ALLHAT. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial JAMA 2002, 288, Prof. Dr. med.

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Ella Silke Brodbeck
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1 ALLHAT The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial JAMA 2002, 288,

2 Hintergrund ALLHAT Studienziel Vergleich dreier Antihypertensiva-Klassen (Chlortalidon, Amlodipin, Lisinopril) als firstline-medikament in Bezug auf kardiovaskuläre Komplikationen innerhalb von 5 Jahren. Design Randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Langzeitstudie, klinisch relevante Endpunkte (keine Surrogatparameter), Intention To Treat -Analyse.

3 623 Zentren aus USA, Puerto Rico, Canada Zeitraum: 1/94-1/98 staatlich finanziert Follow-up-Dauer: 4.9 Jahre N=42418 Studienaufbau N= N=9048 N=9054 N=9061 Chlortalidon mg Amlodipin mg Lisinopril 10-40mg Doxazosin Abbruch 2000: Herzinsuffizienz

4 Ein / Ausschlußkriterien Patienten Einschlusskriterien RR > 140/90 mmhg und > 55 Jahre und 1. Herzinfarkt oder Insult vor > 6 Monaten 2. oder andere AVK (pavk, KHK, TIA, TEA etc) 3. Linksventrikuläre Hypertrophie (EKG oder Echo) 4. Diabetes mellitus Typ II 5. Rauchen 6. HDL < 35 mg/dl Ausschlußkriterien 1. Herzinsuffizienz (EF<35%) oder 2. klinisch dekompensiert oder 3. wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert

5 AVK Patientencharakteristika Patienten Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) Alter 67 J. 67 J. 67 J. Weiße 60% 60% 60% Frauen 47% 47% 46% D.m. Typ 2 36% 37% 36% Raucher 22% 22% 22% KHK 26% 25% 25% AVK 52% 51% 52%

6 Blutdruckwerte und Begleittherapie Patienten Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) antihypertensiv 90.2% 90.3% 90.2% vorbehandelt Blutdruck(mmHg) 146/84 146/84 146/84 nicht antihypertensiv 9.8% 9.7% 9.8% vorbehandelt Blutdruck (mmhg) 156/89 157/90 156/89 Begleitmedikation ASS 35.6% 36.1% 36.0%

7 Hypertonie - Behandlungsregime Zu Therapiebeginn und im Verlauf: Umsetzen einer bestehenden Medikation RR-Wert: Durchschnitt aus 2 Sitzendmessungen Ziel-RR: < 140/90 mmhg. 1. Phase (doppelblind) Studienmedikation (Chlortalidon, Amlodipin, Lisinopril) 2. Phase (offen) Zusatzmedikation (Atenolol, Clonidin, Reserpin) 3. Phase (offen) Hydralazin (2 x mg/d) andere Medikamente möglich, bei entspr. Indikation Intervention

8 Primäre und Sekundäre Endpunkte Outcomes Primärer Endpunkt 1. tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse Sekundäre Endpunkte 1. Gesamtmortalität 2. kombinierte Ereignisse in Bezug auf KHK 3. Insulte 4. Kombinierte Ereignisse in Bezug auf AVK 5. (Dialysepflichtige Niereninsuffizienz)

9 Ergebnisse der ALLHAT-Studie Primärer Endpkt. - KHK ( ± tödlich) Sekund. Endpkt. CHT (15255) 1362 (8.9%) AML (9048) 798 (8.8%) LISI P- (9054) Wert 796 (8.8%) n.s. - Gesamtmortalität n.s. - komb. KHK n.s. - Insulte /- - komb. AVK /- - dialysepfl. NI n.s. Outcomes (Quelle: Tab. 5)

10 Subgruppenanalyse koronarer Tod / nicht-tödlicher Herzinfarkt (primärer Endpunkt) Line of no effect Outcomes

11 Outcomes primärer Endpunkt koronarer Tod oder nicht-tödlicher Herzinfarkt

12 Ergebnisse Chlortalidon (CHT) vs. Amlodipin (AML) Outcomes Prim. Endpkt. - KHK ( ± tödlich) Sek. Endpkt. CHT (15255) 1362 (9.8%) AML ARR (%) NNT P- Wert (9048) 798 (8.8%) Gesamtmortalität komb. KHK Insulte komb. AVK dialysepfl. NI (Quelle: Tab. 5)

13 Ergebnisse Chlortalidon (CHT) vs. Lisinopril (LISI) Outcomes Prim. Endpkt. (%) - KHK ( ± tödlich) Sek. Endpkt. (%) CHT (15255) 1362 (8.9%) LISI ARR (%) NNT (6Jahre) P- Wert (9054) 796 (8.8%) Gesamtmortalität kombinierte KHK Insulte % kombinierte AVK % 42 < dialysepflichtige NI (Quelle: Tab. 5)

14 Subgruppenanalyse Herzinsuffizienz (primärer Endpunkt) Outcomes

15 Outcomes (sekundärer Endpunkt) A L C

16 Subgruppenanalyse Insulte (primärer Endpunkt) Outcomes

17 Outcomes (sekundärer Endpunkt) A C L

18 Compliance und Dosis Outcomes Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) 1. Jahr 87% 87% 82% 5. Jahr 80% 80% 72% (Monotherapie) 5. Jahr 59% 61% 57% Maximaldosis 25 mg 10mg 40mg Erreichte Maximaldosis (nach 5 Jahren) 57% 66% 60%

19 Nebenwirkungen (UAW) Outcomes Chlorthalidon (N=15255) Amlodipin (N=9048) Lisinopril (N=9054) K+ < 3.5 mmol/l 8.5% 1.9% 0.8% Nüchtern-BZ (>126 mg%) 32.7% 30.5% 28.7% Gesamt-Chol. (>240 mg%) 14.4% 13.4% 12.8%

20 Ergebnisse Fazit Bezüglich koronarer Ereignisse (prim. Endpunkt) und Gesamtmortalität (sek. Endpunkt) sind die geprüften Antihypertensiva vergleichbar Gegenüber Chlortalidon steigt unter Lisinopril 1. die Insultrate um absolut 0,7% (NNH/6J.=143) 2. die kardiovaskulärenereignisse um abs. 2.4% (NNH/6J.=42) 3. die Herzinsuffizienzrate um 1% (NNH/6J.=100) Gegenüber Chlortalidon steigt unter Amlodipin 1. die Herzinsuffizienzrate um abs. 2.5% (NNH/6J.= 40) Zunahme der Cholesterin- und Nüchternglukosewerte unter Chlortalidon haben keinen Einfluss auf die Endpunkte

21 Konsequenzen Fazit Nach den Ergebnissen der ALLHAT-Studie gilt Chlortalidon als das Antihypertensivum der ersten Wahl Gründe hierfür sind: 1. günstigere Ergebnisse bei der Insulthäufigkeit (Vergleich mit Lisinopril) 2. günstigerere Rate an Herzinsuffizienzen (Vergleich mit Amlodipin und Lisinopril) 3. deutlich geringere Kosten

22 Umsetzung Fazit Hypertoniepatienten sollten möglichst auf ein Thiaziddiuretikum eingestellt werden % der Studienpatienten waren antihypertensiv vorbehandelt und wurden protokollgemäß auf die jeweilige Prüfmedikation umgesetzt (Studienablauf entspricht somit dem Umsetzen eines Antihypertensivums im Alltag) Dosierungen und Kombinationen 1. ca. 60 % der Patienten erhielten die höchste Dosis Chlortalidon (25 mg/tag) 2. ca.60 % der Pat. waren nach 5 Jahren immer noch mit einer Monotherapie gut eingestellt (RR-Ziel 140/90 mmhg)

23 Ausschlussaspekte Fazit Unter Chlortalidon traten metabolische Veränderungen (Blutzucker-, Lipid-erhöhungen) sowie Hypokalämien (bei 8.5% der Behandelten!) signifikant häufiger auf. Auswirkungen auf klinische Endpunkte hierdurch konnten aller-dings nicht gezeigt werden. Die Resultate gelten streng genommen nur für das (in der Praxis kaum eingesetzte) Chlortalidon. Auch wenn direkte Vergleiche zwischen Hydrochlorothiazid und Chlortalidon fehlen, dürften die Unterschiede gering sein. Die Gabe eines strukturverwandten Thiaziddiuretikums (HCT u.a.) ist als äquipotent anzunehmen. 1. Listung von Chlortalidon als HYGROTON möglich

24 Cave Fazit Auch wenn sich die Ergebnisse in den Subgruppenanalysen konsistent präsentieren, gilt Vorsicht bei bestimmten Patientengruppen 1. instabile arteriosklerotische Erkrankungen (KHK, Insulte, pavk etc.) vor < 6 Monaten (Ausschlusskriterium) 2. höhergradige Niereninsuffizienz (durchschnittliches Kreatinin bei Beginn: 1 mg/dl) 3. herzinsuffiziente Patienten (Ausschlusskriterium!) Nachfolgende Subgruppenanalysen sind abzuwarten

25 Kosten Antihypentensiva Fazit Tagesdosis (mg) Tageskosten in * (bezogen auf HCT und niedrigste Dosis) Chlortalidon HYGROTON (~ 2fach teurer) Hydrochlorthiazid HCT (Referenz) Amlodipin NORVASC (~ 6fach teurer) Lisinopril LISINOHEXAL ACERBON (~ 4fach teurer) (~ 7fach teurer) *Rote Liste 2. Quartal 2003 / 2 Preis bezogen auf Packungsgröße N3 (100)

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