Neue Erkenntnisse: Coxibe im Vergleich zu NSAR

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Paula Gerhardt
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1 Neue Erkenntnisse: Coxibe im Vergleich zu NSAR J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Universitätsklinik für Innere Medizin Medizinische Universität Graz

2 Viele rheumatische Erkrankungen sind entzündlicher Natur 1. Entzündlich rheumatische Erkrankungen a. Entzündliche Gelenks-/WS-Erkrankungen b. Kollagenosen c. Vaskulitiden 2. Pararheumatische Erkrankungen a. Kristallarthropathien b. Arthropathie bei Hämochromatose c. Osteoporose etc Degenerative rheumatische Erkrankungen a. (Aktivierte) Arthrose b. Spondyloarthrose etc Weichteilrheumatische Erkrankungen

Antiphlogistika (NSAR) sind bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen notwendig und wirksam Randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Studie bei 246 AS- Patienten Celecoxib 2x100mg/d (n=80)

3 Antiphlogistika (NSAR) sind bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen notwendig und wirksam Randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Studie bei 246 AS- Patienten Celecoxib 2x100mg/d (n=80) vs. Ketoprofen 2x100mg/d (n=90) vs. Placebo (n=76) über 6 Wochen Randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Studie bei 150 Patienten mit akuter Arthritis urika Etoricoxib 120mg/d vs Indomethacin 150mg/d Dougados et al. Arthritis Rheum 2001; 44:180 Schumacher et al. J Rheumatol 2012; 39:1859

4 Erstlinientherapie der Psoriasisarthritis: NSAR Gossec et al. Ann Rheum Dis 2012; 71:4

5 Selbst bei schmerzhafter Arthrose sind NSAR besser wirksam als Paracetamol Acetaminophen = Paracetamol; IAHA = hyaluronic acid; GS = Glucosamine sulfate; CS = Chondroitin sulfate; ASU = Avocado-Soybean Unsponifiables; ES = effect size Zhang et al. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18:476

Traditionelle NSAR, nicht aber Coxibe, verursachen häufig gastrointestinale Ulcera Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie bei RA-Patienten über 12 Wochen Celecoxib

6 Traditionelle NSAR, nicht aber Coxibe, verursachen häufig gastrointestinale Ulcera Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie bei RA-Patienten über 12 Wochen Celecoxib 2x100/200/400*mg/d (n= 240/235/218) vs. Naproxen 2x500mg/d (n=225) vs. Placebo (n=231) Endoskopie vor Behandlungsbeginn und nach 12 Wochen 2x/die Simon et al. JAMA 1999; 282:1921 *In Österreich ist Celecoxib nur in einer Maximaldosis von 400mg/d zugelassen.

7 Gastrointestinale Komplikationen unter tnsar und Coxibe Metaanalyse von 280 Studien mit NSAR vs. Placebo und 474 Studien zwischen NSAR Outcome: Vaskulärer Tod, nicht-fataler MI, nicht-fataler Insult, Herzinsuffizienz, obere GI-Komplikationen RR CI Coxib vs. Placebo 1,81 1,17-2,81 Diclofenac vs. Placebo 1,89 1,16-3,09 Ibuprofen vs. Placebo 3,97 2,22-7,10 Naproxen vs. Placebo 4,22 2,71-6,56 Bhala et al. Lancet 2013; 382:769

8 Coxibe führen zu signifikant weniger GI-Komplikationen als tnsar Prospektive, doppelblinde, randomisierte, non-inferiority Studie bei RAund OA-Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko 926 Zentren in Amerika und Australien Celecoxib (n=8072; 2x mg/d; 209±37mg/d) vs. Naproxen (n=7969, 2x mg/d; 852±103mg/d) vs. Ibuprofen (n=8040; 3x mg/d; 2045±246mg/d) über 20±16 Monate Behandlung und 34±13 Monate follow-up) 69% der Patienten brachen die Behandlung ab Schwere GI-NW (%) Fe ++ -Mangelanämie (%) Celecoxib Naproxen Ibuprofen Celecoxib vs. Naproxen 86 (1,1) 119 (1,5) 130 (1,6) 0,71*(0,54-0,93) 33 (0,4) 69 (0,9) 64 (0,8) 0,47* (0,31-0,71) Celecoxib vs. Ibuprofen 0,65* (0,50-0,85) 0,51* (0,33-0,77) Nissen et al. N Engl J Med 2016; 89:425

9 Celecoxib scheint keine bronchiale Obstruktion zu verursachen Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie bei 8 Patienten mit Asthma bronchiale Placebo (n=8) vs. Celecoxib 2x200mg/d* (n=8) Spirometrie mit bronchialem Provokationstest Celecoxib Placebo vor nach vor nach FEV 1 2,6±0,2 2,5±0,3 2,6±0,3 2,2±0,3 FEF ,2±0,3 2,0±0,3 2,1±0,3 2,1±0,3 Dicpinigaitis et al. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14:93 *Celecoxib ist selbstredend für Asthma bronchiale nicht zugelassen.

Coxibe beeinflussen nicht die Plättchenaggregation Doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 10 Tage bei 24 Gesunden Celecoxib

10 Coxibe beeinflussen nicht die Plättchenaggregation Doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 10 Tage bei 24 Gesunden Celecoxib 2x600mg/d* vs. Naproxen 2x500mg/d Leese et al. J Clin Pharmacol 2000; 40:124 *In Österreich ist Celecoxib nur in einer Maximaldosis von 400mg/d zugelassen.

11 Coxibe und ihre Wirkung auf das vaskuläre System COX-2 PGI 2 COX-1 TXA 2 COX-1 + COX-2 PGI2 und TXA2 Prothrombotischer Zustand

12 Lineare Beziehung COX-2 Hemmung - PGI 2 Synthese Nicht-lineare Beziehung COX-1 Hemmung TXA 2 -Synthese/renale TXB 2 M-Ausscheidung Patrono et al. J Clin Pharmacol 2016; 82:957

Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse unter einer Therapie mit Coxiben Randomisierte, doppelblinde Placebokontrollierte Studie bei 2587 Patienten mit Z.n. Coloncarcinom Rofecoxib 25mg/d (n=1287) vs.

13 Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse unter einer Therapie mit Coxiben Randomisierte, doppelblinde Placebokontrollierte Studie bei 2587 Patienten mit Z.n. Coloncarcinom Rofecoxib 25mg/d (n=1287) vs. Placebo (n=1300) für 3 Jahre mit einem Follow-up von 1 Jahr APTC-Ereignisse Randomisierte, doppelblinde Placebokontrollierte Studie bei 2035 Patienten nach Colonpolypentfernung Celecoxib 2x200mg/d vs. Celecoxib 2x400*mg/d vs. Placebo über 3,1 Jahre Outcome: MI, Insult, kardiovaskulärer Tod, Herzinsuffizienz Solomon et al. N Engl J Med 2005; 352:1071 Baron et al. Lancet 2008; 372:1756 *In Österreich ist Celecoxib nur bis zu einer Dosis von 400mg/d und nicht bei Colonpolyposis zugelassen.

14 Coxibe und tnsar scheinen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zu haben Randomisierte, doppelblinde Studie bei RA- oder OA-Patienten über Tage Celecoxib 2x400*mg/d vs. Diclofenac 2x75mg/d vs. Ibuprofen 3x800mg/d Outcome: MI, instabile AP, Asystolie, plötzlicher Herztod, Insult, TIA, peripherer arterieller Verschluss, TVT, PAE White et al. Am J Cardiol 2002; 89:425 *In Österreich ist Celecoxib nur in einer Maximaldosis von 400mg/d zugelassen.

15 Höheres kardiovaskuläres Risiko unter Coxibe als unter Naproxen? Metaanalyse von 280 Studien mit NSAR vs. Placebo und 474 Studien zwischen NSAR Outcome: Vaskulärer Tod Nicht-fataler MI Nicht-fataler Insult Herzinsuffizienz Obere GI-Komplikationen Kardiovaskuläre Ereignisse: RR CI Coxib vs. Placebo 1,37 1,14-1,66 Coxib vs. Naproxen 1,49 1,16-1,92 Naproxen vs. Placebo 0,93 0,69-1,27 Coxib vs. Ibuprofen 0,92 0,58-1,46 Ibuprofen vs. Placebo 1,44 0,89-2,33 Coxib vs. Diclofenac 0,97 0,84-1,12 Diclofenac vs. Placebo 1,41 1,12-1,78 Bhala et al. Lancet 2013; 382:769

16 Kein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse unter Coxiben vs. tnsar? Prospektive, doppelblinde, randomisierte, non-inferiority Studie bei RA- und OA-Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko 926 Zentren in Amerika und Australien Celecoxib (n=8072; 209±37mg/d) vs. Naproxen (n=7969; 852±103mg/d) vs. Ibuprofen (n=8040; 2045±246mg/d) über 20±16 Monate Behandlung und 34±13 Monate follow-up) 69% der Patienten brachen die Behandlung ab Nissen et al. N Engl J Med 2016; 89:425

17 Das Verhältnis von kardiovaskulärem und oberem GI-Risiko bei NSAR Metaanalyse: 639 RCTs NSAR vs. Placebo (RR, CI) Vaskuläre Ereignisse GI-Komplikationen Coxib 1,37 (1,14-1,66) 1,81 (1,17-2,81) Naproxen 0,93 (0,69-1,27) 4,22 (2,71-6,56) Diclofenac 1,41 (1,12-1,78) 1,89 (1,16-3,09) Ibuprofen 1,44 (0,89-2,33) 3,97 (2,22-7,10) Bhala et al. Lancet 2013; 382:769

18 Dosis und Einnahmedauer beein-flussen das kardiovaskuläres Risiko von NSAR Metaanalyse: 51 Beobachtungsstudien Celecoxib Ibuprofen Naproxen Diclofenac 200 > > > >100 RR 1,3 1,7* 1,1 1,8* 1,0 1,1* 1,2 2,0* *p<0,001 für Dosiseffekt McGettigan et al. PLoS Med 2011 Sep;8(9):e UK General Practice Research Database Prospektive Fall-Kontroll Studie Patienten mit Myokardinfarkt, Kontrollen Rodríguez et al. BMC Medicine 2005, 3:17

19 Zusammenfassung NSAR sind ein Segen (antiphlogistisch und analgetisch sehr gut wirksam) tnsar führen zu: vermehrt GI-Komplikationen erhöhtem CV Risiko (Ausnahme vermutlich hoch dosiertes Naproxen) Thrombozytenfunktionshemmung Bronchialobsstruktion Coxibe haben: eine signifikant geringere GI-Toxizität als tnsar ein erhöhtes CV Risiko keine Thrombozytenfunktionshemmung keine bronchialobstruktive Wirkung

20 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit und liebe Grüße aus Graz!

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