Aus der Chirurgischen Klinik im St. Josef Hospital Bochum - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med.

Aus der Chirurgischen Klinik im St. Josef Hospital Bochum - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Waldemar Uhl Einfluss der präoperativen biliären Drainage auf die Rate an Gallenwegsinfektionen mit resistenten Mikroorganismen und deren Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Schapoor Hessam aus Kabul 2013

Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. W. Uhl Korreferent: Prof. Dr. med. M. Kemen Tag der Mündlichen Prüfung: 08.04.2014

Meinen Eltern gewidmet.

Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG... 4 1.1 Periampulläre Tumoren... 4 1.2 Operationsverfahren... 6 1.2.1 Hohe postoperative Morbidität nach pankreaschirurgischen Eingriffen... 9 1.3 Verschlussikterus - häufiges Erstsymptom bei periampullären Tumoren... 9 1.4 Präoperative biliäre Drainage zur Therapie des Verschlussikterus... 10 1.5 Einfluss der präoperativen biliären Drainage auf die postoperative Morbidität und Mortalität... 12 1.5.1 Einfluss einer bakteriellen Infektion der Gallenwege auf die postoperative Morbidität und Mortalität... 14 2 FRAGESTELLUNG... 15 3 MATERIAL UND METHODEN... 17 3.1 Studienform und Patientenkollektiv... 17 3.2 Datenerhebung... 17 3.2.1 Histologische Diagnose... 18 3.2.2 Operationsverfahren... 18 3.2.3 Präoperative biliäre Drainage... 19 3.2.4 Mikrobiologischer Probenansatz und Resistenzbestimmung... 19 3.2.5 Definition der postoperativen Morbidität und Mortalität... 20 3.2.6 Präoperativer Gesamtbilirubinwert... 22 3.2.7 Präoperative Cholangitisrate... 22 3.3 Statistische Verfahren... 23 4 ERGEBNISTEIL... 24 4.1 Beschreibung des Patientenkollektivs... 24 4.1.1 Altersverteilung... 27 4.1.2 Geschlechtsverteilung... 28 4.2 Operationsindikation... 29 4.3 Operationsverfahren... 31 1

4.4 Präoperativer Gesamtbilirubinwert... 33 4.5 Gallenwegsinfektion... 34 4.5.1 Keimspektrum der Gallenwegsinfekte... 36 4.5.2 Antibiotikaresistenz und multiresistente Erreger... 38 4.5.3 Stentliegedauer und Gallenwegsinfektion... 40 4.5.4 Präoperative Cholangitisrate und Gallenwegsinfektion... 43 4.6 Morbidität und Mortalität... 44 4.6.1 Gallenwegsinfektion und Morbidität sowie Mortalität... 46 4.6.1.1 Multiresistente Erreger und Morbidität sowie Mortalität... 47 4.6.2 Postoperatives Management... 48 5 DISKUSSION... 50 5.1 Die präoperative biliäre Drainage zur Therapie des Verschlussikterus... 50 5.1.1 Unterschiede in den Patientenkollektiven ohne und mit präoperativer biliärer Drainage... 51 5.2 Gallenwegsinfektion nach präoperativer biliärer Drainage... 53 5.3 Gallenwegsinfektion mit resistenten Keimen nach präoperativer biliärer Drainage... 54 5.3.1 Keimspektrum der Gallenwegsinfektion... 55 5.3.2 Resistenzanalyse der Gallengangsabstriche und multiresistente Erreger... 55 5.4 Einfluss der präoperativen Cholangitisrate und Stentliegedauer auf die Gallenwegsinfektionsrate 56 5.5 Postoperative Morbidität und Mortalität... 57 5.5.1 Einfluss einer Gallenwegsinfektion mit resistenten Keimen auf die postoperative Morbidität und Mortalität... 58 5.5.2 Unterschiede im postoperativen Management... 58 5.6 Berücksichtigung der krankenhausspezifischen Resistenzsituation... 59 6 ZUSAMMENFASSUNG UND SCHLUSSFOLGERUNG... 60 7 LITERATURVERZEICHNIS... 62 2

Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen Die folgenden Abkürzungen (in alphabetischer Reihenfolge) werden im Text verwendet. ALP = Alkalische Phosphatase ALT = Alanin-Aminotransferase AST = Aspartat-Aminotransferase bzgl. = bezüglich bzw. = beziehungsweise CP = Chronische Pankreatitis ERC = Endoskopisch retrograde Cholangiographie ERCP = Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie ESBL = ß-Lactamasen mit erweitertem Wirkungsspektrum (extended spectrum ß-lactamases) ggf. = gegebenenfalls GGT = Gamma-Glutamyl-Transferase IPMT = Intraduktal papillär-muzinöser Tumor MRCP = Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie MRE = Multiresistente Erreger MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus nt = nicht getestet PBD = Präoperative biliäre Drainage pp-whipple = pyloruserhaltender Whipple PTCD = Perkutane transhepatische Cholangiodrainage RES = Retikuloendotheliales System SD = Standardabweichung (standard deviation) sog. = so genannt sp. = Species spp. = Species pluralis u.a. = unter anderem v.a. = vor allem vgl. = vergleiche VRE = Vancomycin resistente Enterokokken z.b. = zum Beispiel 3

1 Einleitung 1.1 Periampulläre Tumoren Unter dem Begriff periampulläre Tumoren werden Tumoren zusammengefasst, die in der Umgebung der Papilla Vateri entspringen (siehe Abbildung 1). Dazu zählen das Pankreaskopfkarzinom, das distale Gallengangskarzinom, das Duodenalkarzinom und das Karzinom der Papilla Vateri. Durch die anatomische Nähe zum Ductus choledochus führt ein fortschreitendes Tumorwachstum zur Obstruktion des Gallengangs mit konsekutivem Verschlussikterus. Die radikale Resektion im Frühstadium stellt bei allen diesen Tumoren die einzige Möglichkeit auf Kuration dar [63]. Abbildung 1: Überblick und Detaildarstellung der periampullären Region (Abbildung modifiziert nach [114] und [100]). Unter den periampullären Tumoren ist das Pankreaskopfkarzinom in 60 % der Fälle zu finden, gefolgt vom Karzinom der Papilla Vateri und vom distalen Gallengangskarzinom mit jeweils 10-20 % der Fälle. Das Duodenalkarzinom ist mit 3-7 % der Fälle am seltensten anzutreffen [117]. Die Prognose für Patienten mit einem periampullären Tumor ist schlecht und abhängig vom Ursprungsort des Tumors. Nach einer Resektion hat das Pankreaskarzinom mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 15-20 % die schlechteste Prognose. Eine bessere Prognose haben Patienten mit einem distalen Gallengangskarzinom mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 20-30 %. Eine 5-Jahresüberlebensrate von 30-40 % 4

haben Patienten mit einem Karzinom der Papilla Vateri. Von allen periampullären Tumoren haben Patienten mit einem Duodenalkarzinom mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 50-65 % die beste Prognose [85]. Da zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur 15-20 % der Patienten einen resektablen Tumor aufweisen, hat die palliative Therapie einen wichtigen Stellenwert [63]. Im Rahmen der palliativen Therapie besteht die Möglichkeit einer interventionellen Drainage der Gallenwege mittels Stenteinlage oder die chirurgische Therapie mit Anlage einer biliodigestiven Anastomose [42, 63]. Im Hinblick auf die Erhaltung der Lebensqualität von Patienten mit periampullären Tumoren müssen die wichtigsten Symptome im Falle einer Nicht-Resektabilität gelindert werden. Dies sind die Verlegung der Gallenwege mit Verschlussikterus, die Duodenalstenose und Schmerzen. Ferner Pruritus, Malabsorption, Cholangitis sowie eine Verschlechterung der Leber- und Nierenfunktion [3, 30, 75]. 5

1.2 Operationsverfahren Die erste erfolgreiche Duodenopankreatektomie mit Teilresektion des Pankreaskopfes, des Duodenums, der Gallenblase, des distalen Gallengangs und der distalen Hälfte bzw. Zweidritteln des Magens, führte Walter Kausch im Sommer 1909 durch und beschrieb diese 1912 [53]. Whipple, Parsons und Mullins beschrieben 1935 eine erfolgreiche Duodenopankreatektomie, die nach dem ältesten Chirurgen Allen O. Whipple benannt wurde [116] (siehe Abbildung 2). Abbildung 2: Klassische Whipple-Operation mit Entfernung des Pankreaskopfes, des Duodenums, der Gallenblase, des distalen Gallengangs und der distalen Hälfte bis zu zwei Dritteln des Magens. Rekonstruktion mit Anastomosen zwischen Jejunalschlinge und (1) Pankreas, (2) Gallengang, (3) Magen und (4) Braunsche Fußpunktanastomose (Abbildung modifiziert nach [114]). 6

Der ursprüngliche Eingriff, die klassische Whipple-Operation, wurde im Laufe der Zeit mehrfach modifiziert. Dazu gehört die pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie (pyloruserhaltende Whipple-Operation), die im Jahre 1944 zuerst von Watson [110] beschrieben und 1978 von Traverso und Longmire [104] zur Behandlung der chronischen Pankreatitis eingeführt wurde (siehe Abbildung 3) Abbildung 3: Pyloruserhaltende Whipple-Operation mit Entfernung des Pankreaskopfes, des Duodenums, der Gallenblase und des distalen Gallengangs. Rekonstruktion mit Anastomosen zwischen Jejunalschlinge und (1) Pankreas, (2) Gallengang und (3) Magenausgang (aus [114]). Hinsichtlich Morbidität und Mortalität gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen der klassischen Whipple-Operation und der pyloruserhaltendenen Whipple-Operation und beide Verfahren können von Seiten der onkologischen Radikalität als gleichwertig angesehen werden [21]. Die chirurgische Bypassoperation als palliatives Operationsverfahren zur Wiederherstellung des Galleabflusses erfolgt heute am häufigsten durch eine biliodigestive Anastomose mittels einer End zu Seit Hepatiko-Jejunostomie. Hierbei wird der Ductus hepaticus mit einer nach Y-Roux ausgeschalteten hochgezogenen Jejunalschlinge anastomosiert. Da häufig zusätzlich eine Duodenalstenose vorliegt, ist weiter zur Aufrechterhaltung der Nahrungspassage oft die Anlage einer Gastroenterostomie erforderlich. Häufig ist zur palliativen Therapie die Kombination beider Verfahren, eine sog. Doppelbypassanlage, notwendig (siehe Abbildung 4). Patienten mit einem nichtresektablen Pankreaskarzinom haben eine mediane Überlebensrate zwischen 6 bis 12 Monaten [107]. Die Überlebensrate nach palliativer 7

Bypass-Operation ist nicht signifikant unterschiedlich zur Überlebensrate nach palliativer Stenteinlage [90]. Beiden Verfahren ist die Beseitigung der mechanischen Verlegung der Gallenwege mit dem Verschlussikterus als Leitsymptom gemeinsam. Abbildung 4: Doppelbypass-Operation mit Anastomosen zwischen einer nach Y-Roux ausgeschalteten Jejunalschlinge mit (1) dem Gallengang und (2) dem Magen (aus [114]). 8

1.2.1 Hohe postoperative Morbidität nach pankreaschirurgischen Eingriffen Die Duodenopankreatektomie hatte zu Beginn eine Mortalität von 20-30 %. In den letzten 25 Jahren konnte die Mortalität deutlich gesenkt werden und liegt heute in spezialisierten Zentren deutlich unter 5 % [11]. Die Ursachen für die Senkung der Mortalität liegen insbesondere an der im Laufe der letzten zwei Jahrzehnte verbesserten chirurgischen Technik und am Fortschritt der intensivmedizinischen Behandlung [69]. Trotz dieser Fortschritte in der prä- und postoperativen Phase bleibt die postoperative Morbidität nach pankreaschirurgischen Eingriffen mit 30-40 % hoch [10, 21]. Von mehreren Autoren wird die durch den Verschlussikterus bedingte reduzierte Leber- und Immunfunktion, für die hohe Morbidität nach Pankreasresektionen mit verantwortlich gemacht [16, 80]. 1.3 Verschlussikterus - häufiges Erstsymptom bei periampullären Tumoren Der Verschlussikterus durch Obstruktion des Hauptgallengangs ist häufig das erste Symptom bei Patienten mit einem Pankreaskarzinom. Dabei ist die Manifestation des Verschlussikterus von der Lokalisation des Tumors abhängig. Bei einer Tumorlokalisation im papillennahen Pankreaskopf tritt der Verschlussikterus früher auf als bei papillenfernen Pankreastumoren [48]. Neben malignen Tumoren können auch benigne periampulläre Raumforderungen bzw. Pseudotumoren, wie z.b. Zysten oder entzündliche Veränderungen bei einer chronischen Pankreatitis zu einer Obstruktion der Gallenwege führen [88, 94]. Der Verschlussikterus kann zu Pruritus, Cholangitis, Malabsorption sowie zur Verschlechterung der Pankreas- und der Leberfunktion, bis hin zum Leberversagen führen. Damit verbunden sind eine Verringerung der zellvermittelten Immunität, sowie eine Beeinträchtigung der mitochondrialen und hepatischen Retikuloendothelialfunktion. Zudem ist die Synthese der Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktoren eingeschränkt [30, 56]. Neben einer Störung der Gerinnung kann der Verschlussikterus zur Endotoxinämie bis hin zur Sepsis führen. Die Infektion des Gallengangssystems mit Mikroorganismen aus dem Duodenum wird im Normalfall durch den Sphinkter Oddi verhindert [33]. Neben dieser mechanischen Barriere gibt es physikalische Mechanismen, die eine Infektion der Gallenwege mit Mikroorganismen verhindern. Dazu gehört der ständige Fluss der Gallenflüssigkeit durch die Gallenwege und die Produktion von Mukus, der IgA als immunologischen Schutz 9

beinhaltet [101]. Bei Obstruktion der Gallenwege sind der ständige Fluss der Gallenflüssigkeit und die Mukusproduktion nicht mehr gewährleistet. Mikroorganismen können dadurch die Gallenwege besiedeln und eine aszendierende Infektion der Gallenwege hervorrufen. Eine weitere Barriere stellen Tight junctions zwischen den Hepatozyten dar, die den Übertritt von Mikroorganismen aus dem Gallengangssystem in das Portalvenenblut verhindern. Bei Obstruktion der Gallenwege führt der steigende Druck im Gallengangssystem zu einer erhöhten Durchlässigkeit dieser Diffusionsbarriere [44]. Im Darm kommt es zu einer Schwächung der Mukosabarriere und es findet eine vermehrte Translokation von Mikroorganismen aus dem Darm in das Portalvenenblut statt [48]. Außerdem führt die biliäre Obstruktion zu einer gestörten Exkretion der Gallensalze in das Darmlumen. Durch diesen Vorgang wird die enterische Aufnahme von Endotoxinen begünstigt, da Gallensalze normalerweise Endotoxine im Darm binden und inaktivieren [91]. Des Weiteren kommt es zu einer Verminderung der Leberdurchblutung mit einer direkten Beeinträchtigung des Retikuloendothelialen Systems (RES) der Leber [17, 91, 101]. So haben Patienten mit einem Verschlussikterus ein erhöhtes Risiko für eine Endotoxinämie [103]. Überdies beeinflusst eine biliäre Obstruktion die zelluläre Immunität [86] Ergebnisse von in vitro Studien lassen den Schluss zu, dass die erhöhte Plasmakonzentrationen von Gallensäuren und Bilirubin eine Immunsuppression, u.a. durch eine Herabsetzung der Lymphozytenantwort, bedingen [91]. Aufgrund dieser weitreichenden pathophysiologischen Veränderungen haben Patienten mit einem Verschlussikterus eine höhere postoperative Mortalität und Morbidität [2, 23]. Daher wird versucht vor einer Operation die Leberfunktion durch eine präoperative biliäre Drainage (PBD) zu verbessern, in der Hoffnung damit die postoperative Mortalität und Morbidität zu verringern [7]. 1.4 Präoperative biliäre Drainage zur Therapie des Verschlussikterus Zur Behandlung des Verschlussikterus bieten sich drei Drainageverfahren an. Die perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD), die endoskopische Einlage von Stents in den Gallengang via endoskopisch retrograder Cholangiographie bzw. Cholangiopankreatikographie (ERC bzw. ERCP) und die chirurgische Bypassoperation, z.b. durch die Anlage einer biliodigestiven Anastomose mittels einer Hepatiko- Jejunostomie. 10

Schon Whipple et al. [116] gingen 1935 davon aus, dass eine PBD vorteilhaft für Patienten mit einem periampullären Tumor sein könnte. Sie beschrieben einen zweizeitigen Eingriff. Einer chirurgischen Gallengangsdrainage in Form einer Cholezystogastrostomie folgte die Resektion des periampullären Tumors. Der erhoffte Effekt der biliären Drainage blieb jedoch aus, vielmehr wurde die Resektion des Tumors durch intraabdominelle Adhäsionen weiter erschwert. Mit der Einführung der perkutanen Leberpunktion und der ERC boten sich neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten. Erste therapeutische Gallenwegsdrainagen wurden perkutan mittels PTCD durchgeführt. Die PTCD ist ein radiologisches Verfahren der direkten Choleographie, bei dem das Röntgenkontrastmittel mit Hilfe einer Hohlnadel in Lokalanästhesie perkutan transhepatisch in das Gallengangssystem eingebracht wird [9]. Anschließend wird die Galle nach extern abgeleitet. Die PTCD führt zu einer signifikanten Senkung der Bilirubinkonzentration, ist aber im Vergleich zur ERC mit einer höheren Rate an schwerwiegenden Komplikationen, v.a. Blutungen und Gallefisteln, sowie mit einer hohen Morbidität assoziiert [15, 98]. Im Laufe der Zeit wurde die Technik der PTCD verbessert und heute werden selbstexpandierende Metallstents anstelle von Plastikstents eingesetzt. Jedoch ist die PTCD gegenüber dem Stenting via ERC weiterhin mit einer höheren Rate an schwerwiegenden Komplikationen behaftet [97]. Bei der ERC werden die Gallenwege und bei der ERCP zusätzlich das Pankreasgangsystem retrograd mittels endoskopischer Duodenoskopie dargestellt [99]. Die ERC mit biliärer Stenteinlage wurde seit den 70er Jahren als Methode der Wahl in der Diagnostik von Erkrankungen des Pankreas und der Gallenwege und als primäre Therapie für Patienten mit einem Verschlussikterus durch einen malignen Tumor etabliert [64]. Experimentelle und klinische Studien zeigen, dass die interne Drainage der externen bei der präoperativen Dekompression der Gallenwege überlegen ist [61]. Zum einen ist die ERC nicht nur ein diagnostisches Verfahren, sondern bietet die Möglichkeit der Intervention (u.a. Durchführung einer Biopsie, Papillotomie, biliäre Stenteinlage und Extraktion papillenaher Gallensteine) und hat eine im Vergleich zur PTCD eine niedrigere Komplikationsrate. Daraus resultiert ein kürzerer stationärer Aufenthalt und u.a. durch das Fehlen eines externen Ablaufbeutels, im Vergleich zur PTCD, eine höhere Lebensqualität. Zum anderen wird durch das biliäre Stenting der enterohepatische Kreislauf der Galle wiederhergestellt, was als ausschlaggebende Ursache für die Überlegenheit der internen biliären Drainage angesehen wird [31]. Ist das endoskopische Einlegen von Stents in den Gallengang nicht erfolgreich, wie z.b. häufig bei hilusnahen Gallenwegsobstruktionen, so 11

ist die PTCD als alternatives Verfahren anerkannt und führt in den meisten Fällen zum Erfolg [105]. Aber auch die ERC kann zu Komplikationen führen. In der Literatur werden eine Morbidität von 6-9 % und eine Mortalität von 0,3 % angegeben. Am häufigsten kommt es zu einer postinterventionellen Pankreatitis (2-7 %), gefolgt von Infektionen, Blutungen, Duodenal- oder Gallenwegssperforationen und Cholangitiden [1, 77]. Daneben ist die Obstruktion der eingesetzten Stents eine bekannte Spätkomplikation des biliären endoskopischen Stentings. Bei 10-30 % der Patienten kommt es zu einem Stentverschluss mit der Folge eines erneuten Bilirubinanstiegs [24]. Heute hat die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) als eine nicht invasive Methode zur Darstellung des Gallenwegs- und Pankreasgangsystems die ERC als diagnostisches Verfahren weitestgehend ersetzt. Die MRCP zeichnet sich durch eine fehlende Strahlenbelastung aus. Als nichtinvasives Verfahren hat die MRCP eine deutlich geringere Morbidität. Allerdings besteht bei der ERC die Möglichkeit einer therapeutischen Intervention, die bei der MRCP nicht gegeben ist [37]. Ferner ist die MRCP der ERC bei der Unterscheidung zwischen malignen und benignen biliären Obstruktionen und bei der Beurteilung von periampullären Veränderungen unterlegen [18]. 1.5 Einfluss der präoperativen biliären Drainage auf die postoperative Morbidität und Mortalität Durch experimentelle Studien an Ratten, bei denen eine Ligatur des Gallengangs durchgeführt wurde, konnte gezeigt werden, dass sich die Endotoxinämie, die Immunfunktion und sogar die Mortalität nach biliärer Drainage verbessert [17, 31]. Durch die biliäre Drainage kam es außerdem zu einer signifikanten Senkung der Bilirubinwerte. Hingegen kommen klinische Studien zu keinem einheitlichen Ergebnis. Ob sich durch die PBD die Morbidität- und Mortalität nach Pankreasresektionen verringern lässt, wird in der Literatur kontrovers diskutiert [19, 93]. Einige Studien fanden eine reduzierte perioperative Morbidität- und Mortalität nach PBD [35, 68, 96]. Neuere Ergebnisse zeigten hingegen, dass die PBD zu keiner Verbesserung des operativen Outcomes nach Pankreasresektionen führte. In einer randomisierten Studie kamen die Autoren zu dem Ergebnis, dass Patienten mit PBD im Vergleich zu Patienten, die primär operiert wurden, keine verringerte Morbidität- und Mortalität aufwiesen [61]. Zwei Metaanalysen zeigten ebenfalls, dass Patienten von einer PBD nicht profitierten [87, 93]. 12

In einer aktuellen randomisierten Multizenterstudie verglichen van der Gaag et al. [106] Patienten mit einem Pankreaskopftumor, die vor Operation eine biliäre Drainage bekamen, mit Patienten, die primär ohne PBD operiert wurden, hinsichtlich der postoperativen Morbidität. Ihre Daten zeigten, dass Patienten mit PBD im Vergleich zu Patienten, die primär operiert wurden, eine signifikant erhöhte Gesamtmorbiditätsrate hatten. Wobei sich in dieser Arbeit eine sehr hohe PBD-assoziierte Komplikationsrate von 47 % zeigte und diese zur Gesamtmorbiditätsrate subsummiert wurde. Bei alleiniger Betrachtung der postoperativen Morbiditätsrate zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit und ohne PBD. Hingegen zeigten andere Ergebnisse nicht nur keinen Vorteil der PBD hinsichtlich der postoperativen Morbidität und Mortalität, sondern sogar eine erhöhte Rate an postoperativen infektiösen Komplikationen bei Patienten mit PBD [41, 70, 82]. Jedoch konnte die Frage nach der Ursache für diese erhöhte infektiöse Komplikationsrate bei Patienten mit PBD nicht eindeutig geklärt werden. Vielmehr ist es so, dass es durch die PBD häufiger zu einer bakteriellen Infektion der Gallenwege kommt [6, 27, 34, 55, 84]. Diese erhöhte bakterielle Infektionsrate der Gallenwege wurde als eine Ursache für die höhere postoperative infektiöse Komplikationsrate nach PBD angesehen [28, 39]. So konnte ebenfalls gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen einer Infektion der Gallenwege mit Bakterien und einer erhöhten postoperativen infektiösen Komplikationsrate, einer Bakteriämie und einer erhöhten postoperativen Mortalitätsrate besteht [46, 76, 81, 84]. Der Grund für die erhöhte bakterielle Infektionsrate nach biliärer Drainage scheint die Papillotomie und das Einführen eines Stents in den Gallenweg zu sein. Durch die Papillotomie und das Einbringen eines Stents durch den Sphinkter Oddi besteht das Risiko im Duodenum befindliche Mikroorganismen in das Gallengangssystem zu verschleppen [102]. Da hierdurch die Funktion des Sphinkter Oddi als physiologische mechanische Barriere aufgehoben wird, ist eine aszendierende Infektion der Gallengänge möglich. Eine weitere Ursache ist die Beschaffenheit der verwendeten Stents. Auf Stents können sich Bakterien anheften und führen zur Bildung eines Bakterienfilms in den Stents [24, 118]. In welchem Maße daneben die Liegedauer der biliären Stents bis zur Operation einen Einfluss auf die Infektion der Gallenwege mit Bakterien hat, ist weitgehend unklar. Obgleich somit neuere Daten darauf hinweisen, dass eine PBD im Vergleich zu einer primären Operation nicht sinnvoll ist, erhalten etwa die Hälfte aller Patienten vor einer Pankreaskopfresektion eine biliäre Drainage. Zudem ist bei einem Großteil dieser Patienten die Notwendigkeit für eine biliäre Drainage nicht gegeben [87, 93]. 13

Eine PBD wird im Allgemeinen erst dann als sinnvoll betrachtet, wenn bei Patienten mit einem Verschlussikterus weitere präoperative Untersuchungen notwendig sind, die zu einer längeren Wartezeit bis zur Operation führen [19, 64, 93]. Daneben gibt es mehrere klinische Situationen, wie eine akute Cholangitis oder eine lebensbedrohliche Mangelernährung, in denen eine biliäre Drainage indiziert ist [19, 60]. Ebenso ist die PBD zur palliativen Therapie bei nicht resektablen Tumoren eine anerkannte und effektive Maßnahme, um Komplikationen zu senken und die Lebensqualität des Patienten zu steigern [30]. 1.5.1 Einfluss einer bakteriellen Infektion der Gallenwege auf die postoperative Morbidität und Mortalität Obwohl weitgehend bekannt ist, dass die PBD zu einer signifikanten Erhöhung der Rate an bakteriellen Gallenwegsinfektionen führt, konnte nicht bei allen Patienten mit bakterieller Infektion der Gallenwege eine erhöhte Morbidität oder Mortalität gefunden werden [34, 39]. Vielmehr scheint das Risiko für die erhöhte Morbidität- und Mortalität bei Patienten mit PBD von der Resistenzrate der in den Gallenwegen gefundenen Bakterien abhängig zu sein [4, 25, 40]. Bisher haben nur wenige Studien eine Analyse der Gallengangsabstriche durchgeführt und untersucht inwieweit eine PBD zu einer Gallenwegsinfektion mit resistenten Mikroorganismen führt. Zudem ist unklar in welchem Maße diese resistenten Mikroorganismen die postoperative Morbidität und Mortalität nach einer Pankreasresektion beeinflussen. 14

2 Fragestellung Unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Uhl wurden im Rahmen einer retrospektiven Kohortenanalyse die Krankenunterlagen von 632 Patienten gesichtet, die im Zeitraum von Januar 2004 bis Juni 2007 in der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des St. Josef- Hospitals Bochum, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, am Pankreas operiert wurden. Bei diesem Patientenkollektiv wurde bei 301 Patienten aufgrund eines benignen oder malignen periampullären Tumors eine Tumorresektion oder eine Bypassoperation mit Anlage einer biliodigestiven Anastomose mittels einer Hepatiko-Jejunostomie durchgeführt. Bei allen Patienten wurde intraoperativ nach Gallengangsdurchtrennung ein Gallengangsabstrich zur Spezies- und Resistenzbestimmung entnommen. Auf Basis dieser Daten wurde versucht die folgenden Fragen zu beantworten: Beschreibung des Patientenkollektivs 1. Wie unterscheiden sich die Patientenkollektive ohne und mit PBD hinsichtlich Alter, Geschlecht, Operationsindikation, Operationsverfahren und der präoperativen Gesamtbilirubinwerte? Bakterielle Infektion der Gallenwege 2. Welchen Einfluss hat die PBD auf die bakterielle Infektion der Gallenwege? 2.1. Führt die PBD zu einer erhöhten bakteriellen Infektion der Gallenwege? 2.2. Führt die PBD zu einer erhöhten polymikrobiellen Infektion der Gallenwege? 2.3. Führt die PBD zu einem veränderten Keimspektrum in den Gallenwegen? 2.4. Führt die PBD zu einer erhöhten Rate an Gallenwegsinfektionen mit resistenten Bakterien? 3. Welchen Einfluss hat die Liegedauer der Gallengangsstents auf die bakterielle Infektion der Gallenwege? 4. Welchen Einfluss hat eine präoperative Antibiotikatherapie aufgrund einer Cholangitis auf die bakterielle Infektion der Gallenwege? Postoperative Morbidität und Mortalität 5. Welchen Einfluss hat die PBD auf die postoperative Morbiditäts- und Mortalitätsrate? 5.1. Führt die PBD zu einer erhöhten Rate postoperativer infektiöser Komplikationen? 15

6. Welchen Einfluss hat die bakterielle Infektion der Gallenwege auf die postoperative Morbiditäts- und Mortalitätsrate? 6.1. Führt die bakterielle Infektion der Gallenwege zu einer erhöhten postoperativen infektiösen Komplikationsrate und führt die bakterielle Infektion der Gallenwege mit resistenten Bakterien zu einer erhöhten postoperativen infektiösen Komplikationsrate? 7. Welchen Einfluss hat die PBD auf das postoperative Management? 7.1. Erhalten Patienten mit PBD häufiger eine postoperative antibiotische Therapie? 16

3 Material und Methoden 3.1 Studienform und Patientenkollektiv Die Studie wurde als retrospektive und explorative Kohortenanalyse durchgeführt. Es wurden dabei die Krankenunterlagen von 632 Patienten analysiert, die im Zeitraum von Januar 2004 bis Juni 2007 in der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des St. Josef- Hospitals Bochum, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, aufgrund von Pankreaserkrankungen operiert wurden. Eingeschlossen wurden 301 Patienten bei denen aufgrund eines benignen oder malignen periampullären Tumors eine Tumorresektion oder eine Bypassoperation mittels einer Hepatiko-Jejunostomie durchgeführt wurde. Patienten bei denen pankreaschirurgische Eingriffe ohne operative Revision der Gallengänge erfolgten und Patienten, die eine präoperative perkutane biliäre Drainage erhalten hatten, wurden aus der Studie (n=331) ausgeschlossen. 3.2 Datenerhebung Die Erfassung der Patientendaten erfolgte anhand der Krankenakten. Folgende Parameter wurden untersucht: Alter Geschlecht präoperative Serumkonzentration des Gesamtbilirubins präoperative Cholangitisrate und präoperative antibiotische Therapie Anzahl und Dauer der PBD Operationsindikation Operationsverfahren Histologischer Untersuchungsbefund Postoperative Morbidität und Mortalität Postoperatives Management Mikrobiologischer Befund mit Resistenzbestimmung der intraoperativ entnommenen Gallengangsabstriche 17

3.2.1 Histologische Diagnose Die genaue histologische Diagnose wurde anhand der Krankenakten erfasst und ergab sich aus den perioperativ entnommenen Biopsien und Präparaten. Die Operationsindikationen wurden anhand dieser Daten in folgende Gruppen eingeteilt: Patienten mit malignen Tumoren. Hierzu zählten Patienten mit einem Pankreaskarzinom, Duodenalkarzinom, distalen Gallengangskarzinom, Karzinom der Papilla Vateri oder anderen malignen Tumoren. Patienten mit benignen Tumoren. Hierzu zählten Patienten mit einer chronischen Pankreatitis, benignen zystischen Tumoren, borderline Tumoren (Intraduktal papillär-muzinöser Tumor; IPMT) oder anderen benignen Tumoren. 3.2.2 Operationsverfahren Anhand der Operationsberichte konnte das Operationsverfahren erfasst werden. Hier wurde folgende Einteilung durchgeführt: Pankreaskopfresektion (pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion nach Traverso- Longmire [pp-whipple] und klassische Resektion nach Kausch-Whipple [klassischer Whipple]) Totale Duodenopankreatektomie Nicht-resezierende Operationsverfahren (biliodigestive Anastomose und Gastroenterostomie [Doppelbypass]) Andere operative Eingriffe Nach durchgeführter Pankreasresektion erfolgte die Standard- Rekonstruktion mittels einer Pankreatiko-Jejunostomie und einer Hepatiko-Jejunostomie. Sowohl an die Pankreatiko- Jejunostomie als auch an die Hepatiko-Jejunostomie wurde jeweils eine flache Silikondrainage gelegt. 18

3.2.3 Präoperative biliäre Drainage Bei den Patienten, die extern eine PBD erhalten hatten, wurden aus den Krankenunterlagen und Entlassbriefen alle Informationen über Anzahl und Datum der Stenteinlage erfasst. Bei Patienten, bei denen die PBD im Hause durchgeführt wurde, erfolgte nach selektiver Gangkanülierung und Insertion eines Führungsdrahtes die Stentplatzierung nach einem Standardprozedere. Es wurden gerade Amsterdam-Typ Plastikstents verwendet. Metallstents wurden nicht eingesetzt. Während der ERC erhielten die Patienten keine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe. Die Indikation für eine PBD wurde gestellt, wenn folgende Kriterien vorlagen: Verschlussikterus (einhergehend mit erhöhtem Serumbilirubin, alkalischer Phosphatase (ALP) und Gamma-Glutamyl-Transferase [GGT]), präoperative Cholangitis oder wenn während der ERC eine Gallenwegsobstruktion nachgewiesen wurde. Anhand der Krankenunterlagen und der Entlassbriefe wurden zusätzlich die Anzahl der Stenteinlagen pro Patient und die Stentliegedauer erfasst. Dabei wurde die Stentliegedauer als Zeitraum zwischen dem Einsetzen des Stents und der Entfernung bei der Operation definiert. Voraussetzung für die Erhebung war, dass das genaue Datum der Stenteinlage und die Entfernung der Stents bei der Operation dokumentiert waren. Außerdem wurde die Stentliegedauer nur bei Patienten, die einmal gestentet wurden, berechnet. 3.2.4 Mikrobiologischer Probenansatz und Resistenzbestimmung Alle Patienten erhielten 30 Minuten vor Beginn der Operation eine präoperative intravenöse Antibiotikaprophylaxe mit einem Cephalosporin der dritten Generation oder einem Fluorchinolon, im Falle einer Allergie gegenüber Beta-Laktam-Antibiotika sowie Metronidazol. Die Antibiose wurde für 48 Stunden postoperativ weitergeführt. Die Gallengangsabstriche für die bakterielle Kultur wurden intraoperativ und unmittelbar nach der Gallengangsdurchtrennung bei allen Patienten entnommen und durch das Institut für medizinische Mikrobiologie von Herrn Prof. Dr. Gatermann ausgewertet. Die Auswertung beinhaltete die Feststellung und die Anzahl der Bakterienstämme und deren Antibiotika-Resistenzmuster. Dabei wurde eine polymikrobielle Infektion der Gallenwege durch einen Gallengangsabstrich mit zwei oder mehr unterschiedlichen Keimen definiert. Die Gallengangsabstriche wurden im mikrobiologischen Labor auf Columbia- Blutagarplatten, MacConkey-Platten und Kochblut-Platten (biomérieux Deutschland GmbH) im Drei-Ösen-Ausstrich aufgebracht. Die Nährböden wurden zur Anreicherung mit Fildes-Bouillon und Soja-Bouillon beimpft. Bakterien auf MacConkey und Kochblut- 19

Platten wurden bei 37 C und bei 5 % CO² für zwei Tage bebrütet. Bakterien auf Columbia-Platten wurden bei 37 C und bei anaerober Atmosphäre für vier Tage bebrütet. Bei aerober Bebrütung wurden die entsprechenden Platten an Tag 1 und 2 ausgelesen und bei anaerober Bebrütung an den Tagen 2, 3, und 4. Bei Mischkulturen wurden die Keime isoliert. Je nach Koloniemorphologie wurden die Mikroorganismen unterschiedlichen Tests zur Identifizierung der einzelnen Spezies zugeführt. Die Resistenzbestimmung bei aeroben Keimen wurde mit Vitek 2 und bei anaeroben Keimen mit der MHK-Bestimmung (ATB, ANA, biomérieux Deutschland GmbH) durchgeführt. Nach Gallengangsresektion erhielten alle Patienten eine retrograde Spülung der intrahepatischen Gallenwege mit 500 ml warmer Natriumchloridlösung. 3.2.5 Definition der postoperativen Morbidität und Mortalität Unter den postoperativen Komplikationen wurden alle diejenigen Komplikationen erfasst, die während des Krankenhausaufenthaltes auftraten. Die 30-Tages-Mortalitätsrate bezog die Patienten ein, die innerhalb von 30 Tagen nach der Operation verstarben. Die Informationen hierzu wurden den Krankenakten entnommen. Die folgenden postoperativen Komplikationen wurden unterschieden: Pankreasfistel o Es wurde die Definition der International Study Group on Pancreatic Fistula [5] verwendet: Eine postoperative Pankreasfistel lag vor, wenn die Konzentration von Amylase oder Lipase in den abdominellen Drainagen dreifach oberhalb der Serumkonzentration lag. Gallefistel o Eine Gallefistel lag vor, wenn die Bilirubinkonzentration in einer der Drainagen dreifach oberhalb der Serumkonzentration lag oder wenn aufgrund einer Ansammlung von Galleflüssigkeit oder einer biliären Peritonitis eine radiologische oder chirurgische Intervention notwendig wurde [57]. 20

Intraabdomineller Abszess o Ein intraabdomineller Abszess lag vor, wenn eine intraabdominelle Flüssigkeitsansammlung mit Eiter bzw. Bakterien festgestellt wurde, die eine perkutane Drainage oder eine Revisionsoperation in Kombination mit einer Systemtherapie mit Antibiotika als Folge hatte. Infektiöse Komplikationen o Hierunter wurden alle Komplikationen mit Anzeichen einer systemischen Infektion einhergehend mit Fieber und erhöhten Leukozyten oder CRP- Wert mit positiver Blutkultur oder Bildgebung gezählt. Cholangitis o Eine Cholangitis wurde entsprechend den Diagnosekriterien der Tokyo Leitlinie definiert [108]. Eine Cholangitis lag vor, wenn Fieber, rechtsseitige Oberbauchschmerzen und ein Ikterus vorlagen (Charcot- Trias). Waren nicht alle klinischen Symptome vorhanden wurde die Diagnose einer Cholangitis gestellt, wenn zwei oder mehr der klinischen Symptome in Kombination mit laborchemischen Zeichen einer systemischen Infektion (Erhöhung der Leukozyten oder des CRP-Wertes) und erhöhten Transaminasewerten (ALP, GGT, Aspartat-Aminotransferase [AST] und Alanin-Aminotransferase [ALT]) sowie Hinweise in der Bildgebung (Sonographie, CT) für das Vorhandensein einer Cholangitis vorlagen. Wundinfektion o Eine Wundinfektion lag vor, wenn eine chirurgische Wunderöffnung aufgrund einer Infektion mit oder ohne positivem Wundabstrich notwendig wurde. Magenentleerungsstörung o Es wurde die Definition der International Study Group of Pancreatic Surgery zur Definition des Delayed Gastric Emptying after Pancreatic Surgery [112] verwendet: Eine Magenentleerungsstörung lag vor bei Unmöglichkeit einer oralen Nahrungsaufnahme, die länger als eine Woche nach einem chirurgischen Eingriff am Pankreas anhielt, oder die ein Verbleiben der Magensonde nach dem dritten postoperativen Tag, oder die Neuanlage einer Magensonde notwendig machte. 21

Blutung o Eine Blutung lag vor, wenn eine akute Blutung mit Ursprung im Abdomen mittels klinischer, serologischer oder apparativer Diagnostik nachgewiesen wurde [113]. Sepsis o Eine Sepsis lag vor bei Zeichen einer systemischen Infektion mit Fieber, Erhöhung der Leukozyten oder des CRP-Wertes mit positiver Blutkultur. Zusätzlich wurden die Folgen der postoperativen Komplikationen erfasst und in die folgenden Gruppen eingeteilt: Revisionsoperation (Notwendigkeit einer erneuten Laparotomie nach Primäroperation) Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Therapie Notwendigkeit einer perkutanen Drainage Notwendigkeit einer Isolation des Patienten bei Infektion mit einem resistenten Keim (z.b. MRSA, ESBL, VRE, Clostridien o.ä.) Notwendigkeit einer antibiotischen Therapie aufgrund einer infektiösen Komplikation 3.2.6 Präoperativer Gesamtbilirubinwert Es wurden die mittleren Gesamtbilirubinwerte unmittelbar (bis maximal drei Tage) vor der Operation in die Analyse eingeschlossen, um anhand dieses laborchemischen Parameters den Grad der biliären Obstruktion bei den Patienten ohne und mit PBD zu analysieren. 3.2.7 Präoperative Cholangitisrate Eine präoperative Cholangitis lag vor, wenn die Diagnosekriterien der Tokyo Leitlinie (siehe Punkt 2.2.5) erfüllt waren und wenn diese Patienten präoperativ aufgrund der Cholangitis eine intravenöse Antibiotikatherapie erhielten [108]. 22

3.3 Statistische Verfahren Die erhobenen Daten aus den Originalkrankenakten und den Entlassbriefen wurden zur statistischen Analyse in die Statistiksoftware SPSS für Windows (Statistical Product and Service Solution, Version 15.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) übertragen und ausgewertet. Für kategoriale Daten wurden absolute und relative Häufigkeiten (%) einzelner Merkmalsausprägungen tabelliert. Für quantitative Merkmale wurden Mittelwerte, Standardabweichungen und Median sowie Spannweiten (Minima und Maxima) berechnet und angegeben. Um bivariate Zusammenhänge zwischen kategorialen Merkmalen zu prüfen wurde der Chi²-Test verwendet. Waren die asymptotischen Voraussetzungen für diesen Test nicht erfüllt, wurde der exakte Test von Fisher verwendet. Mittelwertvergleiche kontinuierlicher Merkmale zwischen zwei unabhängigen Untersuchungsgruppen wurden mit Hilfe des t-tests vorgenommen. Das Signifikanzniveau wurde für alle Analysen mit p<0,05 festgelegt. Die von mir erhobenen und ausgewerteten Daten sind anschließend im Rahmen einer Publikation veröffentlicht worden [38]. 23

4 Ergebnisteil 4.1 Beschreibung des Patientenkollektivs Im Gesamtkollektiv von 301 Patienten waren 43,5 % (131/301) Frauen und 56,5 % (170/301) Männer. Das Durchschnittsalter lag zum Zeitpunkt der Operation bei 63,6 ± 11,2 Jahren. Der jüngste Patient war 29 Jahre alt und der älteste Patient 84 Jahre alt. Die Altersverteilung im Gesamtkollektiv ist in Abbildung 5 dargestellt. Abbildung 5: Altersverteilung im Gesamtkollektiv (n=301). 24

Die bei dieser Studie erfassten 301 Patienten mit operativer Anlage einer biliodigestiven Anastomose hatten zu 55,1 % (166/301) eine PBD erhalten, 44,9% (135/301) wurden primär ohne PBD operiert (siehe Tabelle 1). Von den 166 Patienten mit PBD wurden 76,5 % (127/166) vor der Operation einmal gestentet und 23,5 % (39/166) mehr als einmal. Bei 78,0 % (99/127) der Patienten, die einmalig eine PBD erhalten hatten, konnte die Gesamtliegedauer der Stents bis zur Operation ermittelt werden, da bei diesen Patienten das genaue Datum der Stenteinlage und die Entfernung der Stents bei der Operation dokumentiert waren. Im Durchschnitt lagen die Stents bis zum Operationszeitpunkt 51,0 ± 81,4 Tage (Median: 30 Tage) in den Gallenwegen (siehe Tabelle 1). Die kürzeste Liegedauer war 3 Tage und die längste war 479 Tage. Tabelle 1: Beschreibung der Patientenkollektive ohne und mit PBD. Patientenkollektiv n Gesamtkollektiv 301 Patienten ohne PBD 44,9% (135/301) Patienten mit PBD 55,1% (166/301) Einmal gestentet 76,5% (127/166) >1 gestentet 23,5% (39/166) Mittlere (Mediane) Stentliegedauer 51,0 ± 81,4 Tage (Median: 30 Tage) 25

Von den 301 Patienten wurde bei 30,6 % (92/301) ein benigner Tumor und bei 69,4 % (209/301) ein Malignom diagnostiziert (siehe Tabelle 2). Von insgesamt 209 Patienten mit maligner Grunderkrankung war in 62,7 % (131/209) der Fälle eine Resektion durchgeführt worden; in 37,3 % (78/209) der Fälle konnte lediglich ein Bypassverfahren durchgeführt werden. Tabelle 2: Beschreibung der Patientenkollektive mit benignen und malignen Tumoren. Patientenkollektiv n Gesamtkollektiv 301 Patienten mit benignen Tumoren 30,6 % (92/301) Patienten mit Malignom 69,4% (209/301) Resektionsverfahren 62,7% (131/209) Bypassverfahren 37,3% (78/209) 26

4.1.1 Altersverteilung Das Durchschnittsalter zum Untersuchungszeitpunkt betrug im Gesamtkollektiv von 301 Patienten 63,6 ± 11,2 Jahre. In der Gruppe ohne PBD (n=135) fand sich ein mittleres Alter von 62,9 ± 11,1 Jahre (Min: 29 Jahre und Max: 84 Jahre) und in der Gruppe mit PBD (n=166) fand sich ein mittleres Alter von 64,1 ± 11,3 Jahre (Min: 36 Jahre und Max: 84 Jahre) (p=0,385) (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: Mittleres Lebensalter in Jahren im Gesamtkollektiv und in der Gruppe ohne sowie mit PBD (± SD). Mittleres Lebensalter in Jahren Gesamtkollektiv ohne PBD mit PBD p-wert n=301 n=135 n=166 63,6 ± 11,2 62,9 ± 11,1 64,1 ± 11,3 0,385 Patienten mit einem Malignom (n=209) wiesen ein durchschnittliches Alter von 66,0 ± 10,0 Jahre (Min: 37 Jahre und Max: 84 Jahre) auf und waren damit signifikant älter als Patienten ohne ein Malignom (58,2 ± 11,8 Jahre) (p<0,001). Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über das mittlere Lebensalter in den Patientenkollektiven wieder (siehe Tabelle 4). Tabelle 4: Mittleres Lebensalter in Jahren im Gesamtkollektiv und in der Gruppe ohne sowie mit einem Malignom (± SD). Mittleres Lebensalter in Jahren Gesamtkollektiv ohne Malignom mit Malignom p-wert n=301 n=92 n=209 63,6 ± 11,2 58,2 ± 11,8 66,0 ± 10,0 0,001 27

4.1.2 Geschlechtsverteilung In der Gruppe mit PBD zeigte sich mit 62,0 % (103/166) ein höherer Männeranteil vs. 38,0 % (63/166) Frauenanteil. In der Gruppe ohne PBD betrug der Frauenanteil 50,4 % (68/135) und der Männeranteil 49,6 % (67/135) (p=0,031) (siehe Tabelle 5). Tabelle 5: Geschlechtsverteilung im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe ohne und mit PBD. Geschlecht Gesamtkollektiv n=301 ohne PBD n=135 mit PBD n=166 Frauen 43,5% (131/301) 50,4% (68/135) 38,0% (63/166) Männer 56,5% (170/301) 49,6% (67/135) 62,0% (103/166) p-wert 0,031 28

4.2 Operationsindikation Von 301 Patienten mit Anlage einer biliodigestiven Anastomose wurden 69,4 % (209/301) aufgrund eines malignen Tumors operiert, während 30,6 % (92/301) aufgrund von benignen Raumforderungen operiert wurden (siehe Tabelle 2). Die mit Abstand häufigste Operationsindikation war mit 50,8 % (153/301) das Pankreaskarzinom, gefolgt vom distalen Gallengangskarzinom mit 6,6 % (20/301). 5,9 % (18/301) der Patienten hatten ein Duodenalkarzinom, 4,6 % (14/301) ein Karzinom der Papilla vateri und 1,3 % (4/301) wurden aufgrund anderer Indikationen operiert. Hierunter fiel ein Gallenblasenkarzinom sowie die Pankreaskopfmetastase eines malignen Melanoms, sowie die Pankreaskopfmetastase eines Mammakarzinoms und die Pankreaskopfmetastase eines Nierenzellkarzinoms (siehe Tabelle 6). Unter den benignen Raumforderungen war die chronische Pankreatitis mit 21,9 % (66/301) am häufigsten vertreten, gefolgt von zystischen Tumoren mit 4,3 % (13/301). Daneben hatten 3,9 % (12/301) der Patienten einen borderline Tumor (IPMT) und 0,3 % (1/301) eine kongenitale Choledochuszyste. 29

Tabelle 6: Operationsindikationen im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe ohne und mit PBD. Operationsindikation Anteil Patienten p-wert Gesamtkollektiv n=301 ohne PBD n=135 mit PBD n=166 maligne Tumoren 69,4% (209/301) 58,5% (79/135) 78,3% (130/166) 0,001 Pankreaskarzinom 50,8% (153/301) 42,9% (58/135) 57,2% (95/166) 0,192 Duodenalkarzinom 5,9% (18/301) 8,1% (11/135) 4,2% (7/166) 0,153 distales Gallengangskarzinom 6,6% (20/301) 2,2% (3/135) 10,2% (17/166) 0,005 Papillenkarzinom 4,6% (14/301) 2,9% (4/135) 6,0% (10/166) 0,210 andere* 1,3% (4/301) 2,2% (3/135) 0,6% (1/166) 0,487 benigne Raumforderungen 30,6% (92/301) 41,5% (56/135) 21,7% (36/166) 0,001 chronische Pankreatitis 21,9% (66/301) 25,1% (34/135) 19,2% (32/166) 0,218 zystische Tumoren 4,3% (13/301) 8,9% (12/135) 0,6% (1/166) 0,001 borderline Tumoren (IPMT) kongenitale Choledochuszyste 3,9% (12/301) 7,4% (10/135) 1,2% (2/166) 0,006 0,3% (1/301) 0% 0,6% (1/166) 0,919 *=Gallenblasenkarzinom, Pankreaskopfmetastase eines malignen Melanoms, eines Mammakarzinoms und eines Nierenzellkarzinoms, IPMT=Intraduktal papillär-muzinöser Tumor. Patienten mit PBD hatten zu 78,3 % (130/166) ein Malignom, wohingegen es bei Patienten ohne PBD 58,5 % (79/135) waren (p<0,001). Von den Patienten mit PBD hatten 21,7 % (36/166) eine benigne Raumforderung, wohingegen Patienten ohne PBD zu 41,5 % (56/135) eine benigne Raumforderung hatten (p<0,001). Bei der Verteilung der Tumoren auf die beiden Patientenkollektive zeigte sich, dass Patienten mit PBD häufiger Pankreaskarzinome, Karzinome der Papilla vateri und häufiger distale Gallengangskarzinome hatten als Patienten ohne PBD. Patienten mit PBD hatten zu 10,2 % (17/166) distale Gallengangskarzinome, wohingegen dies bei Patienten ohne PBD lediglich in 2,2 % (3/135) der Fall war (p=0,005). Hingegen hatten Patienten ohne PBD mit 8,1 % (11/135) häufiger Duodenalkarzinome vs. 4,2 % (7/166) mit PBD (p=0,153). Zystische Tumoren waren mit 8,9 % (12/135) signifikant häufiger bei Patienten ohne PBD vs. 0,6 % (1/166) bei Patienten mit PBD (p<0,001). Daneben hatten Patienten ohne PBD mit 7,4 % (10/135) zu einem signifikant höheren Anteil borderline Tumoren (IPMT) vs. 1,2 % (2/166) bei Patienten mit PBD (p=0,006). Bei den anderen Operationsindikationen zeigte sich kein signifikanter Unterschied (siehe Tabelle 6). 30

4.3 Operationsverfahren Im Gesamtkollektiv stellte die pyloruserhaltende Whipple-Operation mit 51,8 % (156/301) das am häufigsten durchgeführte operative Verfahren dar. Die klassische Whipple- Operation wurde bei 13,0 % (39/301) der Patienten, eine totale Duodenopankreatektomie bei 3,3 % (10/301), eine biliodigestive Anastomose bei 16,3 % (49/301) und eine Doppelbypass-Operation bei 14,3 % (43/301) der Patienten durchgeführt. Bei 1,3 % (4/301) der Patienten war bereits zu einem früheren Zeitpunkt eine Pankreaskopfresektion durchgeführt worden. Bei diesen Patienten wurden jeweils die biliodigestive Anastomose, die Pankreatikojejunostomie und die Duodenojejunostomie aufgehoben und dann komplett neu angelegt (sog. Re-do-Whipple ) [92]. Die folgende Abbildung zeigt die Verteilung der Operationsverfahren im Gesamtkollektiv (siehe Abbildung 6). Abbildung 6: Operationsverfahren im Gesamtkollektiv (n=301). pp-whipple=pyloruserhaltender Whipple. 31

Vergleicht man die Gruppe ohne PBD mit der Gruppe mit PBD in Bezug auf die Operationsverfahren, so zeigt sich auch hier, dass die pyloruserhaltende Whipple- Operation in beiden Gruppen die am häufigsten durchgeführte Operation war (siehe Tabelle 7). Bei Patienten mit PBD wurde bei 53,6 % (89/166) eine pyloruserhaltende Whipple-Operation durchgeführt vs. 49,6 % (67/135) bei Patienten ohne PBD (p=0,491). Bei Patienten mit PBD wurde mit 19,9 % (33/166) signifikant häufiger eine Doppelbypass- Operation durchgeführt vs. 7,4 % (10/135) bei Patienten ohne PBD (p=0,002). Hingegen wurde ein Re-do-Whipple mit 3,0 % (4/135) signifikant häufiger bei Patienten ohne PBD durchgeführt, vs. 0 % bei Patienten mit PBD (p=0,039). Bei den anderen Operationsverfahren bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten ohne und mit PBD (siehe Tabelle 7). Tabelle 7: Operationsverfahren im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe ohne und mit PBD. Operationsverfahren ohne PBD mit PBD p-wert n=135 n=166 pp-whipple 49,6% (67/135) 53,6% (89/166) 0,491 Doppelbypass 7,4% (10/135) 19,9% (33/166) 0,002 biliodigestive Anastomose 19,3% (26/135) 13,9% (23/166) 0,207 klassischer Whipple 17,0% (23/135) 9,6% (16/166) 0,057 totale Duodenopankreatektomie 3,7% (5/135) 3,0% (5/166) 0,739 Re-do-Whipple 3,0% (4/135) 0% 0,039 pp-whipple=pyloruserhaltender Whipple. 32

4.4 Präoperativer Gesamtbilirubinwert Im Gesamtkollektiv war der durchschnittliche präoperative Gesamtbilirubinwert 1,6 ± 2,6 mg/dl (Normwert 1,2 mg/dl). Beim Vergleich der Patienten ohne und mit PBD zeigte sich kein signifikanter Unterschied bzgl. des präoperativen Gesamtbilirubinwertes. In der Gruppe ohne PBD betrug der präoperative Gesamtbilirubinwert im Mittel 1,4 ± 3,2 mg/dl und in der Gruppe mit PBD 1,6 ± 2,0 mg/dl (p=0,519) (siehe Tabelle 8). Tabelle 8: Mittlerer präoperativer Gesamtbilirubinwert im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe ohne und mit PBD. Mittlerer präoperativer Gesamtbilirubinwert in mg/dl Gesamtkollektiv ohne PBD mit PBD p-wert n=301 n=135 n=166 1,6 ± 2,6 1,4 ± 3,2 1,6 ± 2,0 0,519 33

4.5 Gallenwegsinfektion In der Literatur haben bisher nur wenige Arbeiten eine Analyse der mikrobiellen Infektion der Gallenwege nach einer PBD durchgeführt [43, 46, 47, 82]. Des Weiteren gibt es bisher keine Daten über die Rate bakterieller Gallenwegsinfektionen mit resistenten Keimen nach einer PBD. In unserem Kollektiv wurde bei allen Patienten intraoperativ, unmittelbar nach Durchtrennung des Gallengangs ein zentraler Gallengangsabstrich entnommen. Durch Auswertung der Gallengangsabstriche wurden die Keimspezies, die Anzahl der gefundenen Keimspezies und die Resistenzen bestimmt. Bei 57,1 % (172/301) der Patienten ließen sich Mikroorganismen im Gallengangsabstrich nachweisen; bei 42,9 % (129/301) der Patienten ließen sich hingegen keine Mikroorganismen nachweisen (siehe Abbildung 7). Abbildung 7: Anteil Patienten mit und ohne Gallenwegsinfektion im Gesamtkollektiv (n=301). 34

Im Gesamtkollektiv von 301 Patienten wurde bei 25,3 % (76/301) der Patienten eine Gallenwegsinfektion mit einem einzelnen Mikroorganismus gefunden, bei 32,0 % (96/301) lag eine polymikrobielle Infektion der Gallenwege vor (siehe Abbildung 8). Abbildung 8: Anteil Patienten mit mono- und polymikrobieller Infektion der Gallenwege im Gesamtkollektiv (n=301). 35

Wir untersuchten in unserem Patientenkollektiv die mikrobielle Infektion der Gallenwege in Abhängigkeit der PBD. Unsere Analyse ergab, dass Patienten mit PBD im Vergleich zu Patienten ohne PBD eine signifikant erhöhte Gallenwegsinfektionsrate hatten. In der Gruppe ohne PBD konnte in 20,7 % (28/135) der Fälle eine Gallenwegsinfektion gefunden werden, dagegen waren es in der Gruppe mit PBD 86,7 % (144/166) (p<0,001). Patienten mit PBD hatten mit 53,0 % (88/166) eine signifikant höhere Rate polymikrobieller Gallenwegsinfektionen als Patienten ohne PBD mit 5,9 % (8/135) (p<0,001) (siehe Tabelle 9). Tabelle 9: Gallenwegsinfektion und polymikrobielle Infektion der Gallenwege im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe ohne und mit PBD. Gesamtkollektiv ohne PBD mit PBD p-wert n=301 n=135 n=166 Gallenwegsinfektion 57,1% 20,7% 86,7% 0,001 (172/301) (28/135) (144/166) polymikrobielle 32,0% 5,9% 53,0% 0,001 Gallenwegsinfektion (96/301) (8/135) (88/166) 4.5.1 Keimspektrum der Gallenwegsinfekte Gallenwegsinfektionen werden zunehmend durch atypische und resistente Erreger hervorgerufen [43, 50]. Der vermehrte Einsatz von biliären Stents wird als einer der Gründe für dieses Phänomen angeführt. Um diese Hypothese zu untersuchen haben wir die Anzahl und Verteilung, sowie im Anschluss die Resistenzraten der einzelnen isolierten Erreger in Abhängigkeit von der PBD analysiert. In den positiven Gallengangsabstrichen konnten insgesamt 294 Keimspezies isoliert werden. Darunter waren 50,0 % (147/294) grampositive Keime (davon 2 anaerob grampositive), 40,5 % (119/294) gramnegative Keime und 9,5 % (28/294) Candida spp. Die am häufigsten isolierten Erreger waren Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium), Klebsiella spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Staphylococcus spp. (darunter 3 Patienten mit einem MRSA), Streptococcus spp., Citrobacter spp., Candida spp. und andere (siehe Tabelle 10). Wie bereits dargestellt war die Rate mikrobieller Gallenwegsinfektionen bei Patienten mit PBD mit 86,7 % (144/166) signifikant höher als bei Patienten ohne PBD. Von den insgesamt 294 gefundenen Erregern wurden 86,1 % (253/294) bei Patienten mit PBD gefunden und die restlichen 13,9 % (41/294) bei Patienten ohne PBD. Bei der Verteilung 36

auf die beiden Patientenkollektive zeigte sich, dass alle Keimspezies, außer MRSA, signifikant häufiger bei Patienten mit PBD vorkamen. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Häufigkeiten der gefundenen Keimspezies im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe ohne PBD und mit PBD (siehe Tabelle 10). Tabelle 10: Keimspektrum im Gesamtkollektiv sowie in der Gruppe ohne und mit PBD. Keimspezies Anteil gefundener Keimspezies n ohne PBD mit PBD p-wert (n=135) (n=166) Gesamt 294 13,9% (41/294) 86,1% (253/294) 0,001 Enterococcus spp. 94 5,9% (8/135) 51,8% (86/166) 0.001 -faecalis 48 3,7% (5/135) 25,9% (43/166) 0.001 -faecium 46 2,2% (3/135) 25,9% (43/166) 0.001 Klebsiella spp. 33 4,4% (6/135) 16,2% (27/166) 0.001 Escherichia coli 24 4,4% (6/135) 10,8% (18/166) 0.042 Enterobacter spp. 24 1,4% (2/135) 13,2% (22/166) 0.001 Staphylococcus spp. 19 2,9% (4/135) 9,0% (15/166) 0.031 -MRSA 3 0% (0/135) 1,8% (3/166) 0.116 Streptococcus spp. 18 0% (0/135) 10,8% (18/166) 0.001 Citrobacter spp. 10 0,7% (1/135) 5,4% (9/166) 0.024 Candida spp. 28 1,4% (2/135) 15,6% (26/166) 0.001 Andere 44 8,8% (12/135) 19,2% (32/166) 0.043 MRSA=Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, spp.=species pluralis. 37

4.5.2 Antibiotikaresistenz und multiresistente Erreger Für 90,5 % (266/294) der Erreger wurde eine Resistenzanalyse durchgeführt. Die restlichen 9,5 % (28/294) waren Candida spp. und wurden von der Resistenzanalyse ausgeschlossen. Das Ergebnis der Resistenzanalyse zeigte, dass MRSA und E. faecium die höchsten Resistenzraten aufwiesen. E. faecalis zeigte dahingegen eine geringere Resistenzrate. Als einziges Antibiotikum war Vancomycin sowohl gegen MRSA als auch gegenüber E. faecium wirksam. Daher wurden diese beiden bakteriellen Erreger im Folgenden als multiresistente Erreger (MRE) zusammengefasst. 25,9 % (43/166) der Patienten mit PBD und 2,2 % (3/135) der Patienten ohne PBD hatten einen E. faecium im Gallengangsabstrich (p<0,001). Alle Patienten mit einem MRSA wurden präoperativ gestentet (siehe Tabelle 10). Die Globalresistenz und die Resistenzraten der einzelnen Keimspezies sind in der Tabelle 11 dargestellt. 38

Tabelle 11: Globalresistenz und Resistenzrate der einzelnen Keimspezies gegenüber den getesteten Antibiotika. nt.=nicht getestet. 39

4.5.3 Stentliegedauer und Gallenwegsinfektion Unsere Daten zeigten, dass die PBD zu einer signifikant erhöhten Infektion der Gallenwege führt (vgl. Kapitel 4.5). In diesem Zusammenhang untersuchten wir, ob sich die Liegedauer der biliären Stents auf die Gallenwegsinfektionsrate auswirkte. In die Auswertung wurden von den 166 Patienten mit PBD diejenigen eingeschlossen, die bis zur Operation nur einmal gestentet wurden (n=127). Bei 99 von den 127 Patienten, die einmalig eine PBD erhalten hatten, konnte die Gesamtliegedauer der PBD ausgewertet werden, da bei diesen Patienten das genaue Datum der Stenteinlage und die Entfernung der Stents bei der Operation dokumentiert waren (siehe Abbildung 9). Abbildung 9: Stentliegedauer. 40

Im Durchschnitt lagen die Stents bis zum Operationszeitpunkt 51,0 ± 81,4 Tage (Median: 30 Tage) in den Gallenwegen (siehe Tabelle 1). Die kürzeste Liegedauer war 3 Tage und die längste 479 Tage. Obwohl gezeigt werden konnte, dass die Wiederherstellung der Leberfunktion eine biliäre Drainage von mindestens 6 Wochen benötigt, wird in den meisten Zentren eine PBD von 30 Tagen oder weniger bevorzugt [46, 58, 59]. Wir unterteilten unser Patientenkollektiv in Patienten mit einer Stentliegedauer von weniger als 30 Tagen und in Patienten mit einer Stentliegedauer von 30 Tagen und mehr. Von 99 Patienten hatten 29,3 % (29/99) eine Stentliegedauer von <30 Tagen (=Kurzzeitstenting) und 70,7 % (70/99) eine Stentliegedauer von 30 Tagen (=Langzeitstenting) (siehe Tabelle 12). Tabelle 12: Zeitdauer der PBD. Anteil Patienten n=99 Kurzzeitstenting 29,3% (29/99) Langzeitstenting 70,7% (70/99) 41

Wir untersuchten dann die Auswirkung der Dauer der PBD auf die Rate an Gallengangsinfektionen, polymikrobielle Infekte der Gallenwege und Gallenwegsinfekte mit MRE. Hinsichtlich der Gallenwegsinfektionsrate und der polymikrobiellen Infektionsrate zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Kurzzeitstenting und Patienten mit Langzeitstenting. Patienten mit Kurzzeitstenting hatten eine Gallenwegsinfektionsrate von 91,4 % (28/29) vs. 96,6 % (64/70) bei Patienten mit Langzeitstenting (p=0,670). Eine polymikrobielle Infektion der Gallenwege hatten 51,4 % (36/70) der Patienten mit Kurzzeitstenting vs. 69,0 % (20/29) der Patienten mit Langzeitstenting (p=0,109). Hingegen zeigte sich bei Gallenwegsinfekten mit MRE ein signifikanter Unterschied. Patienten mit Langzeitstenting hatten mit 44,8 % (13/29) eine signifikant höhere Rate an MRE vs. 22,9 % (16/70) bei Patienten mit Kurzzeitstenting (p=0,029) (siehe Abbildung 10). Abbildung 10: Anteil Patienten mit Kurz- und Langzeitstenting in den Patientengruppen mit Gallenwegsinfektion, polymikrobieller Infektion der Gallenwege und Infektion der Gallenwege mit MRE.*=p=0,029. MRE=Multiresistente- Erreger. 42