Update 2007 Hepatitis B
Hepatitis A-E Schweizerisches Bundesamtes für Gesundheitswesen; www.bag.admin.ch
-D/C Natürlicher Verlauf Infektion 1-6 Monate Akute Hepatitis 6 Monate 15-20 Jahre 20-30 Jahre Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Chronische Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Zirrhose HCC Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Hepatitis Klinisch symptomatisch B D C >90% >90% [SI] >90% [CI] <10% 5-10% >70%[SI] <10%[CI] 55-85% 15-25% 35%[SI] <2% [CI] 2-5%/Jahr 10-25% 3%/Jahr [SI] = Superinfektion bei HBV-Carrier ; [CI] = Coinfektion
Update 2007 Hepatitis B - Diskussionspunkte Serologie HBV-DNA-Quantifizierung Precore-Mutanten PEG-Interferon Nukleosid-Analoga Aktuelle Therapie-Empfehlungen
HBV - Struktur DNA-Polymerase HBV-DNA Äussere Lipidhülle (mit HBs-Ag) Innere Protein-Hülle (HBc-Ag) Sezerniertes HBe-Ag Sezerniertes HBs-Ag
HBV-Genom pre-s1 pre-s2 ORF-S ORF-C Doppelsträngige DNA (cccdna, 3200 bp) HBs-Antigen (Sezerniertes Protein) S (+) 5 HBc-Antigen (Nucleocapsid-Protein) S (-) 5 ORF-P DNA-Polymerase pre-c HBe-Antigen (Sezerniertes Protein) ORF-X X-Protein
Serologie Akute Hepatitis B, selbstlimitierend Infektion Erkrankungsbeginn Klinische Symptome Virämie ALT HBV-DNA ++++++++++++++ HBeAg HBsAg Immun- Antwort Anti-HBc-IgM Anti-HBe Anti-HBc-IgG Anti-HBs 0 1 2 3 44 5 6 7 Monate Monate
Serologie Chronische HBe-Antigen-positive ( klassische ) Hepatitis B Infektion Erkrankungsbeginn Klinische Symptome ALT Immuntoleranz Virämie HBV-DNA +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ HBsAg HBeAg HBs-/HBe-Persistenz Immun- Antwort Anti-HBc-IgM Anti-HBc-IgG Keine HBe-Anti-HBe- Serokonversion 0 1 2 3 44 51 62 3 Monate Jahre Monate
Serologie Chronische HBe-Antigen-positive ( klassische ) Hepatitis B HBeAg HBV-DNA Anti-HBe ALT Immun- Toleranz Immun- Clearance Inaktiver Carrier Reaktivierung Adaptiert nach Yim HJ & Lok SF, Hepatology 2006;43:S173-181
Diagnostische Kriterien Chronische Hepatitis B HBs-Ag positiv > 6 M HBV-DNA >20 000IU/ml Transaminasen konstant /fluktuierend über >6 M Leberbiopsie mit entzündliche Aktivität* Inaktiver HBs-Carrier HBs-Ag positiv > 6 M HBe-Ag negativ, Anti-HBe positiv HBV-DNA <2 000 IU/ml Normale Transaminasen Leberbiopsie ohne entzündliche Aktivität* * Optional Lok et al., AASLD Practice Guidelines in Chronic Hepatitis B 2004
HBe-negative Mutanten ORF-C pre-s1 pre-s2 z.b. Precore- Stopcodon-Mutation blockiert HBe-Expression Doppelsträngige DNA (cccdna, 3200 bp) ORF-S HBs-Antigen (Sezerniertes Protein) 1899 TGG->TGA S (+) 5 HBc-Antigen (Nucleocapsid-Protein) S (-) 5 ORF-P DNA-Polymerase pre-c HBe-Antigen (Sezerniertes Protein) ORF-X X-Protein
Klinische Symptome HBe-negative Mutanten Infektion Erkrankungsbeginn ALT Precore- Stopcodon- Mutation HBV-DNA +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ Virämie Immun- Antwort HBeAg Anti-HBc-IgM HBe-Ag Anti-HBc-IgG Anti-HBe 0 1 2 3 44 51 62 3 Monate Jahre Monate
Diagnostische Kriterien HBe-Ag-neg Hepatitis B Inaktiver HBs-Carrier HBs-Ag positiv > 6 M HBs-Ag positiv > 6 M HBe-Ag negativ HBe-Ag negativ, Anti-HBe positiv (negativ) Anti-HBe positiv HBV-DNA >2 000 IU/mL HBV-DNA <2 000 IU/mL Transaminasen Normale Transaminasen konstant/fluktuierend >6 M Biopsie mit mässig oder Biopsie ohne signifikante starker Nekroinflammation* entzündliche Aktivität* * Optional Lok et al., AASLD Practice Guidelines in Chronic Hepatitis B 2007
HBe-negative Hepatitis B Unterschiede zur klassischen Form 90% der CHB im Mittelmeerraum (Genotyp D) Perinatal-familiäre Acquisition häufiger Häufig fluktuierender Verlauf Wild-Typ - HBe-neg Mutante Höherer viral-load als Wild-Typ Schlechtere Interferon-Response (Relapse ) Klinisch aggressivere Verlaufsform Hadziyannis SJ et al. Hepatology 2001;34:617-624. EASL-Consensus on Hepatitis B. J Hepatol 2003;38:533-540
Natürlicher Verlauf Krankheitsaktivität (Klinik, ALT, viral load) HBe-Ag + ALT + ; HBV-DNA >10 5 HBe-Ag - ALT - ; HBV-DNA <10 5 bzw. <20 000 IU/mL Inaktiver Carrier Okkulte Hepatitis B Zeit
Natürlicher Verlauf Krankheitsaktivität (Klinik, ALT, viral load) HBe-Ag + ALT + ; HBV-DNA >10 5 HBe-Ag - Zirrhose-Risiko HCC-Risiko Reaktivierung ALT - ; HBV-DNA <10 5 Inaktiver Carrier Okkulte Hepatitis B
Prognosefaktor HBV-DNA Aktueller Cut-off 10 5 c/ml 1 Chen CJ et al. JAMA 2006;295;65-73
Prognosefaktor HBV-DNA Predicting Cirrhosis Risk Based on the Level of Circulating Hepatitis B Viral Load (nur initiale HBV-Quantifizierung) [n=3582; median follow-up 11y] 1 Iloeje et al. Gastroenterology 2006;130;678-686
Prognosefaktor HBV-DNA Ranges of quantitative HBV DNA assays 1 1 McMahon BJ. Am J Gastroenterol 2006;101;S7-S12
Therapieziele HBs-Ag Clearance cccdna Clearance Reduktion von HAI und Fibrose? Treatment Endpoints Nicht nachweisbare HBV-DNA HBe-Ag Clearance oder Serokonversion Normale Transaminasen
Update 2007 Hepatitis B - Medikamentöse Therapie Interferon alfa 2a/2b [Roferon ; Intron A ] PEG-Interferon alfa 2a [Pegasys ] Lamivudin [Zeffix ] Adefovir [Hepsera ] Entecavir [Baraclude ] Telbivudin [Sebivo ] (Tenovovir [Viread ], Emcitritabin [Emtriva ])* * Nur bei HIV-HBV-Koinfektion
Interferon - Therapie HBeAg+ HBe-Serokonversion +20%, HBs-Elimination +6% gegenüber Placebo Je höher Transaminasen und Viralload, desto höher Response- Rate HBe-Anti-HBe-Serokonversion bewirkt: Komplikationen im Langzeitverlauf HCC-Inzidenz Survival-benefit HBeAg- Höhere HBV-Clearance-Rate (+50%), jedoch hohe Relapse- Rate (50-75%) bei Therapie über 6 Monate Langzeittherapie über 12-24 Monate mit ähnlichen sustainedresponse-raten wie HBeAg + (15-30%)
Interferon - Therapie 1 Niederau M.D. et al., NEJM 1996;334:1422-7
Interferon - Lamivudin 1 Lau D.T., Gastroenterology 1997;113:1660-67 2 Dienstag J.L. et al., NEJM 1999;341:1256-63
Lamivudin 1 Dienstag J.L. et al., NEJM 1999;341:1256-63
IFN-LAM-Kombination Relapserate 32-54% 1 van Nunen AB et al., Gut 2003;52:420-424
Lamivudin - YMDD-Mutation YMDD-Mutation 32% nach 52 Wochen Lamivudin-Therapie1 ALT-/HBV-DNA-breakthrough weniger ausgeprägt als bei Relapse Klinische Bedeutung noch unklar Problemlösung Andere Nukleosidanaloga (Adefovir) 1 Dienstag J.L. et al., NEJM 1999;341:1256-63
HBV-Polymerase-Mutationen + Entecavir resistance mutations tend to occur at positions 169, 184, 202, 250 in the presence of pre-existing Lamivudin restistance mutations (L180M and/or M204V/I) Only data from HIV-HBV-coinfected patients available
PegInterferon HBeAg seroconversion 24 weeks after therapy 2 Genotyp A 60% Genotyp B 42% Genotyp C 33% Genotyp D 28% 1 Wong et al. Ann Intern Med 1993;119:312-23; 2 Janssen et al. Lancet 2005;365:123-9; 3 Lau et al. Hepatology 2004;40 (Suppl.1):171A
PegInterferon - Lamivudin 1 Lau GK. et al. N Engl J Med 2005;352;2682-95
PegInterferon - Lamivudin 1 Marcellin P. et al. N Engl J Med 2004;351;1206-17
Entecavir - Lamivudin 1 Chang et al. N Engl J Med 2006;354;1001-10107
Therapie 2007 1 1 Adopted from Pawlotsky J.M. Chronic hepatitis B infection. Clinical concepts and effective interventions; 2007;2-7
Therapie 2007 1 PegIFN LAM ADV ENT TEL Pegasys Zeffix Hepsera Baraclude Sebivo Applikation subkutan oral oral oral oral Therapiedauer 48-96w 1Jahr 1Jahr 1Jahr 1Jahr Nebenwirkungen häufig keine selten selten selten Kontraindikationen häufig keine selten selten selten Resistenzen 1 Jahr keine ~20% 0% 0% 4% (X Jahre) ~70%(5) ~30%(5) 1%(3) 22%(2) Kosten/Tag [CHF] 57.77 5.16 26.48 26.48 22.85 1 Nach Jacobson IM, Am J Gastroenterology 2006;101:S13-18; Keefe EB, Clin Gastroenterology & Hepatology 2007 by AGA institut (in press)
Therapie 2007 Aktuelle Probleme Nukleosid-Analoga Gute Virus-Suppression, keine Virus-Clearance, hohe Relapserate Keine Heilung der Infektion (HBe-Serokonversion nur in einem Drittel, HBs-Ag neg.<2%) Primäre Kombinationstherapie (noch) nicht erfolgreich Häufig Langzeit-Therapie erforderlich, dadurch Resistenz- und Sicherheits-Probleme Langzeit-Therapie-Kosten
Therapie 2007 Treat the patient with the disease not the virus alone 1 1 Jay H. Hoofnagle 2006
Therapie 2007 1 HBe Ag HBV DNA ALT Management [IU/mL] + <2 000 ULN Follow + (2 000-20 000) oder 1-2xULN Biopsie Therapie wenn Hepatitis oder Alter >40 + >20 000 >2 ULN Therapie - <2 000 ULN Follow - 2 000-20 000 oder 1-2xULN Biopsie Therapie wenn Hepatitis - >20 000 >2 ULN Therapie 1 Lok ASF et al., AASLD Practice Guidelines; Hepatology 2007;45:507-539
Therapie 2007 1 HBs-Carrier Keine Therapie Chronische Hepatitis B* HBeAg + PegIFN, ENT, LAM, TEL, ADE HBeAg - ENT, ADE, (LAM, TEL) longterm Resistenz NA-Switch oder add-on-schema Zirrhose Child B/C OLT-Kandidat NA Kein OLT-Kandidat NA Spezialfälle Immunosuppression LAM, TEL, ENT, (ADV) HBV-HIV TEN, TEM (ENT) mit/ohne HAART *ALT >2xULN, HBV-DNA >20 000 IU/mL 1 Lok ASF et al., AASLD Practice Guidelines; Hepatology 2007;45:507-539
Update 2007 Hepatitis B...