Basiskurs 2b: Medikamentöse Schmerztherapie

Basiskurs 2b: Medikamentöse Schmerztherapie Referent: Dr. med. Johannes Horlemann, Kevelaer 21. August 2013, 14 bis 15.30 h Mit freundlicher Unterstützung von 1

Programmübersicht 1. WHO-Stufenschema 2. Nicht-Opioid-Analgetika (WHO-Stufe I) 3. Opiate und Opioide (WHO-Stufe II, WHO-Stufe III) 4. Koanalgetika 5. Prinzipien der Schmerztherapie 6. Opioidtherapie am Beispiel von Durchbruchschmerzen 7. Verschreibung von Betäubungsmitteln 2

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WHO-Stufenschema 4

Stufe I Nicht-Opioid-Analgetika: z.b. Aspirin, Paracetamol, Coxibe, NSAR, Flupirtin Stufe II Schwache Opioidanalgetika: z.b. Tramadol, Tilidin, mögl. plus Nicht- Oopioid- Analgetika Stufe III Starke Opioidanalgetika: z.b. Morphin, Buprenorphin, Fentanyl, Hydromorphon, Oxycodon, mögl. plus Nicht- Opioid-Analgetika Koanalgetika Physiotherapie/Psychotherapie Entspannungsverfahren Menschliche Zuwendung Ursprünglich für die Therapie von Tumorschmerzen entwickelt, wird dieses Schema heute vielfach immer noch in modifizierter Form als Basis für eine medikamentöse Schmerztherapie auch von Nichttumorschmerzen verwendet. 5

Nicht-Opioid-Analgetika (WHO-Stufe I) 6

Wirkprofil der WHO-Stufe-I-Analgetika analgetisch (schmerzstillend) antiphlogistisch (antientzündlich) antipyretisch (fiebersenkend) spasmolytisch (muskelentspannend) Paracetamol ++ 0 ++ 0 Ibuprofen +++ + + ++ (Uterus) Diclofenac ++ ++ + 0 Metamizol +++ 0 +++ +++ Acetylsalicylsäure ++ ++ +++ 0 Flupirtin +++ 0 0 +++ Quelle: Willenbrink H.J.: Schmerz- und Symptombehandlung bei Tumorpatienten, 19. Aufl., 2013 7

Wirkmechanismus nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) Hemmung der Cyclooxygenase-Isoenzyme (COX-1: Schutz der Magenschleimhaut, Thrombozytenfunktion u.a., COX-2: Hohe Aktivität bei Entzündungen, Bildung proinflammatorischer Prostaglandine) Verminderung der Prostaglandinsynthese Unterdrückung der Erregung von Schmerzrezeptoren sowie Unterdrückung der Weiterleitung von Schmerzimpulsen 8

Wirkmechanismus selektiver COX-2-Hemmer (Coxibe) Selektive Hemmung der Cyclooxygenase 2 (COX-2) Keine Beeinträchtigung der Synthese von Prostaglandinen im Magen-Darm-Trakt und somit Erhalt ihrer schützenden Funktion Somit weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als klassische NSAR Keine Wirkung auf die Thrombozytenaggregation 9

Wirkung NSAR Prostaglandin-vermittelte Effekte Nozizeptorsensibilisierung => Schmerz Thermoregulation => Fieber Magensaftsekretion wird vermindert => Schleimhautschutz Thrombozytenaggregation Niere: Durchblutungsregulation, Steigerung der Diurese Folgen der COX-Hemmung Analgesie Antipyrese Entstehung von Magengeschwüren, Darmläsionen und -blutungen Hemmung der Thrombozytenaggregation, u.u. mit cardiovaskulären Auswirkungen Gefäßverengung, verminderte Nierendurchblutung 10

Nebenwirkungen von NSAR und COX-2-Hemmern Organsystem Symptome z.b. beim Einsatz von Magen-Darm- Trakt Niere Blut Übelkeit, Schmerzen, Durchfall, Blutungen, Schleimhautläsionen, Ulzerationen Wasser-und Salzretention, interstitielle Nephritis, Papillennekrose Hemmung der Thrombozytenaggregation ASS, Indometacin, Diclofenac COX-2-Hemmer sind gastrointestinal besser verträglich Phenylbutazon (Ambene) ASS (100 %) Knochenmark Zellschäden (selten) Phenylbutazon Leber Zellschäden (selten) Phenylbutazon 11

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Acetylsalicylsäure (ASS) Wirkung: irreversible COX-1- und 2-Hemmung bedingt schmerzstillende, entzündungshemmende sowie fiebersenkende Wirkung Indikation: Akute entzündliche Schmerzen Dosierung: variiert nach Anwendungsgebiet: Schmerzen allgemein : 1-3 x 500-1.000 mg/tag p.o. Migräneanfall: 1 x 500-1.000 mg/tag p.o. oder i.v. Rheumatische Erkrankung: 3 x 1.000 mg/tag p.o., maximal 6.000 mg/tag Kontraindikation: Ulkus, ASS-Überempfindlichkeit, Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese), eingeschränkt bei Asthma bronchiale, vorgeschädigten Nieren 13

Diclofenac Wirkung: fiebersenkend (antipyretisch), schmerzstillend (analgetisch), entzündungshemmend (antiphlogistische) sowie antirheumatisch Indikation: Akute Gelenkentzündungen, rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Arthrosen, Spondylarthrose, schmerzhafte Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen Dosierung: 3 x 50 mg/tag Ältere und untergewichtige Menschen sollten die niedrigste wirksame Menge einnehmen Kontraindikationen:, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, ischämische Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankung 14

Ibuprofen Wirkung: ausgeprägt antirheumatisch, gut analgetisch Indikationen: leichte bis mäßig starke Schmerzen, Migräne, Dysmenorrhoe, Fieber, rheumatische Erkrankungen Dosierung: 2-3 x 200-400 (800) mg p.o. Maximale Tagesdosis: 2.400 mg Kontraindikationen: Ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 15

COX-2-Hemmer Etoricoxib Wirkung: analgetisch, antirheumatisch Indikation: Arthrose, rheumatische Erkrankungen, postoperative Schmerzen, Zahnschmerzen, akuter Gichtanfall Dosierung: Arthrose 60 mg/tag, rheumatische Erkrankungen 90 mg/tag, akuter Gichtanfall 120 mg/tag (kurzfristig) Kontraindikationen: Koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankung, Ulkus Celecoxib Wirkung: analgetisch, antirheumatisch Indikation: Arthrose, rheumatische Erkrankungen, postoperative Schmerzen, Zahnschmerzen Dosierung: 2 x 200 mg/tag Kontraindikationen: Koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankung, Ulkus 16

Substanzklasse: Pyrazolabkömmling Medikamentöse Schmerztherapie Wirkmechanismus: Direkte Hemmung nozizeptiver C-Fasern im Rückenmarkhinterhorn, Tonussenkung der glatten Muskulatur Wirkung: analgetisch (schmerzlindernd), antipyretisch (fiebersenkend), spasmolytisch (krampflösend) Indikation: Tumorschmerztherapie Nebenwirkung: Agranulozytose, allergische Reaktionen Dosierung: Akutschmerz: 1-4 x 1.000 mg i.v. (Kurzinfusion) Oral/rektal 1-4 x 500-1.000 mg/d Maximaldosis: 4.000 mg/d Metamizol Kontraindikationen: Asthma, eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion 17

Flupirtin Substanzklasse: Selektiver neuronaler Kaliumkanalöffner (SNEPCO) Wirkmechanismus: Stabilisierung des Ruhemembranpotentials Wirkung: Direkt analgetisch & muskelentspannend Indikationen: akute Schmerzen bei Erwachsenen, z.b. wenn NSAR und schwache Opioide kontraindiziert sind Nebenwirkungen: Müdigkeit, Übelkeit, Schwindel, Transaminasenerhöhung Dosierung: Retardtablette: 1 x 400 mg/tag Hartkapseln: 3-4 x 100 mg/tag., max. 600 mg/tag Weitere Darreichungen vorhanden (Zäpfchen / Injektion) Kontraindikationen: Lebererkrankungen, Alkoholmissbrauch, gleichzeitige Verordnung hepatotoxischer Medikamente (z. B Paracetamol) Anwendungsdauer: 14 Tage 18

Opiate und Opioide Papaver somniferum (Schlafmohn) ysja Fotolia.com 20

Opiate Natürliche, aus Opium extrahierte Alkaloide mit morphinartiger Wirkung, z.b. Morphin (10-17% Anteil im Opium, Einsatz als Analgetikum), Codein Opioide Alle halbsynthetischen oder vollsynthetischen Substanzen mit Wirkung am Opiatrezeptor, z.b. Oxycodon, Hydromorphon, Buprenorphin, Fentanyl, Methadon, Tramadol, Tilidin 21

Physiologische Schmerzhemmung Bei Überschreiten einer gewissen Schmerzschwelle setzt der Organismus körpereigene schmerzhemmende Substanzen (Endorphine, Enkephaline etc.) frei, die an spezifische Rezeptoren binden 22

Einsatz von Opioiden Reicht nach der Bindung an Opioid- Rezeptoren die Hemmung der Impulsweiterleitung im ZNS nicht aus, weil der Einstrom afferenter Schmerzimpulse zu groß ist, können nur von außen zugeführte Opiate/Opioide zu einer ausreichenden Hemmung der Schmerzleitung und Unterdrückung der Schmerzwahrnehmung führen. 23

Wirkort der Opioide Durch Bindung an Opioidrezeptoren im ZNS hemmen Opiate/Opioide die synaptische Erregungsübertragung. Opiate/Opioide binden an die gleichen Rezeptoren wie die körpereigenen, schmerzhemmenden Substanzen und ahmen dort deren Wirkung nach. Opioidrezeptoren befinden sich in Rückenmark, zentralen Höhlengrau, Medulla oblongata, Thalamus, Pallidum und limbischem System. 24

Wirkmechanismus Opioide binden an verschiedene Rezeptoren mit verschiedenen Funktionen. Dies ist der Grund für unterschiedliche Opioideffekte. 25

Opiatrezeptoren und durch sie vermittelte Wirkungen Wirkung µ κ ε δ α Analgesie + + + Atemdepression + Euphorie + Dysphorie + + Miosis + + Mydriasis + Obstipation + 26

Schwach wirksame Opioide (WHO-Stufe II) Wirkstoff Handelsname Orale Dosis in mg/tag Nebenwirkungen Tramadol z.b. Tramadol- CT 2-4 x 50-100 mg/tag Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Schwindel, Schwitzen Tramadol, retardiert z.b. Tramadol- CT Retardkapseln 1-2 x 200 mg/tag Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwitzen Tilidin/Naloxon z.b. Valoron N Tilidinratiopharm Tilidin/Naloxon retardiert z.b. Tilidin comp. AWD 6 x 50-100 mg/tag 4 x 150 mg/tag Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwitzen Übelkeit, Müdigkeit, Obstipation, Schwindel, Schwitzen 27

Stark wirksame Opioide (WHO-Stufe III) Unterliegen der Betäubungsmittel- Verschreibungsverordnung. Werden eingesetzt bei unzureichender Analgesie mit anderen Schmerzmitteln. 28

Dosierung Wirkstoff Dosis initial Wirkdauer (Std.) Morphin 10-30 mg 8-12 Buprenorphin 0,2-0,6 mg 35 µg/h (Pflaster) 5 µg/h (Pflaster) 6-8 72 1 Woche Fentanyl 100 µg 12 µg/h (Pflaster) 4 72 Hydromorphon 2 mg 8-12 Oxycodon 10 mg 8-12 29

Nebenwirkungen Initial häufig: Übelkeit und Erbrechen Benommenheit Unruhe Delir (akute Verwirrtheit) Häufig anhaltend: Obstipation Übelkeit und Erbrechen Gelegentlich: Mundtrockenheit Schwitzen Pruritus Halluzinationen Myoklonien Selten: Atemdepression Psychische Abhängigkeit 30

Therapie der Nebenwirkungen Patienten über mögliche Nebenwirkungen aufklären. Die niedrigste mögliche Dosierung wählen. Immer ein Antiemetikum (Medikament gegen Übelkeit) dazu verordnen. Substanzen zur Stuhlregulierung verordnen (Macrogol, Natriumpicosulfat). Bei therapieresistenten Nebenwirkungen kann ein Wechsel des Opioids sinnvoll sein. 31

Analgetische Potenz Wirkstärke der Opioide wird im Vergleich zu Morphin ausgedrückt. Die analgetische Potenz eines Opioids (im Vergleich zur Referenzsubstanz Morphin) ergibt sich aus der äquianalgetischen Dosis. Beispiel: 30 mg Morphinsulfat (oral) entsprechen der Wirkung von 15 mg Oxycodon. 32

Analgetische Äquivalenz Substanz Analgetische Äquivalenz der Einzeldosis Fentanyl 70-100 Buprenorphin 60-70 Hydromorphon 7,5 Oxycodon 2 Morphin 1 Dihydrocodein 1/4-1/6 Tramadol (WHO-Stufe-II) 1/5-1/10 Tilidin (+Naloxon) (WHO-Stufe-II) 1/5-1/10 33

Applikationsformen der Opioide Transdermale Therapie Bei stabiler Schmerzsituation ist eine Umstellung auf eine transdermale Therapie (Pflaster) sinnvoll Umrechnung von Morphin auf Fentanyl Faktor 1:100. Beispiel: Tagesdosis Morphin von 60 mg-> 0,6 mg Fentanyl (25 µg/h) Umrechnung Morphin auf Buprenorphin Faktor 1:50. Beispiel: 60 mg Morphin 1,2 mg Buprenorphin (52,5 µ/h) 34

Bei Ausschluss einer oralen Therapie, also im Fall von therapieresistenter Übelkeit, Erbrechen, Dysphagie, Mukositis und/oder Bewusstseinsstörung: Parenterale (i.v.) oder Subcutane (s.c.) Opioidgabe Über Subkutannadeln Applikation als regelmäßige Bolusgabe oder kontinuierlich über Pumpe möglich Umstellung oral auf subkutan (Dosisäquivalent 2:1 bis 3:1) 35

Klassifizierung der Opioide nach Wirkeintritt SCHNELL WIRKSAM Rapid Onset Opioids, ROO: Wirkeintritt nach < 10 Min. KURZ WIRKSAM Short Acting Opioids, SAO: Wirkeintritt ab ca. 30 Min. ROO SAO LANG WIRKSAM Long Acting Opioids, LAO: Wirkeintritt nach Stunden 36

Schnell wirksame Opioide Rapid Onset Opioids, ROO: Wirkeintritt nach < 10 Min. Fentanyl Buccaltabletten (Effentora ) OTFC (ACTIQ ) (oral-transmukosales Fentanylcitrat) Fentanyl sublingual (Abstral ) Fentanyl nasal (PecFent, Instanyl ) Breakyl (Fentanyl Buccalfilm) Morphin i.v. (im Gegensatz zu den ROO nicht spezifisch für tdbs zugelassen) 37

Fentanyl Buccaltabletten (Effentora ) Aktive Substanz: Fentanyl Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Opioide Klasse: µ-opioid Rezeptoragonist 1 Transmukosale Applikation Stark lipophil: Schnelle Durchdringung der Membran 1 Geschätzte Wirkung: 75-100 mal stärker als Morphin 2 1. Effentora Fachinformation 2012 2. Blick SKA, Wagstaff AJ. Drugs 2006;66:2387-2393. 38

Fentanyl Buccaltablette (Effentora ) Neuartige OraVescent -Technologie für schnelle und effiziente Aufnahme statistisch signifikanten Schmerzlinderung nach 10 Minuten Pharmakodynamisch, d.h. im zeitlichen Wirkungsverlauf entspricht Effentora optimal den Erfordernissen effizienter Therapie von tdbs 39

Koanalgetika 41

Eine gemischte Gruppe von Medikamenten, die zur Schmerzlinderung beitragen oder unter bestimmten Bedingungen analgetisch wirken 42

Kortikosteroide (z.b. Dexamethason): wirken bei durch Nervenwurzel- und/oder Rückenmarkskompression bedingten Schmerzen, senkt erhöhten intrakraniellen Druck Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Doxepin): wirken bei neuropathischen Schmerzen Antikonvulsiva (z.b. Gabapentin, Pregabalin): wirken bei neuropathischen Schmerzen, bei Trigeminusneuralgie 43

Spasmolytika (z.b. Butylscopolamin): wirken bei viszeralem Dehnungsschmerz und Koliken Bisphosphonate (z.b. Alendronat, Pamidronat): wirken bei durch Knochenmetastasen bedingten Schmerzen 44

Prinzipien der Schmerztherapie 46

Im Sinne des Patientenkomforts orale bzw. transdermale Applikation bevorzugt Regelmäßige, feste Verabreichungszeiten Nach Stufenschema Individuelle Titration der Dosis Anwendung von Koanalgetika Bedarfsmedikation (z.b. Therapie von Durchbruchschmerzen) 47

Nicht-Opioide: NSAR, Flupirtin Koanalgetika: Kortikosteroide, Antidepressiva, Bisphosphonate, Antikonvulsiva, Spasmolytika Opioide: Tramadol, Tilidin (schwach), Morphin, Fentanyl (stark) 49

Opioidtherapie am Beispiel von Durchbruchschmerzen 50

Durchbruchschmerzen (tdbs) Synonym: episodische Schmerzen Schmerzspitzen Schmerzattacken Auftreten trotz ausreichender analgetischer Basistherapie Plötzliches, häufig unvorhergesehenes Auftreten Kurze Dauer: 1 min 2 h (Ø 30 min) Hohe Schmerzintensität (NAS* 7 10) Häufigkeit: durchschnittlich 1 bis 6 Episoden/Tag Prävalenz: bei 40 % 80 % aller Tumorpatienten NAS: Numerische Analogskala; 11Punkte Skala 0= keine Schmerzen; 10=stärkste vorstellbare Schmerzen) Portenoy & Hagen, Pain 41 (3): 237-281, 1990 Portenoy et al., Pain 81 (1-2): 129-134, 1999 Mercandante et al. (EAPC working group), Cancer 94 (3): 832-839, 2002 Caraceni et al. (Working Group of an IASP Task Force), Palliat Med 18 (3): 177-183, 2004 51

2012 publizierte Empfehlung der European Association for Palliative Care (EAPC): Unter Durchbruchschmerzen ist bei einem Tumorpatienten die vorübergehende Exazerbation eines stabilen und durch eine dauerhafte Opioidtherapie ( around the clock ) adäquat kontrollierten Schmerzes zu verstehen Caeaceni A, Hanks G, Kaasa S et al., Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidencebased recommandations from the EAPC.Lancet Oncol 13: e58-e68, 2012 52

Durchbruchschmerz trotz suffizienter Basistherapie Dauerschmerz Suffiziente Behandlung des Basisschmerzes (Opioid-Erhaltungstherapie) insuffiziente Behandlung der Durchbruchschmerzen nach Bennett D et al. Pharm Ther 30 (6) 2005:354-361 53

Inadäquate Behandlung des Basisschmerzes (Überdosierung) Dauerschmerz nach Bennett D et al. Pharm Ther 30 (6) 2005:354-361 54

Bisherige Therapieansätze 45min Dauerschmerz Dauerschmerz nach Bennett D et al. Pharm Ther 30 (6) 2005:354-361 55

Optimale Schmerzkontrolle nach Bennett D et al. Pharm Ther 30 (6) 2005:354-361 56

Durchbruchschmerzen und deren Behandlung Welche Behandlungsstrategien gibt es? Welche Arzneimittel sind geeignet? 57

Rationale einer idealen Opioidtherapie von Durchbruchschmerzen Aktuelle klinische Studien belegen die Vorteile von transmukosalen gegenüber oralen Formulierungen: Schneller Wirkungseintritt Starke Wirkung Einfache Anwendung Individuelle Dosierbarkeit Gute Verträglichkeit Paech et al., New Formulations of Fentanyl for Acute Pain Management, Drugs of Today, 2012, 48 (2): 119-132 Zeppetella G, J Natl Compr Canc Netw 2013; 11 Suppl 1:S37-43 Jandhyala et al., Efficiiacy of Rapid-Onset Oral Fentanyl Formuklations vs. Oral Morphine for Cancer-Related Breaktrhough Pain: A Meta-Analysis of Comparative Trials, J Pain and Sympt Mangement; 2013, in press 58

Fentanyl Buccaltablette (Effentora ) ist angezeigt für die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei erwachsenen Krebspatienten, die bereits eine Opioid-Basistherapie gegen ihre chronischen Tumorschmerzen erhalten Beim Durchbruchschmerzattacken handelt es sich um eine vorübergehende Verstärkung eines ansonsten ausreichend kontrollierten Dauerschmerzes. Zu den Patienten, die eine Opioid-Basistherapie erhalten, werden diejenigen gezählt, die mindestens 60 mg orales Morphin täglich, mindestens 25 Mikrogramm transdermales Fentanyl pro Stunde, mindestens 30 mg Oxycodon täglich, mindestens 8 mg orales Hydromorphon täglich oder eine analgetisch gleichwertige Dosis eines anderen Opioids über eine Woche oder länger erhalten. 59

Verschreibung von Betäubungsmitteln 60

Opiate und Opioide der WHO-Stufe III müssen auf einem Betäubungsmittelrezept verschrieben werden. Ebenso schnell wirksame Opioide der Stufe II (Tilidintropfen). 61

Das Verschreiben von Betäubungsmitteln (BTM) ist in der Betäubungsmittel- Verschreibungsverordnung geregelt. Das dreiteilige Formular wird von der Bundesopiumstelle ausgegeben. Die Rezepte sind nummeriert, der Verbleib kann nachvollzogen werden. 63

Die Rezepte müssen an einem sicheren Ort aufbewahrt werden. Der Durchschlag (mittlerer Teil) muss vom Arzt drei Jahre lang aufbewahrt werden. 64

Die Rezepte müssen mit Dosieranweisung und Abgabemenge ausgefüllt werden. Wenn der Kassenarztstempel einer Gemeinschaftspraxis verwendet wird, so ist der verschreibende Arzt gesondert zu vermerken. 65

Es dürfen nicht mehr als zwei Betäubungsmittel auf einem Rezept verschrieben werden. Innerhalb von 30 Tagen dürfen nur bestimmte Mengen verschrieben werden (z.b. Morphin 20.000 mg), Ausnahmen sind aber möglich und mit einem A zu kennzeichnen. 66

Vielen Dank für Ihre Teilnahme! 67