NIERENPHYSIOLOGIE, HOMÖOSTASE DER EXTRAZELLULÄREN FLÜSSIGKEITSRÄUME (3) Dr. Attila Nagy 2017 Peptide und Proteine 1. Di- und Tripeptide können im proximalen Tubulus durch Peptid- H+-Symporter resorbiert werden 2. Peptidase können Peptide und Proteine spalten. Die dabei gebildete Aminosäuren werden resorbiert. 3. Grössere Peptide und Proteine werden durch Endozytose in die proximalen Tubuluszellen aufgenommen. Lysosomale Enzyme abbauen die Proteine. Diese Mechanismen verhindern eine nennenswerte Ausscheidung von Proteinen (<30 mg Albumin/Tag). Ursache von Proteinurie kann entweder der Defekt des glomeruläres Filters oder ein tubulärer Defekt sein, der die Resorption der filtrierten Proteine beeinträchtigt. 1
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Sekretion im proximalen Tubulus Die in der Zelle akkumulierten Säuren verlassen die Zelle über Anionaustauscher oder Uniporter in der luminalen Zellmembran. Auf diese Weise wird Para-amino-hippursäure sezerniert. Harnsäure kann über Anionentransporter sowohl sezerniert als auch resorbiert werden. Über einen Anionaustauscher werden Formiat und Oxalat im Austausch gegen Cl- Sezerniert. Auf diese Weise können erhebliche Mengen von Cl- resorbiert werden. PAH Sekretion excreted secreted saturation filtrated 3
Organische Basen Eine Reihe von Transportprozessen im proximalen Tubulus sezernieren und resorbieren organische Kationen, wie Cholin, Azetylcholin, Adrenalin, Dopamin, Histamin, Serotonin. Im allgemein überwiegt die Sekretion, so werden die Kationen ausgeschieden. Die Ausscheidung von Pharmaka, Giften, und weiteren Fremdstoffen Diese Substanzen werden in der Leber an Glukuronat, Glutathion, Sulphat oder Azetat gekoppelt und können somit durch die Transportprozesse für organische Säuren transportiert werden. 4
Die Henle-Schleife 1. Der absteigende dicke Teil der Henle-Schleife (Proximaler Tubulus) 2. Der dünne Teil (kein aktive Transport, passive Elektrolyttransport) 3. Dicker aufsteigender Teil der Henle-Schleife 5
Dünner absteigender Teil 1. Geringe Permeabilität für gelöste Substanzen 2. Grosse Wasserpermeabilität 3. Kein aktiver Transport Die Osmolarität steigt bis 1200 mosm/kg in den juxtamedullären Nephronen und bis 600 mosm/kg in den kortikalen Nephronen. Diese Erhöhungen kann man wegen der Wasseresorption beobachten. Die dominierenden Stoffe im Tubuluslumen sind Na + und Cl - Harnstoff ist der dominierende Stoff im peritubulären Raum. 6
Dünner aufsteigender Teil 1. Keine Wasserpermeabilität 2. Grosse Na + und Cl-Permeabilität 3. Geringe Harnstoffpermeabilität Na + und Cl - diffundieren in den peritubulären Raum und Harnstoff diffundiert in den Tubulus. Die Osmolarität sinkt aber das Volumen bleibt unverändert. Dicker aufsteigender Teil der Henle-Schleife Na + wird in diesem Segment durch den Na +, K +, 2Cl Symport in die Zelle transportiert. K + rezirkuliert in das Lumen. Cl- verlässt die Zelle über Cl- Kanälen der basolateralen Zellmembran. Na + wird im Austausch gegen K durch die Na + /K + -ATPase der basolateralen Zellmembran aus der Zelle gepumpt. Das in das Lumen zurückkehrende K + und das die Zelle basolateral verlassende Cl- erzeugen ein Lumen-positives transepitheliales Potential, das Kationen (Na, Ca, Mg) durch die Tight junctions aus dem Lumen treibt. 7
NH 4+ -Transport in der Henle Schleife. Der Na +, K +, 2Cl Symport kann statt K + auch NH + 4 resorbieren. Dies führt zur Akkumulierung von NH + 4 in Nierenmark. Da das Sammelrohr für NH 3 /NH + 4 durchlässig ist, gewährleisten die hohen NH 4+ - Konzentrationen eine effiziente Ausscheidung von NH 4+ in den Urin. 8
Harnstoffzyklus Harnstofftransport im Tubulussystem 9
Das distale Nephron Im distalen Tubulus und Sammelrohr geschieht die entgültige Feinstellung der Urinzusammensetzung. Es kann gegen hohe Gradienten transportieren, verfügt über eine geringe Transportkapazität. Es besteht aus unterschiedlichen Segmenten und Zellen. 10
Distale Tubuluszelle Die meisten Zellen resorbieren Na + durch einen NaCl- Symport. Cl verlässt die Zelle über KCl-Symport in der basolateralen Zellmembran. Na + wird durch Na + /K + -ATPase aus der Zelle transportiert. K + verlässt die Zelle durch K + Kanale. Die Zellen können Ca 2+ auch resorbieren. Luminale Ca 2+ Kanale und basolterale Na + /Ca 2+ Austauscher. 11
Transport in der distalen Tubuluszelle Hauptzellen Im späten distalen Tubulus und Sammelrohr findet man vorwiegend Hauptzellen, die durch Na + und K + -Kanäle in der luminalen Zellmembran charakterisiert sind. Die Zelle resorbiert Na + im Austausch gegen K + Na + wird durch Na + /K + -ATPase in der basolateralen Zellmembran aus der Zelle transportiert. Gesteigerte Na + -Resorption Gesteigerte K + -Sekretion und K + -Ausscheidung. 12
Hauptzelle Schaltzelle Typ A Schaltzelle Typ B Natriumhaushalt Na + Aufnahme 100-600 mmol/tag Keine physiologische Kontrolle Na + Ausscheidung Schwitzen Stuhl Harn (100-400 mmol/tag). Regulation des Na-Haushalts Kontrolle der Ausscheidung 13
In allen Nephronsegmenten sind Na + resorbiert. Etwa 60-70% des filtrierten Na + wird im proximalen Tubulus Resorbiert. Weitere 20-30% in der Henle-Schleife. In distalem Tubulus und Sammlerohr etwa 8-9%. Normalerweise maximum 1% des filtrierten Na + wird ausgeschieden. Na + Transport im proximalen Tubulus 14
Na + Transport in der Henle-Schleife Na + - Transport in den distalen Tubuluszellen 15
Na + - Transport in den Hauptzellen Regulation der Na + -Ausscheidung Effektor Mechanismen (1./ Glomerulotubuläre Balance) 2./ Renin-Angiotensin-Aldosteron System 3./ third factor 16
Glomerulotubuläre Balance Eine Zunahme der GFR ist in aller Regel mit einer Proportional Zunahme der proximal-tubulären Resorption verbunden. Na-Resorption und Transportraten (Glukose, Aminosäure) steigen mit der GFR an, so daß die zusätzlich filtrierten Mengen an Wasser und Substanzen am Ende des proximalen Tubulus weitgehend wieder resorbiert sind. Renin-Angiotensin-Aldosteron System Juxtaglomerulärer Apparat Renin ( 66500 d) 17
JUXTAGLOMERULÄRER APPARAT (JGA) endfeet of podocytes mesangial cell capillary podocyte mesangial cell 18
Reninsekretion wird gefördert: 1. Abnahme des renalen Blutflusses 2. Abnahme der Salzkoncentration im Macula densa Epithel 3. Sympathicus (ß1 Rezeptor) 4. Hypovolemie Reninsekretion wird gehemmt: 1. Prostaglandine ( PGE 2, PGD 2, PGI 2 ) 2. Atriopeptin (ANF) 19
Kontrolle der Reninsekretion Angiotensin II Produktion Angiotensinogen (alfa2- globulin, Leber), Angiotensin I 10 Aminosäure (ACE, Angiotensin- Konvertase) Angiotensin II Aktive Form! 8 Aminosäure Angiotensin III 20
Wirkungen von Angiotensin II 1/ Blutdruckregulation Vasokonstriktion 2/ Fördert die Aldosteronsekretion 3/ Stimuliert Durst Kontrolle der Aldosteronsekretion 21
Atriopeptin (ANF) Rechter Vorhof 28 (21-73) Aminosäure (2800-13.000 Dalton). Prekursor ist pro-anf (atriopeptinogen) 126 Aminosäure. Sekretion ist gefördert: Hypervolemie ADH Adrenalin Wirkungen von ANF 1. Vasodilatation, 2. GFR wird erhöht (Dilatation der (Afferente arteriole) 3. Hemmt die Reninsekretion 4. Hemmt die Aldosteronesekretion, 5. Hemmt die ADH-Produktion 6. Natriurese und Wasserdiurese 22
Mechanismen der Na-Resorption im ganzen Nephron Na/H Antiporter Na/S Symporter Parazellulärer Transport Na/K/2Cl Symporter Parazellulärer Transport Na/Cl Symporter Na Kanäle Proximaler Tubulus (Acetazolamid hemmt) Henle-Schleife (Furosemid hemmt) Distales Nephron (Thyazid hemmt) Schaltzellen Schaltzellen sezernieren entweder H + (Typ A) oder HCO 3- (Typ B). In den Schaltzellen Typ A wird die H + Sekretion durch eine H + -ATPase oder bei K + -Mangel H + /K + ATPase bewerkstelligt. Das in den Schaltzellen Typ B gebildete HCO 3- verlässt die Zelle über einen Cl - /HCO 3- Austauscher. Das akkumulierte Cl - verläßt die Zelle über basolaterale Cl - Kanäle. Cl - kann das Lumen auch parazellulär Verlassen. 23
Hauptzelle Schaltzelle Typ A Schaltzelle Typ B 24