BRCA Mutationsanalytik in Österreich Christian Singer Abteilung für Spezielle Gynäkologie, Universitätsfrauenklinik Wien Brustkrebs und familiäre Belastung Lebenszeit-Brustkrebsrisiko für Frauen insgesamt 1:8 90% aller Mammakarzinome sind sporadisch Aber: manche Frauen haben deutlich höheres Risiko 10% der Mammakarzinome familiär gehäuft BRCA Mutationen Ursache für ca 5% 1
Sporadischer vs familiärer Brustkrebs Sporadisch (90-93%) Hereditär (7%-10%) BRCA 1 (30%-35%) BRCA 2 (20%-25%) andere nicht identifizierte Gene (45%-50%) BRCA 2 (20%-25%) p53, PTEN (<1 %) Funktionen von BRCA1 und BRCA2 BRCA1 DNA Reparatur: Doppelstrangbruch Zellzyklus: Kontrolle von Checkpoints Repression und Aktivierung von Transkription BRCA2 DNA Reparatur: Doppelstrangbruch und vielleicht auch bei Einzelstrangbruch 2
Tumorbiologie und Karzinogenese BRCA 1 Besonders starke Erhöhung des Brustkrebs-Lebenszeitrisikos Besonders starke Erhöhung des Ovarialkarzinom- Lebenszeitrisikos BRCA 2 Vergleichbare Erhöhung des Brust- und Eierstockkrebsrisikos Typischerweise etwas späterer Erkrankungsbeginn Höheres Risiko an Magen-, Darm, Pankreaskrebs und Melanom zu erkranken Bei Männern: Höheres Prostata- und Brustkrebsrisiko Mutationen in BRCA1und BRCA2 BRCA1 56 verschiedene Mutationen 17 rekurrente Mutationen (in 140 Fam.(78%)) BRCA2 35 verschiedene Mutationen 6 rekurrente Mutationen (in 23 Fam.(44%)) eigene Daten, 2007 3
Mutationen in BRCA1 Prävalenz von BRCA Mutationen Population Häufigkeit von BRCA 1/2 Mutationen US-Amerikansche Frauen insgesamt 1 von 500 Ashkenazi in den USA 1 von 40 Frauen mit Brustkrebs < 50 LJ in USA etwa 1 von 13 Frauen mit Brustkrebs < 40 LJ in USA 1 in 10 Ashkenazi mit Brustkrebs < 50 LJ in USA etwa 1 von 8 4
BRCA Prävalenz und Familienanamnese JCO 2002 Vererbung einer autosomal dominanten Erkrankung 5
BRCA Mutationshypothesen 2-Treffer-/Knudson-Hypothese: Erstes Allel eines Tumorsuppressorgens durch Mutation inaktiviert bei zweiter Mutation des Normalallels Verlust der Heterozygotie (LOH) Vogelsteinmodell: Ausfall von zwei Allelen hat destabilisierende Wirkung auf Genom Erhöhung der allgemeinen Mutabilität BRCA Mutation und Krebsrisiko Krebsart Gesamt Frauen mit BRCA1 Mutationen die erkranken Frauen mit BRCA2 Mutationen die erkranken Brust 12.5% 55 85% 33 86% Ovar 1.43% 28 44% 10 30% Prostata 4 6% 12 18% 12 18% Männlicher Brustkrebs < 1% 6% 4 14% Pankreas 0.6% 0.6% 6 7% 6
BRCA-1 Mutation und kumulatives altersabhängiges Krebsrisiko BC-Risiko mit 70 J. = 85% OC-Risiko mit 70 J. = 53% eigene Daten, 2007 Warum BRCA Mutationsanalytik? (I) Gene sind bekannt, daher genetische Diagnostik möglich Identifikation von Risikokollektiv möglich, da zumeist Familienanamnese vorhanden hohe Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Mutation junges Erkrankungsalter bei Mutation 7
Warum BRCA Mutationsanalytik? (II) Früherkennung möglich Intensivierte Früherkennung Risikoreduktion möglich prophylaktische Operationen Medikamentöse Therapie (?) BRCA Mutationsanalytik - Voraussetzungen Genetisches Beratungsgespräch vor und nach der genetischen Untersuchung Non-direktive Beratung Psychologische Betreuung von Mutationsträgern Patientenführung durch betreuenden Facharzt 8
Genetische Beratung: wann sinnvoll? Familien sind suspekt bei: jungem Erkrankungsalter mehreren Fälle von Brustund/oder Eierstockkrebs in einer Linie Genetische Beratung PatientInnen kommen durch: Zuweisung vom Facharzt auf eigene Initiative Empfehlung von Familienangehörigen 9
Ablauf der genetischen Beratung Genetische Beratung Keine Untersuchung Nein Selektionskriterien erfüllt? Ja BRCA1 und BRCA2 Mutationsanalytik Aufklärungsgespräch mit Ärztin und Klinischer Psychologin Nein Mutation? Ja Aufklärungsgespräch mit Ärztin und Klinischer Psychologin Früherkennungsprogramm, prophylaktische Operationen, psychosoziale Betreuung Ablauf der genetischen Beratung Beratungsgespräch Gemeinsam mit Arzt und Psychologen Informations-Austausch Evaluation des familiären Risikos ggf. Blutabnahme oder Zweitgespräch Mitteilung des Ergebnisses Befundbeprechung und non-direktive Aufklärung über Optionen Psychologische Unterstützung Weitere Betreuung Medizinische und psychologische Weiterbetreuung Spezielles Früherkennungsprogramm Angebot von prophylaktischen Operationen 10
Stammbaumanalyse Selektionskriterien 11
Mutationsanalytik im Labor 1. DNA Isolation aus Blutleukozyten 2. Vervielfältigung der DNA mittels PCR 3. (Denaturating High Performance Liquid Chromatography) 4. Sequenzieren von BRCA1 und BRCA2 5. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification HBOC / HBC Familien 1994-2007 Wien: Niederösterreich: Burgenland Vorarlberg: Tirol: Salzburg: Oberösterreich: Steiermark: Kärnten: GESAMT: 707 Familien 26 Familien 6 Familien 39 Familien 68 Familien 182 Familien 185 Familien 147 Familien 70 Familien 1430 Familien 12
BRCA1 Mutationen bei 1333 HBOC / HBC Familien gesamt BRCA1 % Mut. Alle Familien 1333 234 18% Erkrankte untersucht 792 181 23% HBOC Familien 327 110 34% HOC Familien 66 13 20% HBC Familien 890 111 11% Männl. + weibl. BC 48 1 2% BRCA2 Mutationen bei 633 HBOC / HBC Familien gesamt BRCA2 % Mut. Alle Familien 633 91 14% Erkrankte untersucht 382 74 19% HBOC Familien 140 20 14% HOC Familien 28 3 11% HBC Familien 433 58 13% Männl. + weibl. BC 30 10 33% 13
BRCA1 und BRCA2 Familien in Österreich 508 identifizierte Mutationsträger: 461 Frauen, 47 Männer 247 identifizierte Nicht-Träger aus Mutationsfamilien: 213 Frauen, 34 Männer BRCA Mutationsträgerinnen in Österreich 64% sind bereits an Krebs erkrankt 78% davon haben BC, 12% OC und 10% BC und OC 19% der Mutationsträgerinnen an bilateralem BC erkrankt 14
Mutation was tun? Psychoonkologische Betreuung Vorsorge / Früherkennung möglich Intensiviertes, risikoadaptiertes Screening Risikoreduktion möglich prophylaktische Operationen Medikamentöse Therapie (?) Prävention und Früherkennung bei BRCA Mutationsträgerinnen Früherkennung Brustkrebsfrüherkennung Eierstockkrebsfrüherkennung Operative Risikoreduktion Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM) Prophylaktische bilaterale Salpingo-Oophrektomie (PBSO) Chemoprävention Tamoxifen PARP-I, β HCG, Östrogene (experimentell) 15
Mammographie bei BRCA Mutationsträgerinnen höhere falsch-negativ Rate (62% vs. 29%, p=0.01) Verminderte Sensitivität (46,2% vs. 31,6%, p=0.32) Intervall-Karzinome (bis zu 50% bei jährlicher MG) Hohe life-time-strahlenbelastung Förderung der Karzinogenese durch Strahlenbelastung? 57% der prophylakt. Mastektomie-Präparate mit Hochrisikohistologie, die in MG unauffällig waren Tilanus-Linthorst, Int J Cancer 2002 Kriege, Breast Canc Res Treat 2006 Komenaka, Cancer 2004 Kauff, Cancer 2003 MRT und Brustkrebsfrüherkennung Vorteile Hohe Sensitivität bei invasiven Karzinomen (71-100%) Keine Strahlenbelastung Wird nicht durch die Brustdichte beeinflusst Nachteile höhere falsch positiv-rate als MG ( Spezifität) Mehr Interventionen und Morbidität 2 x öfter zusätzliche Diagnostik / Verlaufskontrollen als bei MG 3x mehr negative Biopsien als bei MG kostenintensiver bislang kein Überlebensvorteil gezeigt 16
MRT bei BRCA Mutationen Früherkennungsstudie bei 327 Hochrisiko-Patientinnen (in 29% BRCA Mutation, in 16% keine Mutation, in 54% BRCA-Status unbekannt) am AKH Wien MG jährlich, MRT und US alle 6 Monate 28 Karzinome wurden entdeckt (11 DCIS, 17 invasiv) MG n = 14 50% US n = 12 43% MRT n = 24 86% p<0.05 43% (n=12) der Karzinome nur im MRT entdeckt! Riedl et al, Clin Canc Res 2007 Sensitivität und Spezifität von MG und MRI in Hochrisikopatientinnen Warner et al., Annals Int Med, 2008 17
Sensitivität und Spezifität von MG und MRI und BRCA Mutationsstatus 327 Hochrisiko-Patientinnen 96 (29%) BRCA-positiv 178 (54%) BRCA-Status unbekannt 53 (16%) BRCA-negativ 28 Karzinome (11 DCIS, 17 invasiv) MG n = 14 50% US n = 12 43% MRT n = 24 86% p<0.05 12 Karzinome nur im MRT entdeckt = 43%!!! Riedl et al., Clin Cancer Res, 2007 Mammographie und Brustkrebsrisiko Screening mammography in BRCA mutation carriers is unlikely to be associated with a large increase in breast cancer risk Goldfrank et al.,cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 exposure to ionising radiation through routine screening mammography does not contribute substantially to breast cancer burden in BRCA1/2 mutation carriers. Narod, et al., Lancet Oncol, 2006 Relatively large effect on breast cancer risk in BRCA mutation carriers already with lower levels of radiation exposure by chest X-ray Andrieu et al., JCO, 2006 Excess relative risk model suggests net benefit from mammograpy screening of BRCA mutation carriers small at age 30-34, but evident at age 35+ Berrington de Gonzalez, JNCI, 2009 18
Multimodales Ovarialkarzinom-Screening (UKCTOCS Trial) Menon et al., Lancet Oncology, 2009 Ovarialkarzinom-Früherkennung bei familiärem Risiko? Annual surveillance, by trans-vaginal ultrasound scanning and serum CA125 measurement in women at increased familial risk of ovarian cancer is ineffective... Metcalfe et al., Br J Cancer, 2009 Annual surveillance by CA125 and transvaginal ultrasound for ovarian cancer in both high-risk and population risk women is ineffective Woodward et al., Br J OG, 2007 Screening for familial ovarian cancer: failure of current protocols to detect ovarian cancer at an early stage Stirling et al., JCO, 2005 Screening for Familial Ovarian Cancer: Poor survival of BRCA1/2 related cancers Evans et al., J Med Genet, 2008 Time to stop ovarian cancer screening in BRCA1/2 mutation carriers? Nienke et al., Int J Cancer, 2008 19
Vorsorgeschema für Frauen mit BRCA Mutationen Prävention und Früherkennung bei BRCA Mutationsträgerinnen Früherkennung Brustkrebsfrüherkennung Eierstockkrebsfrüherkennung Operative Risikoreduktion Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM) Prophylaktische bilaterale Salpingo-Oophrektomie (PBSO) Chemoprävention Tamoxifen PARP-I, β HCG, Östrogene (experimentell) 20
Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM) Reduziert das Mammakarzinomrisiko um 90-95% BRCA 1/2 Mutation: Mammakarzinom in 1/76 mit PBM vs 9/63 mit Screening alleine, 5.2a Follow-up: 92% Reduktion des BC-Risikos, Meijers-Heijboer et al, N Engl J Med 2001 BRCA1/2 Mutation: Mammakarzinom in 2/105 nach PBM vs 184/378 mit Screening alleine: 90% Risikoreduktion (PMB+PBSO: 95% Risikoreduktion) Rebbeck et al, JCO 2004 Retrospektive Studie bei 214 Frauen mit fam Risiko: 90-94% Risikoreduktion: Hartmann et al, N Engl J Med 1999 PBM Meijers-Heijboer et al: 139 BRCA1/2 Trägerinnen, 76 PBM, 63 Screening, follow up 5.2 a - BC: 1/76 PBM, 9/63 Screening - 92% Reduktion des BC-Risikos Meijers-Heijboer H et al, N Engl J Med 2001 Rebbeck et al: 483 BRCA1/2 Trägerinnen - 2/105 (1.9%) BC nach PBM vs. 184/378 (48.7%) - PBM reduziert Risiko für BC um 90% - PMB+PBSO reduziert Risiko für BC um 95% Rebbeck TR et al, JCO 2004 Hartmann et al. Retrospektiv, - PBM bei 214 Frauen mit fam. Risiko - Risikoreduktion für BC um 90-94% Hartmann LC et al, N Engl J Med 1999 21
Prophylaktische bilaterale Salpingo- Oophrektomie (PBSO) Reduziert das Ovarial-Ca Risiko um 96% Reduziert das Mamma-Ca Risiko um 50% 21/99 mit PBSO vs 60/142 mit Screening alleine (HR 0.47) Rebbeck et al, N Engl J Med 2002 3/98 mit PBSO vs 8/72 mit Screening alleine (HR 0.32) Kauff et al, N Engl J Med 2002 19/303 mit PBSO vs 29/296 mit follow up alleine (HR 0.48) Kauff et al, JCO 2006 Bilaterale Salpingo-Oophrectomie in Mutationsträgerinnen: Ovarialkarzinom Rebbeck et al. JNCI, 2009 22
Bilaterale Salpingo-Oophrectomie in Mutationsträgerinnen: Brustkrebs Rebbeck et al. JNCI, 2009 Risk-Reducing Oophrectomy and All Cause Mortality Domcheck et al, JAMA 2010 23
Risk-Reducing Oophrectomy and Breast Cancer-Specific Mortality Domcheck et al, JAMA 2010 Risk-Reducing Oophrectomy (RRSO) and Ovarian Cancer-Specific Mortality Domcheck et al, JAMA 2010 24
Prävention und Früherkennung bei BRCA Mutationsträgerinnen Früherkennung Brustkrebsfrüherkennung Eierstockkrebsfrüherkennung Operative Risikoreduktion Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM) Prophylaktische bilaterale Salpingo-Oophrektomie (PBSO) Chemoprävention Tamoxifen PARP-I, β HCG, Östrogene (experimentell) Tamoxifen und Brustkrebsprävention (NSABP P-1) 25
Empfehlungen zur PBSO Derzeit sowohl bei BRCA1 als auch BRCA2 empfohlen Eisen et al, JCO 2005 Reduktion des BC-Risikos könnte aber auf BRCA2 Trägerinnen beschränkt sein, da Tumoren häufiger ER+ Eerola H et al, Breast Cancer Res 2005 Möglichst vor 40. Lebensjahr, nach abgeschlossener Familienplanung Weitere Studien notwendig Tamoxifen und Brustkrebsprävention (NSABP P-1) Fisher et al., JNCI, 2005 26
Tamoxifen und Brustkrebsprävention bei BRCA Mutationsträgern (NSABP P-1) King et al., JAMA 2001 Tamoxifen nach Brustkrebs bei BRCA Mutationsträgern BRCA Träger: 30% 10-Jahresrisiko für kontralaterales Mammakarzinom Matched case-control Studie in 285 Frauen mit bilateralem und 751 Frauen mit unilateralem Brustkrebs Tamoxifengabe nach erstem Primum wurde untersucht OR für kontralaterales Karzinom mit Tamoxifen: BRCA 1: 0.50 (95% CI, 0.30-0.85) BRCA 2: 0.42 (95% CI, 0.17-1.02) Nach Oophrektomie: 0.83; (95%CI, 0.24-2.89) Premenopausal oder natürliche Menopause: 0.44; (95% CI, 0.27-0.65) Gronwald et al., Int J Cancer, 2006 27
Tamoxifen bei BRCA Mutationsträgern Tamoxifen senkt Risiko für ER positives Mammakarzinom bei Risikokonstellation In Mutationsträgern günstiger Effekt für BRCA1 und BRCA2 gezeigt Allerdings: 80% BRCA1 Tumoren sind ER negativ Gabe bei BRCA2 biologisch plausibel Rolle von Raloxifen, PARP-I und AI? Datenschutz Im Gentechnikgesetz geregelt Exklusive Weitergabe der Befunde an PatientIn Befund erscheint in keiner Krankenakte PatientIn entscheidet, welche Person (inkl. Ärzte) Mutationsstatus erfährt Maximaler PatientInnen Schutz gewährleistet 28
Genetische Beratung für Erblichen Brust- und Eierstockkrebs: Österreich Horn Wels Linz St. Pölten Wien Salzburg Wr. Neustadt Bregenz Kufstein Feldkirch Hall Innsbruck Schwarzach Leoben Oberwart Wolfsberg Graz Villach St.Veit/Glan Klagenfurt Genetische Beratung für Erblichen Brust- und Eierstockkrebs: AKH Wien 29
Wenn: Teilnahmemöglichkeit am Netzwerk für Genetische Beratung Erfahrung in der Behandlung von Brust- (Eierstock-) erkrankungen Früherkennungsprogramm für Mutationsträger gewährleistet Möglichkeit der prophylaktischen BSO / BM für Mutationsträger gewährleistet Psychologische Betreuung von Betroffenen gewährleistet Erfolgreicher Kursabschluß (AKH Wien) Dann: Mail an Christine.fuerhauser@meduniwien.ac.at Weitere Informationen unter www.brustgenberatung.at 30