Granulozytentransfusionen: sinnvoll oder sinnlos?

Granulozytentransfusionen: sinnvoll oder sinnlos?

Agenda Fakten kurze Geschichte Spender Klinik

GTX Fakten Neutropenieist eine häufige Komplikation bei aggressiver CHT und HSCT Neutropenie < 500/µl erhöhtes Risiko für Infektionen fungal oder bakteriell Bodey et al. Ann. Intern. Med. 1966

GTX Fakten Granulozyten (x10 9 ) 70kg Erwachsener peripheres Blut 40 Knochenmark 280 tgl. Umsatz 60 tgl. Umsatz bei Infektion 300 Granulozytenkonzentrat 10-20 ohne G-CSF

Historisches Waste Bags from LRA showing WBC/Blast layer Day 2 Day 1 CGL Patienten als Spender Große Mengen von Granulozytenverfügbar > 100 x 10 9 gute klinische Resultate bei GTX > 50x109 Spender nicht regelmäßig verfügbar Gefahr von Engraftment HLA und GvHD noch nicht bekannt

Historisches Randomisierte Studien mit gesunden Spendern von 1975-1982 CL Zentrifugation Leukapherese (Aminco, Haemonetics) FL Filtrationsleukapherese Erfolg nur bei ausreichender Zahl Therapeutisch wirksam Dosis Granulozyten > 2x10 10 /sqm tgl. Granulozytenkonzentrationen bei normalen Spendern zu niedrig

gesichert Bedeutung der Granulozytendosis Frühe unkontrollierte Fallstudien (CML-Patienten) Kontrollierte Studien und Fallbeobachtungen mit normalen Spendern GTX bei Neugeborenen und Kindern Gute Behandlungsergebnisse da ausreichend Granulozyten bei geringem Gewicht tierexperimentiell: Überleben bei gesetzten Infektionen von der Granulozytendosis abhängig

GPH G-CSF Verwandte CMV negativ 5µg/kg Filgrastim s.c. 6-12 h vor 1. GPH Prednisolon Unverwandter freiwilliger Spender CMV negativ 1mg /kg Prednisolon i.v. 2 4 h vor GPH p.o 12 h vor GPH

GPH-KZT WBC x 10 10 PMN x 10 10 PMN/sqm x10 10 G-CSF 5,78 4,81 3,31 # = 99 (1,72 14,98) (0,96 14,38) (0,62 12,13) Predn. 1,89* 1,25* 1,09* # = 99 (0,29 3,99) (0,20 3,55) (0,16 6,60) * p < 0,0001

Ergebnisse GTX # pts. infection respond Hester 15 fungal 9/15 respond Taylor 18 fungal / bacterial 15/18 recovered Grigg 11 3 bacterial 3/3 recovered 5 fungal 5/5 died 3 pneumonia 1/3 died PSBC 19 fungal>/bacterial 7/19 clear infection 9/16 survived till graft

Clinical outcome of pts receiving GTX infection n Clearance of infection invasive aspergillosis 3 0/3 fusariosis 2 0/2 candiasis 6 3/6 monomicrobial bacteremia 2 2/2 mixed infections 5 2/5 neutropenic enterocolitis 1 1/1 overall 19 8/19 Price: Blood 2000

Faktoren, die den Erfolg einer GTX Therapie beeinflussen Zustand des Patienten Alloimmunisierung Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Myelopoiese Schwere und Art der Infektion Ansprechen der Keime auf eine AB Therapie Verfügbarkeit von Spendern

Referenz US # Pat. Contr. Alter GT dose Schema Peters 1999 P 30 0 2-23 2,1x10 10 Tgl. Illerhaus2002 P 42 0 29-52 2,6x10 10 alle 2 Tage Kerr 2003 P 9 18 32 6,0x10 10 3 x wöchtl. Safdar2005 R 29 462 48-52 5,5x10 10 3 x wöchtl. Mousset 2005 P 44 0 52-56 4x10 10 3 x wöchtl. Grigill2006 R 32 0 7,4 6x10 10 3 x wöchtl. Sachs2006 P 27 0 8 8,0x10 8 /kg alle 2 Tage Seidel 2008 P rc 40 39 47 6,6x10 8 /kg 3 x wöchtl. P= prospektiv nicht randomisiert, P rcprospektiv randomisiert controlliert, R = retrospektiv Nach Peters 2009

Referenz US # Pat. Ergebnis, Kommentare ST-S Peters 1999 P 30 Illerhaus 2002 P 42 Tag 100 ÜL u. Beherrschung d. Infektion 82% bakt. Infekte, 56% invasive Aspergillose, 50% Candiasis Stabilisierung, Besserung schwerer Infektionen Kerr 2003 P 9 deutl. Effekt auf Entzündungsparameter NS Safdar 2005 R 29 Geringe Auswirkung auf Mortalität NS Mousset 2005 P 44 verbessertes Überleben - Grigill 2006 R 32 verringerte Mortalität durch GT - Sachs 2006 P 27 Verbesserte Therapieergebnisse - Seidel 2008 P rc 40 keine sichere Aussage mgl. Kontrollen fast gleich gut P= prospektiv nicht randomisiert, P rcprospektiv randomisiert kontrolliert, R = retrospektiv, ST-S statistische Signifikanz - NS NS nach Peters 2009

aktueller Versuch einer RCT. RING Studie (2008) Patienten <500 G/µl nachgewiesene/wahrscheinliche Infektion bakteriell oder fungal Randomisierung Standard antimikrobielle Therapie (SAT) SAT + tglgtx von G-CSF/Dexamethasonestimulierten Spendern mit zumindest 40x10 9 G/Transfusion Stopp der GTX wenn: Erholung des KM mit Anstieg der Granulozyten vollständige/teilweise Beherrschung der Infektion Schwere Nebenwirkungen Price ASH 2014

aktueller Versuch einer RCT. RING Studie (2008) Primäre Endpunkte Überleben 42 Tage ab Randomisierung und Beherrschung der Infektion innerhalb 42 Tage negative Blutkulturen Besserung der Zeichen und Symptome der Infektion bei Gewebebefall Verblindetes Panel von Klinikern u. Radiologen zur Beurteilung der AB-Therapie und des klinischen Erfolge Price ASH 2014

Bisher letzter Versuch einer RCT. RING Studie (2008) angenomme Sample Größe n =236 Dauer 05-08-2008-31-03-2013 tatsächliche Größe n = 114 114 Control 58 GTX 56 49 ITT Analyse 48 ITT Analyse 39 PP Analyse 35 PP Analyse

aktuller Versuch einer RCT. RING Studie (2008) Primäres Endziel: Überleben und Besserung der Infektion in 42 Tagen Intention to treat Analyse N Control GTX p 21/49 20/48 97 > 0.99 (43%) (42%) Per Protocol Analyse 74 16/39 (41%) 17/35 (49%) 0.64 Price ASH 2014

Ring Study Control (% success) GT (% success) P -Value bacterial infection 25 (32%) 26 (35%) > 0,99 Fungal infection 34 (54%) 22 (50%) > 0,99 Bacteremia only 11 (18%) 14 (29%) 0,66 Tissue bacterial infection 14 (43%) 12 (42%) > 0,99 Fungemia only 8 (75%) 3 (33%) 0,49 Tissue fungal infection 16 (44%) 19 (53%) 0,74 overall 49 (43%) 48(42%) > 0,99 Price ASH 2014

8,0 7,0 6,0 # Pati ienten 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Durchschnittliche Anzahl der Granulozyten/Transfusion pro Kg x 10 8 Gran. Price 2014

Einfluss der Granulozytendosis N (% success) P-value Control group 43 (37%) Ref. Low dose (< 6 x10 8 /kg) 14 (14%) 0,20 High dose ( 6 x10 8 /kg) 29 (59%) 0,12 Control group 43 (37%) 0,2 Low dose (< 6 x10 8 /kg) 14 (14%) Ref. High dose ( 6 x10 8 /kg) 29 (59%) 0,01 Price ASH 2014

aktueller Versuch einer RCT: RING Studie (2008) Summary: Overall, wesawnoeffectofgtx Therapyon the primary endpoint with either Intention to treat or Per Protocol analysis??? Price ASH 2014

aktueller Versuch einer RCT: RING Studie (2008) Aber: kein Beweis dass GTX ohne Wert sind Rekrutierung von nur 50% der geforderten Patientenzahl damit Reduzierung der statistischen Aussagekraft auf ca. 40% 32% der Patienten im GTX Arm erhielten nicht die angestrebte hohe Dosis an Granulozyten Subanalysen zeigen dass Patienten, die höhere Dosen an Granulozyten erhielten, ein besseres Outcome hatten. Price ASH 2014

Granulozytentransfusion Fazit eine eindeutige Aussage ist schwierig Viele Kliniker sind überzeugt a) GT wirken nicht b) GT wirken only the numbers can annihilate Horatio Nelson