Lungen Bronchialkarzinome PD Dr. med. Florian Fuchs Leiter Schwerpunkt Pneumologie Medizinische Klinik 1 (Direktor: Prof. Dr. med. M.F. Neurath)
Offenlegung von Zuwendungen und potentielle Interessenskonflikten Ich habe im Jahr 2016 Honorare für Vorträge und Beraterleistungen von folgenden pharmazeutischen Unternehmen erhalten: AstraZeneca Berlin Chemie Boehringer Ingelheim BMS Lilly Novartis Pfizer Roche Allen Honorarzahlungen ging die Genehmigung meines Dienstherren (Universitätsklinikum Erlangen) voraus.
www.gekid.de
5-JÜR Männer 16%, Frauen 21% www.gekid.de
* UICC IA - IIIB www.onkopedia.de Stand April 2017
UICC (IIIB -) IVB www.onkopedia.de Stand April 2017
Zytostatische Chemotherapie Gemcitabine Vinorelbin Docetaxel Paclitaxel nab-paclitaxel Pemetrexed Carbo-/Cisplatin Zielgerichtete Therapie Bevacizumab Nintedanib Ramucirumab Gefitinib Erlotinib Afatinib Osimertinib Dacomitinib Crizotinib Ceritinib Alectinib Brigatinib Lorlatinib Dabrafenib/Trametinib Immuntherapie Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab
Platinbasierte Doublette Prinzip: Platin + X ± Bevacizumab Cisplatin vs. Carboplatin Gebräuchliche Schemata non-sqnsclc (TTF1!): - Platin/Pemetrexed => Pemetrexed Erhaltungstherapie - Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab => Beva Erhaltung Gebräuchliche Schemata sqnsclc: - Platin/Gemcitabine - nab-paclitaxel/carboplatin Alternatives X: Docetaxel, Vinorelbin Monotherapie mit X bei älteren Patienten, schlechtem AZ
Welche Platin-Doublette? mos 7,8 (7,0-8,9) 8.1 (7.2 9.4) 7.4 (6.6 8.8) 8.1 (7.0 9.5) Schiller, NEJM 2002
Gemcitabin vs. Pemetrexed n= 1.252 Patienten n= 473 Patienten Scagliotti, JCO 2008
Pemetrexed Erhaltungstherapie Paz-Ares, JCO 2013
Bevacizumab Carboplatin/Paclitaxel C/P/Bevacizumab mos 10,3 mo 12,3 mo Sandler, NEJM 2006
Bevacizumab ± Pemetrexed n=120 vs. 125 Barlesi, Ann Oncol 2014
nab-paclitaxel 70 Jahre Socinski, JCO 2012; Socinski, Ann Oncol 2012
Monotherapie bei >70 Jahren Gridelli, ASCO 2017
2 nd -Line Therapien beim NSCLC bis Ende 2014 Docetaxel vs. BSC mos 7,0 vs. 4,6 mo p=0,047 JCO 2000 Pemetrexed vs. Docetaxel mos 8,3 vs. 7,9 mo p=0,226 JCO 2004 Erlotinib vs. Placebo mos 6,7 vs. 4,7 mo p<0,001 NEJM 2005
Aktuelle 2 nd -Line Therapien beim NSCLC LUME Lung 1 REVEL CM-017 CM-057 Keynote 010 Therapie N+D vs D R+D vs D Nivolumab vs Docetaxel Pembro 2 mg vs D Histologie Adeno NSCLC NSCLC nur SQ NSCLC nur nonsq NSCLC n 322 vs. 336 628 vs.625 135 vs 137 292 vs 290 345 vs 343 OS (mo) 12,6 vs 10,3 10,5 vs 9,1 9,2 vs 6,0 12,2 vs 9,4 10,4 vs 8,5 OS (HR) 0,83 (p=0,036) 0,86 (p=0,023) 0,59 (p<0,001) 0,73 (p=0,001) 0,71 (p=0,001) PFS (mo) 4,0 vs 2,8 4,5 vs 3,0 3,5 vs 2,8 2,3 vs 4,2 3,9 vs 4,0 PFS (HR) 0,77 (p=0,020) 0,76 (p<0,001) 0,62 (p<0,001) 0,92 (p=0,393) 0,88 (p=0,057) Reck, Lancet Oncol 2014; Garon Lancet 2014; Brahmer, NEJM 2015; Borghaei, NEJM 2015; Herbst, Lancet 2015
Überlebensvorteil Docetaxel/Nintedanib und Verlauf unter Erstlinien-Therapie Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf: 2 von 3 Patienten mit Adeno-CA der Lunge profitieren in besonderem Maß von einer Zweitlinien- Therapie mit Docetaxel und Nintedanib Alle Adenokarzinom-Patienten n=658 + 2,3 Monate OS HR 0,83 62 % Patienten mit Progress innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie n=405 + 3,0 Monate OS HR 0,75 18 % Refraktäre Patienten n=117 + 3,5 Monate OS HR 0,62 Reck, Lancet Oncol 2014
CHECKMATE-057: OS und PD-L1-Status Borghaei, NEJM 2015
Pembrolizumab 2 nd -line Herbst, Lancet 2015; Garon, ASCO 2016; Baas, ASCO 2016
Pembrolizumab 2 nd -line Herbst, ASCO 2017
Nivolumab 2 nd line bei Adeno-CA Peters, WCLC 2016
Verteilung PD-L1-Expression Aggarwal, ESMO 2016
Pembrolizumab 1 st -line (KEYNOTE-024) Trotz 60% Crossover-Rate auf Pembrolizumab Reck, NEJM 2016; Brahmer, ASCO 2017
Immuntherapie bei NSCLC Weniger Tox III /IV Intensives Monitoring von autoimmun-vermittelten Nebenwirkungen Pseudoprogress Studien-Flut Kombination Pemetrexed/Carboplatin + Pembrolizumab Kombination Nivolumab/Ipilimumab Multiple weitere Checkpoint-Inhibitoren in Entwicklung
Erkennen von iraes Hypophysitis vs. Fatigue vs. SIADH Hypothyreose vs. Fatigue Pneumonitis vs. Pneumonie, Erguß, COPD, Progress irhepatitis vs. Med.-tox. Hepatitis, Progression Lebermetastasen Colitis vs. Infektiöse Diarrhoe Rash vs.??? irae vs. Infektion vs. Progression vs. Pseudoprogression
Außerdem: ROS1 MET Barlesi, Lancet 2016
ALK (ROS) Crizotinib Ceritinib Alectinib??? KRAS MET RET Gefitinib Erlotinib±Bevacizumab Afatinib Osimertinib EGFR Dabrafenib+ Trametinib BRAF V600E
10,9 vs. 7,0mo 1JÜR 84 vs. 79% PROFILE 1014: Salomon, NEJM 2014
ASCEND-4 Soria, Lancet 2017
ALEX 17,7 vs. 11,1 mo Peters, NEJM 2017
LUX Lung 3 & 6 Yang, Lancet Oncol 2015
LUX-Lung 7 27,9 vs. 24,5 mo Paz-Aries, Ann Oncol 2017
AURA-3 Mok, NEJM 2016
Dabrafenib+Trametinib bei BRAF V600E+ NSCLC Planchard, Lancet 2016
Dabrafenib+Trametinib bei BRAF V600E+ NSCLC mpfs 9,7 mo Planchard, Lancet 2016
Zielgerichtete Therapie bei NSCLC Spezielle Toxizitäten (Rash, Diarrhoen) Nachweis einer Treibermutation => Erstlinientherapie mit TKI Keine Erstlinien Immuntherapie bei Nachweis einer Treibermutation Progress => Re Biopsie Ausblick: Neu Targets, weitere Substanzen
1. Treibermutation? ja nein Zielgerichtete Therapie 2. PD-L1-Status? 50% Pembrolizumab <50% Re-Bx 3. Histologie? Ggf. ziel gerichtete Therapie (T790M!) Adeno Platte Platinbasierte Doublette ± Bevacizumab Erlotinib, Docetaxel, Pemetrexed Docetaxel + anti-vegf Nivolumab, Pembrolizumab