Neue Arzneimittel in der Onkologie und deren Indikationen

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1 Neue Arzneimittel in der Onkologie und deren Indikationen PD Dr. med et sc. nat. Markus Joerger Medizinische Onkologie & Hämatologie Kantonsspital St.Gallen (CH) Swiss Group for Clinical Cancer Research Chair New Anticancer Treatments Group (NAT)

2 Inhalt Wichtige Neuzulassungen 2016/2017 Alecensa (Alectinib): fortgeschrittenes ALK+ NSCLC nach Xalkori (Crizotinib) Tagrisso (Osimertinib): resistentes, EGFR-mutiertes NSCLC Tecentriq (Atezolizumab): fortgeschrittenes NSCLC nach vorgängiger Chemotherapie Kisqali (Ribociclib): metastasiertes HR+/HER2- MammaCA in Kombination mit Aromatasehemmer Ibrance (Palbociclib): metastasiertes HR+/HER2- MammaCA in Kombination mit Fulvestrant Ninlaro (Ixazomib): vorbehandeltes Myeloma in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason Darzalex (Daratumumab): vorbehandeltes Myelom Empliciti (Elotuzumab): vorbehandeltes Myelom in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason Besponsa (Inotuzumab-Ozogamizin): Vorbehandelte CD22+ B-ALL Rydapt (Midostaurin): AML mit FLT3 Mutation in Kombination mit Chemotherapie Lartruvo (Olaratumab): fortgeschrittenes Weichteilsarkom in Kombination mit Doxorubicin Cabometyx (Cabozantinib): fortgeschrittenes, vorbehandeltes NierenzellCA Mekinist (Trametinib): BRAF V600-mutiertes, fortgeschrittenes Melanom in Kombination mit Tafinlar (Dabrafenib) Lynparza (Olaparib): Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem, BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom und Ansprechen auf Chemotherapie

3 Zielgerichtete Onkologika ( targeted drugs) Chemotherapeutika (Zytostatika) Anthrazykline Alkylators Taxane TKI Orale, molekularzielgerichtete Onkologika Onkologika Antimetabolite Immunotherapie Monoklonale Antikörper (mak) Endokrine Substanzen

4 Fortgeschrittenes, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

5 Adenokarzinom der Lunge Vielzahl molekular-definierter Subtypen Orphanisierung i.d. Onkologie Innovations- aber auch Kostentreiber Nicht alle Treibermutationen sind drugable BRAF Melanom ǂ BRAF NSCLC ǂ BRAF CRC Genetische Alterationen: Mutationen, Translokationen Biomarker: Validierung von Marker und Testkit, Implementierung

6 Alecensa (Alectinib) Fortgeschrittenes ALK+ NSCLC nach Xalkori (Crizotinib) Zugelassen nach Erstlinientherapie mit Xalkori (Crizotinib) Zulassung für Erstlinientherapie erwartet 2018 (ALEX-Studie, Peters et al., NEJM 2017) 6

7 Alecensa (Alectinib) Fortgeschrittenes ALK+ NSCLC nach Xalkori (Crizotinib) Bessere Verträglichkeit als Zykadia (Ceritinib) (Nausea/Emesis) Vergleichbar gute Verträglichkeit wie Xalkori (Crizotinib) 7

8 EGFR-mutiertes NSCLC EGFR Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Arzneimittel Mechanismus (EGFR) Metabolismus Indikation Tarceva (Erlotinib) Iressa (Gefitinib) Reversible EGFR-Inhibitoren (EGFR Deletion 19, EGFR Exon 18 Mutation L858R) Metabolisiert über CYP3A4 and CYP1A2 Metabolisiert über CYP3A4 Erstlinientherapie bei EGFR-mutiertem NSCLC Vorbehandeltes NSCLC (EGFR-Wildtyp oder unbekannt) EGFR-mutiertes NSCLC unabhängig von der Therapielinie Giotrif (Afatinib) Irreversibler EGFR-Inhibitor (Del 19, L858R, seltene EGFR-Mutationen) Tagrisso (Osimertinib) Mutationsspezifischer EGFR-Inhibitor, inkl. T790M Resistenzmutation Kein CYP-Metabolismus Metabolisiert über CYP3A4 Erstlinientherapie bei EGFR-mutiertem NSCLC Vorbehandeltes NSCLC (EGFR-Wildtyp oder unbekannt) Versagen einer Erstlinientherapie mit einem EGFR-TKI und Nachweis einer EGFR T790M Mutation 8

9 EGFR-mutiertes NSCLC Resistenzmechanismen 9

10 Tagrisso (Osimertinib) resistentes, EGFR-mutiertes NSCLC Zugelassen bei Patienten nach Versagen einer Erstlinientherapie mit einem EGFR-TKI und Nachweis einer EGFR T790M Mutation Zulassung für Erstlinientherapie erwartet 2018 (FLAURA-Studie, Soria et al., NEJM 2017) 10

11 Tagrisso (Osimertinib) resistentes, EGFR-mutiertes NSCLC 11

12 Immune-Checkpoint Inhibitoren anti CTLA-4 und PD-(L)1 Monoklonale Antikörper (AK) Lymph Node "inflammatory site (tumor) Anti-PD(L)1: Opdivo (Nivolumab), Keytruda (Pembrolizumab), Tecentriq (Atezolizumab), Bavencio (Avelumab) Anti-CTLA-4: Yervoy (Ipilimumab)

13 Tecentriq (Atezolizumab) fortgeschrittenes NSCLC nach vorgängiger Chemotherapie Zugelassen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nach vorgängiger Chemotherapie (Rittmeyer et al., Lancet 2017) Mögliche Zulassung in erster Therapielinie in Kombination mit Avastin, Taxol, Paraplatin 13

14 Tecentriq (Atezolizumab) Nebenwirkungen > Auto-Immunphänomene

15 Metastasiertes HR+/HER2- MammaCA

16 Orale CDK 4/6 Inhibitoren: N E U E A R Z N E I M I T T E L 2 0. C H O N K O L O G I E P F L E G E K O N G R E S S B E R N 3/22/2018 Inhibitoren der cyclin-dependent kinase (CDK) 4,6 Ibrance (Palbociclib), Kisqali (Ribociclib), Verzenio (Abemaciclib) Synergistische Aktivität mit endokriner Therapie Chemotherapie-ähnliches Nebenwirkungsspektrum

17 Kisqali (Ribociclib) metastasiertes HR+/HER2- MammaCA in Kombination mit Aromatasehemmer Zugelassen bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, HR+/HER- Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer als Erstlinientherapie (Monaleesa-2 Studie, Hortobagyi et al., NEJM 2016) 17

18 Ibrance (Palbociclib) metastasiertes HR+/HER2- MammaCA in Kombination mit Fulvestrant Zugelassen bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, HR+/HER- Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant (Paloma-2 Studie, Finn et al., NEJM 2016) 18

19 Inhibitoren der cyclin-dependent kinase (CDK) 4,6 Verzenio (Abemaciclib) ist ZNS-gängig Verabreichung (Ibrance, Kisqali): 3-Wochen on, 1-Woche off ; Verzenio: kontinuierlich 19

20 Vorbehandeltes Myelom

21 Multiples Myelom Vielzahl von Arzneimittelzulassungen 21

22 Ninlaro (Ixazomib) vorbehandeltes Myeloma in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason Erster oraler Proteasom-Inhibitor Zugelassen in Kombination mit Revlimid (Lenalidomid) und Dexamethason bei Patienten mit vorbehandeltem Myelom (Tourmaline-MM1 Studie, Moreau et al., NEJM 2016) 22

23 Ninlaro (Ixazomib) vorbehandeltes Myeloma in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason 23

24 Darzalex (Daratumumab) vorbehandeltes Myelom Anti-CD38 mak Zugelassen in Kombination mit Revlimid (Lenalidomid) und Dexamethason oder Velcade (Bortezomib) und Dexamethason (Castor-Studie, Palumbo et al., NEJM 2016) bei Patienten mit vorbehandeltem Myelom Zugelassen als Monotherapie (4.-Linientherapie) 24

25 Darzalex (Daratumumab) vorbehandeltes Myelom 25

26 Empliciti (Elotuzumab) vorbehandeltes Myelom in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason Anti-SLAM7 mak Zugelassen in Kombination mit Revlimid (Lenalidomid) und Dexamethason bei Patienten mit vorbehandeltem Myelom (Eloquent-2 Studie, Lonial et al., NEJM 2015) Dosierung: 10mg/kg wöchentlichx8, dann Q2W, Prämedikation (Steroid, Paracetamol, H1, H2

27 Empliciti (Elotuzumab) vorbehandeltes Myelom in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

28 Akute Leukämie (AML, B-ALL)

29 Besponsa (Inotuzumab-Ozogamizin) Vorbehandelte CD22+ B-ALL Registriert bei CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL Dosierung: 0.5mg/m 2 an 3/4 Wochen (0.8mg/m 2 am ersten Therapietag)

30 Besponsa (Inotuzumab-Ozogamizin) Vorbehandelte CD22+ B-ALL

31 Rydapt (Midostaurin) AML mit FLT3 Mutation in Kombination mit Chemotherapie Registriert in Kombination mit Standard-Chemotherapie bei adulter AML mit Nachweis einer FLT3-Mutation (RATIFY-Studie, Stone et al., NEJM 2017) Rund 10% aller AML-Patienten weisen eine FLT3-Mutation auf Dosierung: 50mg p.o. 2-mal täglich über 12 Monate (inkl. Erhaltungstherapie)

32 Rydapt (Midostaurin) AML mit FLT3 Mutation in Kombination mit Chemotherapie

33 Weitere (Weichteilsarkom, Nierenzellkarzinom, Melanom, Ovarialkarzinom)

34 Lartruvo (Olaratumab) fortgeschrittenes Weichteilsarkom in Kombination mit Doxorubicin Registriert in Kombination mit Doxorubicin bei fortgeschrittenem Weichteilsarkom (Tap et al., Lancet 2016) Dosierung: 15mg/kg i.v. an 2/3 Wochen 34

35 Lartruvo (Olaratumab) fortgeschrittenes Weichteilsarkom in Kombination mit Doxorubicin

36 Cabometyx (Cabozantinib) fortgeschrittenes, vorbehandeltes NierenzellCA Registriert beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom nach vorgängiger anti-vegf Therapie (CABOSUN Studie, Choueiri et al., JCO 2017) Dosierung: 60mg/Tag p.o., kontinuierlich

37 Cabometyx (Cabozantinib) fortgeschrittenes, vorbehandeltes NierenzellCA

38 Mekinist (Trametinib) BRAF V600-mutiertes, fortgeschrittenes Melanom in Kombination mit Tafinlar (Dabrafenib) Registriert in Kombination mit Tafinlar (Dabrafenib) beim fortgeschrittenen BRAF-V600- mutierten Melanom (COMBI-d Studie, Long et al., NEJM 2014) und beim fortgeschrittenen, vorbehandelten BRAF-V600E-mutierten Bronchialkarzinom Dosierung: 2mg/Tag p.o., kontinuierlich

39 α-braf/mek MEK-abhängige Resistenz RAS-o-pathische Dermatopathie o o o o o BRAF V600 Mutationen in rund 50% der Melanoma (3% bei NSCLC, 10% bei KolonCA Effektive Hemmung durch BRAF-Inhibitoren (Dabrafenib, Vemurafenib) Schnelle Resistenzentwicklung über CRAF Effektivere Kombination von BRAF und MEK-Inhibition BRAF-Inhibition auch wirksam bei NSCLC mit BRAF V600 Mutationen, nicht aber beim BRAF-mutierten Kolonkarzinom CRAF

40 α-braf/mek MEK-abhängige Resistenz RAS-o-pathische Dermatopathie Compound Target Inhibition Metabolism Specific Toxicities Vemurafenib (Zelboraf ) Dabrafenib (Tafinlar ) Mutiertes BRAF V600 (meist V600E) Metabolisiert über CYP3A4 Metabolisiert über CYP3A4 and 2C8 Arthralgie, Photosensitivität, Nausea, Pruritus, Exanthem, Diarrhö, Hauttumoren (benigne, maligne) BRAF-INHIBITOR Cobimetinib (Cotellic ) Trametinib (Mekinist ) Selumetinib, Binimetinib MEK 1,2 Glukuronidiert, ausgeschieden über den Stuhl Deazetylatiert, glukuronidiert, ausgeschieden über den Stuhl Metabolized by CYP1A2, 3A4, glucuronidation, excreted in feces Kardiomyopathie, Pigmentepithel- Abhebung (Auge), retinale Venenokklusion (RVO), interstitielle Lungenerkrankung, Hand-Fuss Syndrom MEK-INHIBITOR AKTIVITÄT TOXIZITÄT

41 Olaparib (Lynparza) Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem mbrca OvarialCA und Ansprechen auf Chemotherapie Registriert als Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem mbrca OvarialCA und Ansprechen auf Chemotherapie (COMBI-d Studie, Long et al., NEJM 2014) Dosierung: 400mg zweimal/tag p.o., kontinuierlich

42 Inhibitoren d. Poly ADP-ribose polymerase Synthetische Lethalität

43 Olaparib (Lynparza) Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem mbrca OvarialCA und Ansprechen auf Chemotherapie

44 Schlusswort Hohe Innovationskraft i.d. Onkologie bringt viele neue Onkologika Herausforderungen in der Patientenbetreuung Wichtige Innovationsgebiete 2016/2017 waren die CDK- Inhibitoren, PARP-Inhibitoren und die Immunotherapien Onkologische Therapien warden komplexer und anspruchsvoller werden

45 N E U E A R Z N E I M I T T E L 2 0. C H O N K O L O G I E P F L E G E K O N G R E S S B E R N 3/22/2018