DIE ZEIT IST ALK+ NSCLC ENTSCHEIDEND. Die Zeit ist entscheidend. Takeda Oncology. Lungenkrebs und Subtypen. 1st und 2nd Line Therapie.

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1 DIE ZEIT IST ENTSCHEIDEND

2 TAKEDA DATEN UND FAKTEN Über 235 Jahre Erfahrung Über Mitarbeiter weltweit 27 Produktions- und 21 Forschungsstätten weltweit 13,9 Mrd. * Umsatz weltweit (2016) Nr. 1 in Japan Aktiv in über 70 Ländern 20 % des Gesamtumsatzes für F&E Knapp 150 Substanzen werden derzeit erforscht Über 20 angestrebte Marktzulassungen in den nächsten Jahren * Umrechnung auf Basis des Wechselkurses YEN-EUR von 125,00 (1732 Mrd. YEN = ~13,9 Mrd. EUR), Quelle: Summary of Financial Statements, fy2016/fy-2016-q4-announcements-released-on-may /qr2016_q4_f1_en.pdf 1/3

3 WELTWEITE FORSCHUNGS- UND ENTWICKLUNGSSCHWERPUNKTE Onkologie Chronische Myeloische Leukämie Hodgkin-Lymphom Kutanes T-Zell-Lymphom Multiples Myelom Akute Lymphoblastenleukämie Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom ZNS Depression Morbus Parkinson Gastroenterologie Colitis ulcerosa Morbus Crohn Obstipation Impfstoffe 2/3

4 UNSERE FORSCHUNGSPIPELINE PHASE 1 PHASE 2 PHASE 3 ONKOLOGIE TAK-573 CD38-gerichtetes IgG4-gekoppeltes IFNα Multiples Myelom TAK-522 (XMT-1522)**** Anti-HER2- Antikörper- Wirkstoff-Konjugat Solide Tumoren TAK-931 Zellzyklus-Inhibitor Solide Tumoren TAK-243 Ubiquitin-aktivierender Enzym-Inhibitor Solide Tumoren TAK-580 Kinase-Inhibitor Solide Tumoren TAK-788 (AP32788) EGFR-Inhibitor Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) VEDOLIZUMAB Anti-α4β7 Antibody Transplantat-gegen- Wirt-Reaktion (GvHD) TAK-117 PI3K-Alpha-Inhibitor Nierenzellkarzinom, Endometriumkarzinom Sapanisertib (TAK-228) mtor-inhibitor Nierenzellkarzinom, Brustkrebs, Endometriumkarzinom TAK-659 Kinase-Inhibitor Lymphome, Akute myeloische Leukämie, Solide Tumoren Pevonedistat Nedd8- aktivierender Enzym-Inhibitor Hochrisiko Myelodysplastisches Syndrom, Chronisch myelomonozytäre Leukämie, Akute myeloische Leukämie, Solide Tumoren Brigatinib* ALK-Inhibitor Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) Ixazomib Proteasom-Inhibitor Multiples Myleom (MM) R/R R/R AL Amyloidose, Erstlinientherapie MM Erhaltung MM post-sct Erhaltung MM SCT-ungeeignet** Brentuximab Vedotin CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Hodgkin-Lymphom, systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom, reifes T-Zell-Lymphom*** * zugelassen in den USA (FDA-Approval); ** in klinischer Entwicklung; *** in klinischer Entwicklung (wird in Zusammenarbeit von und Seattle Genetics INC. entwickelt); **** Ex-US, Ex-Kanada. TAK-522 (XMT-1522), wird in Zusammenarbeit von und Mersana Therapeutics INC. entwickelt Wichtig: vollständige, aktualisierte Pipeline unter: 3/3

5 PROZENTUALER ANTEIL KREBSNEUERKRANKUNGEN IN DEUTSCHLAND (2012) Männer Frauen Prostata 25,3 30,8 Brustdrüse Lunge 13,7 12,6 Darm Darm 13,4 8,0 Lunge Harnblase 4,5 4,8 Gebärmutter Malignes Melanom der Haut 4,1 4,6 Malignes Melanom der Haut Niere 3,8 3,8 Bauchspeicheldrüse Mundhöhle und Rachen 3,7 3,3 Non-Hodgkin-Lymphome Magen Non-Hodgkin-Lymphome 3,6 3,4 3,3 2,9 Eierstöcke Magen Bauchspeicheldrüse 3,3 2,4 Niere Leukämien 2,8 2,4 Leukämien Leber 2,4 2,1 Gebärmutterhals Speiseröhre 2,0 1,9 Schilddrüse Hoden Zentrales Nervensystem 1,6 1,6 1,8 1,6 Harnblase Mundhöhle und Rachen Multiples Myelom 1,4 Zentrales Nervensystem Kehlkopf Vulva war 2012 bei Männern die zweithäufigste und bei Frauen die dritthäufigste Krebsneuerkrankung 1 1 Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2011/2012; 10. Ausgabe, /3

6 LUNGENKREBS IN DEUTSCHLAND Neuerkrankungen (2014): , Relative 5-Jahres-Überlebensrate (2013): 16 %, 21 % 2 Alter bei Diagnose (2013): ca. 69 Jahre 2 ist in Deutschland die häufigste Krebstodesursache bei Männern und bei Frauen die zweithäufigste Krebstodesursache 3 1 Zentrum für Krebsregisterdaten, Content/Krebsarten//lungenkrebs_node.html, letzter Zugriff: Robert Koch-Institut. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland, Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2011/2012; 10. Ausgabe, neuerkrankungen /3

7 LUNGENKREBS-SUBTYPEN ADENO- KARZINOM 40 % SCLC 10 % 15 % LUNGEN- KREBS 1 NSCLC 1 ANDERE 15 % 25 % NSCLC 80 % 85 % GROSSZELLIGES KARZINOM 10 % 15 % PLATTEN- EPITHELKARZINOM 25 % 30 % Zum Zeitpunkt der Diagnose befinden sich bereits 70 % der NSCLC-Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium. 2 NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: non-small cell lung cancer); SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: small cell lung cancer) 1 American Cancer Society, letzter Zugriff: Besse B, Adjei A, Baas P, et al. Ann Oncol. 2014;25(8): /3

8 DAS ALK-POSITIVE NSCLC ALK EML4 Chromosom 2 ALK-Mutationen kommen bei 2 % bis 7 % aller NSCLC-Patienten vor 2 Chromosom 2 Eine Translokation im ALK-Gen (anaplastische Lymphom- Kinase) kann zur Entstehung von ALK- Fusionsonkogenen (meist EML4-ALK) führen, die die Krebszellen zu vermehrtem Wachstum anregen 1 EML4-ALK v1 TD TAPE TK Verschiedene ALK-Varianten können unterschiedlich gut auf Therapien ansprechen 3 EML4-ALK v2 EML4-ALK v3 TD TD TAPE TK TK Es gibt mindestens 15 Varianten, die unterschiedlich häufig vorkommen. Am häufigsten sind die Varianten v1, v2 und v3 4 EML4-ALK v5 TD TK ALK-Varianten TD, trimerisation domain; TAPE, tandem atypical propeller domain; TK, tyrosine kinase; EML4, Echinoderm microtubule-associated protein-like 4: Das EML4-Gen kann an verschiedenen Stellen mit dem ALK-Gen fusionieren, wodurch Varianten entstehen. (Abbildung modifiziert nach Bayliss et al. 2016) 1 Nix NM, Brown KS, J Adv Pract Oncol 2015;6(2): Economopoulou P, Mountzios G, Transl Lung Cancer Res 2016;5(6): Christopoulos P, et al. Int J Cancer 2018; (142): Bayliss R, et al. Cell Mol Life Sci 2016; 73: /2

9 CHARAKTERISTIKA VON PATIENTEN MIT Im Median ca. 52 Jahre 1 Häufig Nichtraucher/leichte Raucher 2 Häufigster Subtyp Adenokarzinom 1 Wichtig: Häufig bilden sich beim Metastasen im Gehirn oder liegen bereits bei Erstdiagnose vor 3 beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten, z. B. durch Depression und Kopfschmerzen 4 Auch in Lymphknoten, ipsi- oder kontralateraler Lunge, Skelett, Leber und Nebennieren kommt es häufig zu Metastasenbildung 3 1 Chia PL, et al. Clin Epidemiol 2014;6: Shaw AT, Solomon B, Clin Cancer Res 2011;17(8): Leitlinie NSCLC (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) der DGHO, (Stand: 4/2017). 4 Guérin A, et al. J Med Econ 2015;(4): /2

10 TKIs DER NEUEN GENERATION 1 Gesamtüberleben (%) ALK-Inhibitoren der neuen Generation* (n=84) Andere Therapieoptionen außer ALK-Inhibitoren der neuen Generation** (n=74) Best Supportive Care ALKi (n=105) Eine retrospektive Kohortenstudie zeigte: Patienten mit ALK+ NSCLC hatten nach Progress unter Crizotinib unter Therapie mit ALK Inhibitoren der neuen Generation die beste Zeit (Monate) Anzahl der Patienten unter Risiko ALK-Inhibitoren der neuen Generation Andere Therapieoptionen außer ALK-Inhibitoren der neuen Generation Best Supportive Care ALKi * ALK-Inhibitoren der neuen Generation: Alectinib, Ceritinib, Lorlatinib ** Andere Therapieoptionen außer ALK- Inhibitoren der neuen Generation: u. a. Chemotherapie und Crizotinib 1 Abbildung nach: Duruisseaux et al. Oncotarget 2017;8(13): & Supplementary Appendix.

11 BEHANDLUNG DES FORTGESCHRITTENEN First-Line-Therapie Zugelassen bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des ALK+ fortgeschrittenen NSCLC sind die ALK-Inhibitoren Crizotinib 1, Ceritinib 2 und Alectinib 3 Second-Line-Therapie Zugelassen bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des vorbehandelten ALK+ fortgeschrittenen NSCLC: Crizotinib 1 Zugelassen bei erwachsenen Patienten, die mit Crizotinib vorbehandelt wurden, zur Behandlung des ALK+ fortgeschrittenen NSCLC: Ceritinib 2 und Alectinib 3 Sollte nach Versagen eines ALK-Inhibitors eine Chemotherapie initiiert werden, wird eine pemetrexedhaltige Kombination empfohlen, wobei ALK-Inhibitoren bevorzugt eingesetzt werden sollten 4 1 Fachinformation Xalkori, Stand Juli Fachinformation Zykadia, Stand Juli Fachinformation Alecensa, Stand Dezember Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; letzter Zugriff:

12 HIRNMETASTASEN BEIM Beim sollte besonderes Augenmerk auf ZNS-Metastasen gelegt werden. 1 Bis zu 30 % der Patienten können bei Diagnosestellung aufweisen. 2 Unter Behandlung mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib entwickeln zwischen %. 3 Sie sind meist mit einer erheblichen Morbidität und einer substanziellen Verschlechterung der Lebensqualität assoziiert. 4 Durch ALK-Inhibitoren haben Patienten heute die Chance auf Lebensverlängerung. 5 Im Falle eingeschränkter Wirksamkeit im ZNS kann jedoch das Risiko, zu entwickeln, steigen. 6 Befund einer Hirnmetastase mittels MRT 1 Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; letzter Zugriff: Hofer S, Info@onkologie 2017;2: Toyokawa G, et al. Cancer Metastasis Rev 2015;DOI /s y. 4 Economopoulou P, Mountzios G, Transl Lung Cancer Res 2016;5(6): Duruisseaux et al. Oncotarget 2017;8(13): & Supplementary Appendix. 6 Rusthoven CG, Doebele RC, J Clin Oncol. 2016;34(24):

13 RESISTENZMUTATIONEN Die Therapie mit ALK-Inhibitoren ist mit dem Auftreten spezifischer assoziiert 1 A Crizotinib-resistente Proben n = 55 B Ceritinib-resistente Proben (nach Erstlinientherapie mit Crizotinib und Zweitlinientherapie mit Ceritinib) n = 24 C Alectinib-resistente Proben (nach Erstlinientherapie mit Crizotinib und Zweitlinientherapie mit Alectinib) n = 17 Erworbene Resistenzen gegenüber ALK-Inhibitoren sind eine Heraus forderung in der Behandlung des. 1 L1196M G1202R S1206Y G1269A G1202del E1210K C1156Y F1174C/L 2 ALK-Mutationen I1171T/N/S ALK WT Überblick über die Resistenzmechanismen in ALK+ Proben von Patienten, die mit Crizotinib (A), Ceritinib (B) oder Alectinib (C) behandelt wurden. Die Kuchendiagramme bilden die Häufigkeit und Verteilung der ALK- und -Amplifikationen der ALK-Fusionsgene in jeder Kohorte ab V1180L ALK-Amplifikationen 1 Gainor JF, et al. Cancer Discovery 2016;6(10):

14 EMPFOHLENE TESTUNG BEIM Empfehlung laut DGHO und S3-Leitlinie: 1,2 Testung vor Therapiebeginn für NSCLC-Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus sowie bei Nie- oder Leichtrauchern mit Plattenepithelkarzinom. 1,2 Dabei soll eine Methodik eingesetzt werden, die innerhalb von 10 Arbeitstagen zu einer definitiven Diagnose kommt und die sensitiv genug ist, um Mutationen auch in Geweben mit nur 10 % Tumoranteil nachweisen zu können. 2 1 Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; letzter Zugriff: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Ständige Kommission Leitlinien. AWMF-Regelwerk S3 Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Stand Februar 2018; letzter Zugriff: /2

15 METHODEN ZUR TESTUNG DES Zur Detektion des ALK-Fusionsgens kommen insbesondere zum Einsatz: Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) 1,2 Immunhistochemie *,1,2 Next-Generation Sequencing 2 * ALK evaluation in the world of multiplex testing: Network Genomic Medicine (NGM): the Cologne model for implementing personalised oncology. Heydt C, Kostenko A, Merkelbach-Bruse S, Wolf J, Büttner R, Ann Oncol Sep;27 Suppl 3:iii25-iii34. doi: /annonc/mdw303. Review. PMID: Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html#id0eflai; letzter Zugriff: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Ständige Kommission Leitlinien. AWMF-Regelwerk S3 Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Stand Februar Verfügbar: letzter Zugriff: /2

16 takeda-oncology.de 2018 Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG Jägerstr. 27, Berlin, Deutschland TIN: DE/BRIG/0518/0052