Was gibt es Neues in der Medizin?

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1 Was gibt es Neues in der Medizin? Möglichkeiten und Grenzen der Individualisierung von Diagnose und Therapie Fachgebiet Onkologie Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer Klink für Onkologie, Hämatologie Universitätsklinik Hamburg Eppendorf Universitäres Cancer Center Hamburg Hamburg 9. Kongress Medizinisches KompetenzCenter der AOK Rheinland/Hamburg Folie 1

2 Einstieg in den Vortrag mit einem Beispiel aus der Praxis HER2 Neu und Kolonca.. Genes Chromosomes Cancer Mar;53(3): Continuous tissue microarray based identification of cancers with homogeneous target expression for successful targeted therapy in clinical routine practice. Burandt E 1,.. Bokemeyer C,.. Sauter G. In cancer therapy, the number of drugs targeting cells with characteristic molecular aberrations is continuously rising. However, application of these new drugs still is limited to a few tumor entities. The aim of this study was to test the concept of routinely identifying all possible cancer patients who might eventually benefit from targeted therapy. Therefore, all malignant tumors routinely submitted to our Institute of Pathology over a period of 4 months were brought into a tissue microarray format. Using "in situ" methods, tumors were analyzed for HER2, EGFR, and KIT status as examples for potential therapeutic target genes. In positive cases, target heterogeneity was excluded by analyzing all available large sections. Outside of tumor entities for which targeted drugs are already approved, the study revealed six tumors with homogeneously distributed HER2 overexpression/amplification (bladder, esophageal and colorectal) and seven tumors with homogeneous EGFR amplification (vulvar, ovarian, breast, esophageal and laryngeal, and adenocarcinoma of unknown primary). Folie 2

3 Einstieg in den Vortrag mit einem Beispiel aus der Praxis HER2 Neu und Kolonca.. A total of 151 tumors showed KIT overexpression but none of seven sequenced cases showed KIT mutations. We furthermore report on a 69-year-old patient with homogeneously HER2-amplified metastatic colorectal cancer who is successfully treated by trastuzumab monotherapy. Z.n. Therapie mit Folfox/Bevacizumab und Folfiri secondline: Progression. Start mit Trastuzumab Monotherapie: 30 % Tumorrückbildung, Effekt anhaltend unter Fortsetzung der Therapie: 2,5 Jahre. This study demonstrates that tissue microarray based screening for therapeutic target genes in tumors outside established indications represents a feasible approach suitable for routine application. The successful treatment of one patient with homogeneously HER2 positive metastatic colorectal cancer argues for the clinical utility of this approach at least in carefully selected, homogeneous cancers. Folie 3

4 Indivualisierung der Therapie in der medikamentösen Onkologie Ein lange etabliertes Prinzip individuelle Berücksichtigung von - Patientenalter / biologische Fitness und Komorbiditäten - Tumorstadium und Tumorart (Histologie) - Theapieziel (kurativ vs palliativ) - Tolerabillität / Abwägung möglicher Nebenwirkungen - Dosierung nach individuellen Körperfaktoren (KG, Größe) - Wünsche des Patienten (ambulant, stationär, Dauer, Ort.) informed consent neu: zunehmende Berücksichtigung molekularer Tumorfaktoren, die Kriterien der üblichen Pathohistolgie in den Hintergrund drängen Folie 5

5 Die onkologische Tumortherapie im Wandel Chemotherapie Unselektiv Toxisch Kostengünstig Targeted Therapy Selektiv Besser verträglich Kostenintensiv Wachsendes Arsenal aktiver targeting Substanzen Chemotherapie weiterhin oftmals unersetzlich Targeted therapies i.d.r. nicht kurativ Folie 6

6 Biomarker in der Onkologie A biomarker is a biological indicator that objectively measures or evaluates physiological or pathophysiological processes or pharmacological responses to a therapeutic intervention. I. Prädiktiv Risikoabschätzung und Screening Hayes DF et al. Sci Transl Med 2013 Optimale Wahl und Dosierung der Therapie (Vorhersage des Effekts einer bestimmten Therapie) II. Prognostisch Abschätzung des Erkrankungsverlaufs (unabhängig von einer bestimmten Therapie) Folie 7

7 Biologie von Tumorerkrankungen Das Verständnis der Biologie maligner Tumore erlaubt die Entwicklung neuer Therapien BCR-ABL ERBB2 (HER2) EGFR (K)RAS BRAF ALK KIT ROS1, etc. Garraway LA et al. JCO 2013 Folie 8

8 Prädiktive Biomarker und therapeutische Zielstrukturen Garraway LA 5./6. et al. November JCO Folie 9

9 Mutationsanalyse Karyotypisierung 1960 Philadelphia- Chromosom Sanger- Sequencing Target Gene Re- Sequencing Genotyping vs. Variation analysis Next generation sequencing of the whole genome Folie 10

10 Anzahl Mutationen pro Mb 9. Kongress MKC: Möglichkeiten und Grenzen der Individualisierung von Diagnose und Therapie Häufigkeit von Mutationen 12 Entitäten Proben 127 relevante Gene mutiert 42% TP53 mut Kandoth C et al. Nature 2013 Folie 11

11 Häufigkeit von Mutationen Lawrence MS et al. Nature 2013 Folie 12

12 Immunonkologie: Checkpoint Blockade Antikörper CTLA-4 Dendritic cell Priming phase (lymph node) T cell T-cell migration T cell Effector phase (peripheral tissue) Cancer cell PD-1 PD1-L MHC TCR TCR MHC Dendritic cell B7 CD28 CTLA-4 T cell T cell PD-1 PD-L1 Cancer cell CTLA-4 reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und Memory T-Zellen. PD-1 begrenzt die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie während einer Entzündungsreaktion. Ribas A. N Engl J Med. 2012;366: Folie 13

13 Folie 14

14 Overall Survival Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting Folie 15

15 Therapieeffekte (Survival) in prädefinierten Subgruppen Treatment Effect on OS in Predefined Subgroups Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting Folie 16

16 Intratumorale Heterogenität Tumorproben aus verschiedenen Regionen der gleichen Geschwulst Dominanz Klon 1 Dominanz Klon 2 Mischtumor Marusyk A et al. Nat Rev Cancer 2012 Folie 17

17 Genomsequenzierung der Schlüssel zur Weisheit? Unvorstellbar große Datenmengen Heterogenität innerhalb einer Entität und innerhalb eines Tumors Verknüpfung mit klinischer Testung von Medikamenten essenziell Detektion von Biomarkern bislang unterbewertet gegenüber Entwicklung neuer Therapeutika Ethische Konflikte Folie 20

18 Historie der Targeted Therapy Nobelpreis für die Entdeckung von Antikörpern 1908 (Serumtherapie) Entwicklung der ersten zielgerichteten Chemotherapie Rezeptoren der Zelloberfläche Kombination aus Antikörper 606 und Arsen (Salvarsan) (Therapie der Syphillis) Mendelsohn J. JCO 2013 Folie 21

19 Beispiele aus der Klinik Bronchialkarzinom Folie 24

20 Slide 3 Presented By Christine Lovly at 2015 ASCO Annual Meeting Folie 25

21 Prädiktive Biomarker als Targets Onkogener Treiber Prävalenz (%) Substanz EGFR-Mutation Erlotinib Gefitinib Afatinib ALK-Rearrangement 3-7 Crizotinib ROS1- Rearrangement 1-2 Crizotinib BRAF-Mutation 2-4 Vemurafenib Dabrafenib Dasatinib Trametinib HER2-Insertion 2 Afatinib Neratinib MET-Amplifikation <1 Crizotinib RET-Fusionsgen 1-2 Cabozantinib Vandetanib Sorafenib Sunitinib KRAS-Mutation 20 Selumetinib Folie 27

22 Fortschritte beim metastasierten NSCLC Pao W et al. Nat Rev Cancer 2010 Folie 28

23 Folie 29

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25 Ausblick Individualisierte Therapie in der Onkologie 1. Problem der Definition immer kleinerer molekularer Gruppen - Umsetzung des molekularen Screenings in der Breite - Studien für kleine definierte Subgruppen erreichen keine aussagekräftigen Fallzahlen mehr - Kostenexplosion für Med.-Entwicklung oder kein Interesse der Industrie 2. Umsetzung des rapiden Wissenszuwachses - Datenmanagement und konstantes update - spezialisierte IT-Systeme Dr Watson 3. Biologische Heterogenität - intratumoral; Primärtumor versus Metastasen - Resistenzentwicklung im Verlauf Retests oder neue Tests notwendig Folie 31

26 Ausblick Individualisierte Therapie in der Onkologie. Bewertung und Umsetzung - Defintion von Ausmass des Benefit und Kosten in der Gesellschaft - Auswahl der Pat., die am stärksten profitieren prädiktive Biomarker - Validität der Daten nicht hoch, da nur kleine Fallzahlen - Auswahl der Therapie nach individuellem molekularem Profile viele Targets, für einige gibt es Medikamente, aber kaum Zulassungen massenweise off label use als individuelle Einzelfallbehandlung wer entscheidet darüber, wie lernen wir daraus, wer überwacht es?. Heutige personalisierte Therapie ist keine individuelle Therapie, sondern die Einteilung des Pat. in immer feinere und kleinere Subgruppen, aber keine Entwicklung einer singulären Therapie für den Einzelnen. Wenn jeder Pat eine individuelle Therapie erhält, wie bewerten wir das Ergebnis? Was wird aus dem Konzept der EBM? Und hebt Immuntherapie für alle die Individualisierung wieder auf? Folie 32

27 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! Folie 33