Klinische Studie? Ian F Burgess Insect Research & Development Limited Cambridge, UK Warum braucht es klinische Studien für Kopflausmittel? Was ist der Sinn klinischer Studien? Um nachzuweisen wie gut die Produkte wirken in den Händen der Forscher (Wirksamkeit) in den Händen der Verbraucher (Wirkungsgrad) Um die Produktsicherheit nachzuweisen dass, sie keine Irritationen oder andere direkte unerwünschte Wirkungen hervorrufen dass, sie keine Langzeiteffekte auf die Gesundheit haben 1
Wer initiiert die Studien? Alle Studien benötigen eine Finanzierung Es gibt 3 Finanzierungsmöglichkeiten für Studien: Die meisten Studien werden von der Industrie gesponsert Manche Studien werden von internationalen Organisationen (z.b. WHO, EU Framework funding), von Wohltätigkeitsorganisationen oder von nationalen Forschungsorganisationen finanziert Bei einigen Studien handelt es sich um "akademische Studien, die durch individuelle Forschungsstipendien finanziert werden Welche Variante ist die Beste? Es gibt keine klaren Hinweise darauf, welche Methode die Beste wäre, aber... Historisch gesehen konnten die Resultate der von der Industrie gesponserten Studien unter dem Deckmantel der "Vertraulichkeit" "vergraben" werden und für das öffentliche Auge verloren gehen Jüngste Initiativen zur öffentlichen Registrierung von Studien, erschweren Behauptungen, diese würden nicht existieren Seit Neuestem gibt es Stimmen, die die Veröffentlichung der Resultate verlangen alle Studien könnten somit eingehend geprüft werden 2
Wie eine Studie für ein Lausmittel aufgebaut wird Welcher Studientyp? In Europa, Nordamerika und Japan gelten die Richtlinien der internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH) Die Einzelheiten können nach Land variieren, aber grundsätzlich sind sie in zwei Kategorien unterteilt: CTIMP - Clinical Trial of an Investigational Medical Product (klinische Studie eines Arzneimittels) Studien mit Medizinprodukten Was ist ein CTIMP? Ein CTIMP ist jegliches Arzneimittel, welches in einer Studie verwendet wird Dies kann sein: Ein aktuell registriertes Arzneimittel welches für den Vergleich mit einem neuen Präparat verwendet wird Eine neue oder neuartige Formel / Zusammensetzung mit einem neuen Wirkstoff einem registrierten Wirkstoff in einer neuen Dosierung oder Formulierung 3
Was ist ein Medizinprodukt? Ein Medizinprodukt erzielt seine Wirkung "einzig oder mehrheitlich über eine physikalische Aktivität" Ein Medizinprodukt erzielt seine Wirkung nicht "durch pharmakologische Mittel, obgleich es durch pharmakologische Aktivität unterstützt werden kann" Dies ist eine komplette Grauzone und scheint alle zu verwirren Hersteller, Kliniker, Verbraucher, sogar die Behörden Einige Medizinprodukte sind offensichtlich, z. B. Nissenkämme Andere sind es nicht, z. B. Pflanzenextrakte und Öle WIE IST DAS IN DER SCHWEIZ Kosmetikum Medizinprodukt Arzneimittel Keine Kennzeichnung CE-Marke ABCDE-Vignette Anwendung Claim=Medizinische Indikation Zweckbestimmung Krankheiten erwähnen NICHT erlaubt Nur kosmetische Wirk- und Hilfsstoffe aus VKos Keine Anmeldung Nur Sicherheitsbewertung VKos: Maximalkonz. Lebensmittelgesetz Kosmetikverordnung VKos Krankheiten dürfen erwähnt werden Wirkung: NICHT pharmakologisch Produktanmeldung bei Swissmedic Klinische Wirksamkeit : einfache Studien erforderlich Heilmittelgesetz Medizinalprodukteverordnung MePV Spezifische Wirkungen gegen Krankheiten Pharmakologisches Wirkprinzip Zulassung bei Swissmedic Umfangreiche klinische Studiendokumentation erforderlich Heilmittelgesetz Arzneimittelverordnungen medinform WIE IST DAS IN DER SCHWEIZ Kosmetikum Medizinprodukt Arzneimittel Nur Stoffe erlaubt, die in der Vkos aufgelistet sind Volldeklaration Nur Stoffe mit physikalischem Wirkprinzip. Sicherheit durch Konformationsstellen beurteilt Keine genauen Vorschriften für Inhaltsangaben Pharmakologisch wirksame Stoffe. Unbedenklichkeit in Tox-Studien belegt Wirkstoffe und deklarationspflichtige Hilfsstoffe gemäss AMZV müssen deklariert werden medinform 4
Wie startet man eine Studie Protokoll schreiben Das Protokoll ist ein umfassendes Dokument, welches den Ablauf der Studie umschreibt. Es bestimmt: das beteiligte Fachpersonal die physikalischen und chemischen Eigenschaften des/der Testprodukte(s) die Methoden zum anwenden/testen des/der Produkte(s) wer die Produkte auftragen wird die Methoden zum Messen der Behandlungsergebnisse die Methoden zum Messen der Anwendungssicherheit die Methoden zur Analyse der Resultate wie die Resultate verbreitet werden wie die Sicherheit und Anonymität der Patienten gewährleistet wird wie die Studie die Anforderungen der Helsinkideklaration und die Richtlinien der "Good Clinical Practice (GCP)" der ICH erfüllt Bewilligung der Studie In Europa müssen das Studienprotokoll und andere wesentliche Unterlagen, z.b. Patienteninformationsblätter, Einverständniserklärungen, folgenden Instanzen zur Bewilligung vorgelegt werden: dem Studiensponsor der zuständigen Behörde (Competent Authority - CA) = regulatorische Institution für: CTIMPs Nicht CE zertifizierte Medizinprodukte einer anerkannten ethischen Kommission (EC) oder einem institutionellem Prüfungsausschuss (IRB):- CTIMPs Medizinprodukte (in GB ist ein CE zertifiziertes Produkt welches nicht modifiziert wurde, oder nicht ausserhalb des CE Zertifizierungszwecks verwendet wird, nun davon befreit) 5
Los gehts Bewilligung der CA und des EC/IRB einholen Individuelles Visitenblatt vorbereiten (Case Record Form = CRF) Verblindung vorbereiten (falls angemessen) und Auslieferung der Studienmedikation Sich mit dem Sponsor über einen unabhängigen Monitor/Beobachter einigen der: die CRFs und andere Dokumentationen, die während der Studie generiert wurden, auf Vollständigkeit überprüft den Einverständniserklärungsprozess auf Vollständigkeit überprüft den höchsten Level an Einhaltung der GCP sicherstellt Sponsor oder Hauptprüfer registriert die Studie in einer öffentlich zugänglichen Datenbank, z.b. ISRCTN, Clinicaltrials.gov Der Studienablauf Ablauf Monitor inspiziert das Prüfzentrum auf dessen Eignung eignen sich die Räumlichkeiten ist genügend geeignetes Personal vorhanden Monitor führt Einstandsvisite des Prüfzentrums (SIV) durch: Stellt sicher, dass das Personal folgendes versteht: die Anforderungen des Protokolls die Anforderungen und Pflichten der GCP Stellt sicher, dass Teilnehmer rekrutiert werden können und die Studie im definierten Zeitrahmen durchgeführt werden kann 6
Nächste Schritte Inserate oder Kontakte für Freiwilligenrekrutierung Termine vereinbaren Einverständniserklärung der Teilnehmer oder deren Erziehungsberechtigten/Vormund (minderjährige Kinder) einholen Volljährigkeit kann von Land zu Land variieren Behandlungen bereitstellen Nachfolgebesuche organisieren und durchführen Monitoring/Kontrolle Der Studienüberwacher führt in regelmässigen Abständen Besuche durch und prüft: ob der Rekrutierungsstatus den Erwartungen entspricht die Vollständigkeit der CRFs ob von jedem Teilnehmer eine Einverständniserklärung vorliegt dass alle unerwünschten Wirkungen korrekt dokumentiert sind und (falls notwendig den Behörden gemeldet wurden) keine unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten dass die Prüfprodukte korrekt angewendet werden Studienende Zur Schliessung des Prüfzentrums führt der Monitor eine Abschlussvisite durch: Inventur der Studienmedikation und Organisation der Rückgabe des Restbestandes an den Sponsor/Lieferanten (abzüglich der "zurückbehaltenen Muster") Visum der CRF's durch den Hauptprüfarzt Bereitstellung der anonymisierten CFR's für: die Aufbewahrung am Studienort im Falle eines Audits die Übergabe an den Statistiker zur Analyse die Archivierung für den Sponsor 7
Nach der Studie - 1 Der Studienort: Aufbewahrung der Identifikationsnummern der Studienteilnehmer für Kinder ist die Aufbewahrungszeit am Längsten (in Europa bis zu 25 Jahren) Zugängliche Aufbewahrung der Rohdatenkopien für allfällige Audits oder regulatorische Inspektionen Der Statistiker: Sorgt für die Aufbereitung der Daten gemäss des Data Management Plans Setzt eine "pseudo" Datenbank auf, mit allen Rückfragen, die vor endgültiger Schliessung der Datenbank geklärt werden Analysiert die "Blinddaten" Schreibt den statistischen Bericht Nach der Studie - 2 Der Hauptprüfer oder der beratende Arzt schreibt den klinischen Studienreport (gemäss ICH-E3) basierend auf dem statistischen Bericht Der Sponsor: Meldet den Studienabschluss den zuständigen Behörden (Swissmedic/kantonale Ethikkommission CA und EC/IRB) Reicht bei den CA und EC/IRB die Studienzusammenfassung ein Archiviert die anonymisierten Studiendokumente Ist für die Vernichtung der Studienmedikamente (gebraucht oder ungebraucht) besorgt (exklusive der zurückbehaltenen Exemplare, die als Referenz für allfällige Inspektionen der zuständigen Behörden dienen) Reicht die notwendigen Unterlagen den CA ein, im Fall der Beantragung einer neue Marktzulassung Nach der Studie - 3 Die Studiendaten können auditiert werden: vom Sponsor von den zuständigen Behörden Alle Studiendokumente müssen verfügbar und in Ordnung sein 8
Studientypen Bestätigung des Therapiekonzepts Phase IIa Eignet sich zum Nachweis, dass ein Produkt folgendes besitzt ein vernünftiges Mass an Aktivität/Wirksamkeit eine adäquate Anwendungssicherheit Nicht randomisiert schwer zu "verblinden" Normalerweise klein 20 bis 40 Teilnehmer Eignet sich nur bedingt zur Klärung der "Wettbewerbsfähigkeit" eines Produktes Bestätigung des Therapiekonzepts - Beispiel Einarmig, 41 Teilnehmer Zweimalige Behandlung mit Hedrin Xpress Spray Nach erster Anwendung keine Läuse gefunden Schlussfolgerung evidenzbasierte Annahme der Wirksamkeit nach einmaliger Anwendung Burgess IF, Burgess NA. Dimeticone 4% liquid gel found to kill all lice and eggs with a single 15 minute application. BMC Research Notes 2011, 4:15. 9
Phase II Dosierung Betrachtet ein einziges "Produkt": Entweder zwei Dosen oder zwei verschiedene Anwendungsmöglichkeiten derselben Formulierung Oder zwei unterschiedliche galenische Formulierungen mit gleicher Wirkstoffdosis Ziel: Bestimmung der effizientesten oder kostengünstigsten Dosierung/Formulierung Studiengrösse richtet sich nach Unterschiedlichkeit der Formulierungen Phase II Dosierung - Beispiel Zweiarmige Studie in der Türkei 72 Teilnehmer Gruppe 1: Hedrin Lösung 35/36 "geheilt" nach zweiter Behandlung Gruppe 2: modifizierte Hedrin Lösung 30/36 "geheilt" nach zweiter Behandlung Schlussfolgerung: Bestätigte Wirksamkeit der Hedrin Lösung Kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Lösungen Kurt Ö, Balcioglu IC, Burgess IF, Limoncu ME, Girginkardesler N, Tabak T, Muslu H, Ermis O, Sahin MT, Bilac C, Kavur H, Ozbel Y. Treatment of head lice with dimeticone 4% lotion: comparison of two formulations in a randomised controlled trial in rural Turkey. BMC Public Health 2009, 9: 441 Phase III Vergleicht 2 oder mehr "Produkte" Randomisiert Verblindet wenn möglich zumindest für den Auswerter Unterschiedliche Analysemöglichkeiten: Equivalence study (Gleichheitsnachweis) testet die Wahrscheinlichkeit, dass das neue Produkt eine gleiche Wirksamkeit wie das Vergleichsprodukt hat Non-inferiority study (Nicht-Unterlegenheits-Nachweis) testet die Wahrscheinlichkeit, dass das neue Produkt keine schlechtere Wirksamkeit als das Vergleichsprodukt hat Superiority study (Überlegenheits-Nachweis) testet die Wahrscheinlichkeit, dass das neue Produkt eine bedeutend bessere Wirksamkeit als das Vergleichsprodukt hat Die Grösse der Studienarme ist abhängig von: der Wirksamkeit der Produktes dem vom Sponsor angestrebten Signifikanzlevel 10
Phase III - Beispiele Hedrin 4% Lösung vs. 0.5% Phenothrin liquid Hedrin "heilte" mit 89/127 (70%) gleich gut (equivalent) wie Phenothrin (94/125 = 75%) Hedrin 4% Lösung vs 0.5% Malathion Hedrin "heilte" mit 30/43 (70%) besser (superior) als Malathion (10/30 = 33.3%) Burgess IF, Brown CM, Lee PN. Treatment of head louse infestation with 4% dimeticone lotion: randomised controlled equivalence trial BMJ 2005, 330 (7505): 1423-1425. Burgess IF, Lee PN, Matlock G, Randomised, controlled, assessor blind trial comparing 4% dimeticone lotion with 0.5% malathion liquid for head louse infestation. PLoS ONE 2007, 2(11) E1127 Studiendesign Designarten Verblinden: Doppelblind die Behandlung ist weder den Prüfern, den Patienten, noch den Auswertern bekannt Einfache Verblindung die Behandlung ist nur dem Auswerter verborgen (z.b. wenn bekannte Produkte verwendet werden) Wer behandelt? Wirksamkeitsstudie Behandlung wird vom Prüfer durchgeführt Wirkungsgradstudie die Behandlung wird vom Betreuer (z.b. Eltern) durchgeführt (dieser Studientyp ist als "pragmatische" Studie bekannt) 11
Doppelblind Zweck der Verblindung: Verhinderung der Beeinflussung der Resultate Wenn eine Doppelverblindung möglich ist, ist die Wirksamkeit des Produktes die einzige Variable, die das Resultat beeinflussen kann Normalerweise nur möglich wenn: die Produkte gleich aussehen und gleich angewendet werden oder wenn die Produkte sich unterscheiden, hat jedes ein identisches Placebo jeder bekommt ein aktives Produkt und ein Placebo, z. B. Teilnehmer #1 Teilnehmer #2 Aktives Produkt A Placebo Produkt A Placebo Produkt B Aktives Produkt B Einfach verblindet Wenn die zwei verwendeten Produkte bekannt oder identifizierbar sind (z.b. Hedrin Xpress Spray, Nix creme rinse), können sie nicht verblindet oder durch ein Placebo ersetzt werden In diesem Fall wissen der Prüfer und der Patient welches Produkt verwendet wurde Die einzige Person die verblindet werden kann ist der Auswerter Bei einfacher Verblindung sind die Auswerter andere Personen als die die Behandlung durchgeführt haben somit besteht keine Beeinflussung bei der Beurteilung des Produktes Wirksamkeitsstudie Wie gut kann das Produkt wirken? Erfahrene Prüfer sollten theoretisch in der Lage sein, ein Produkt so aufzutragen, dass es die maximale Wirksamkeit entfaltet Somit hat man theoretisch, bei von Prüfern durchgeführten Behandlungen, den optimalen/maximalen Wirkungsgrad des Produktes 12
Wirkungsgradstudie Wie gut kann ein Produkt im Alltag wirken? Den meisten Verbrauchern/Betreuern fehlt die Fertigkeit beim Auftragen der Produkte Sie könnten: Eine ungenügende Produktmenge auftragen sie können nicht beurteilen, wie gut das Produkt die Haare und die Kopfhaut bedeckt sie machen sich Gedanken über die Kosten Das Produkt unangemessen oder inkonsequent auftragen sie tragen es nicht sorgfältig auf es bleiben Lücken sie tragen es nicht gründlich auf sie sind nicht konsequent Dies ist der "wahre Welt Test" der zeigt, wie gut das Produkt im Markt wirkt es ist eine "pragmatische" Einschätzung ANDERE TESTMETHODEN Anwendungsbeobachtung: Gibt Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit des Produktes. Die Aussagekraft ist aber beschränkt. Methodische Unsicherheiten z.b. was wurde mit den Kopfläusen gemacht welche bei der Kontrolle ausgekämmt wurden. Wie lange wurde gekämmt, wurde das Kämmen untersagt etc. In vitro Untersuchung: Kann nützliche Hinweise geben ob eine neue Formulierung von Pedikuloziden sinnvoll ist. Verwendet werden dazu Kopfläuse oder Kleiderläuse medinform INTERNATIONALE RICHTLINIEN Alle neuen Produkte sollen mindestens einmal in einer kontrollierten Studie am Menschen getestet werden. International Guidelines for effective Control of Head Louse Infestations : Mumucuoglu K., Barker S., Burgess I.E., Larsen K.S: et al.; J Drugs Dermatol.; 2007 Apr.;6(4):409-14 medinform 13
Hoffentlich passiert schlussendlich nicht dies! 14