Onkologisches Zentrum Helios Klinikum Berlin-Buch 12.11.2014 BRCA-Testung Hereditäres Mammaund Ovarialkarzinom Mehr Fragen als Antworten? Dr. med. Christine Mau Brustzentrum, Helios-Klinikum Berlin Buch HELIOS Kliniken GmbH
Prediction is very difficult, especially about the future. Niels Bohr Mammakarzinomzelle 1
Der erbliche Brustkrebs Wer soll getestet werden? Warum soll getestet werden? Wann soll getestet werden? Welche Gene sollen getestet werden? HELIOS Kliniken GmbH 2
Risikofaktoren für Brustkrebs geschätztes relatives Risiko Alter 2-3 Fettleibigkeit 2 3 Späte Erstgeburt 1.3 Kinderlosigkeit 1.3 Frühe Menarche 1.2 Späte Menopause 1.4 Übermässiger Alkoholgenuss 1.5 Rauchen 2.5 Positive Familienanamnese 3-9 3
Familiärer Brust- und Eierstockskrebs Ca. 5-10% aller Mammakarzinome sind durch genetische Ursachen bedingt In 50 % der in Deutschland vom Deutschen Konsortium getesteten Patientinnen sind BRCA- Mutationen gefunden worden Ca. 10% aller Ovarialkarzinome sind genetisch bedingt Prävalenz der BRCA-Mutationen ca. 1: 400 4
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Wer sollte auf Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 getestet werden? AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version 2014.1D www.ago-online.de Oxford LOE: 2b GR: B AGO: ++ Familien mit (je aus einer Familienseite) * Hochrisiko für BRCA-Mutationen: mindestens drei an Brustkrebs erkrankten Frauen unabh. vom Alter mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, von denen eine vor dem 51 Lebensjahr (LJ) erkrankt ist Familien mit Brust- und Eierstockskrebs in einer Familie mindestens einer Brust- und einer an Eierstockkrebs erkrankten Frau mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau mindestens zwei an Eierstockkrebs erkrankten Frauen mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau mit einem Ersterkrankungsalter vor dem 51. LJ Sehr jung an Brustkrebs erkrankte Frauen mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau vor dem 36. LJ mindestens ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r an Brust- oder Eierstockkrebs Mehr als zwei vor dem 50. Lj. erkrankte Frauen *Einschlusskriterien (EK) des deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBEK) basierend auf der genetischen Analyse von >17.000 Familien; bei Vorliegen eines dieser EK liegt die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer Mutation bei >=10 %
*Online über die Ärztekammer Westfalen-Lippe basierend auf den Kriterien des DK-FBEK: www.aekwl.de/brustzentren-download Checkliste zur Erfassung der Einschlusskriterien * AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version 2014.1D www.ago-online.de
% Mutation Wahrscheinlichkeit für eine BRCA-Mutation 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 10% Mutationswahrscheinlichkeit Grenzwert für die Genanalyse BC - Brustkrebs OC - Eierstockkrebs 8
Hereditäre Brust-/Tumorneigung Mutationsdetektionsraten für BRCA1/BRCA2 u.a. nach Deutschem Konsortium (2010) BC: Brustkrebs; OC: Ovarialkrebs Familiendaten Mutationswahrscheinlichkeit, ca. % 3 BC, 2 unter 51 Lj. 32 3 BC 22 2 BC, 1x unter 51 J. 10 1x BC und 1x OC 48 2 oder mehr OC 45 BC vor 36 Lj. oder früher 10 bilaterales BC, erste vor 51 Lj. 25 männl. und weibl. BC 42 Derzeitige Vereinbarung: ab einer Mutationswahrscheinlichkeit von ca. 10% bei Betroffen und einer Heterozygoten- bzw. Brustkrebswahrscheinlichkeit von ca. 20 bzw. 30% prädiktiv sollte eine humangenetische Beratung und in diesem Rahmen eine genetische Diagnostik angeboten werden; die Kosten werden dann von Krankenkassen übernommen
Hinweise für erblich bedingte Karzinome Familienanamnese Familienanamnese Familienanamnese 10
Stammbaum-Familiäre Belastung MC 49. Lj. MC 47. Lj. CC 11
Stammbaum-Familiäre Belastung MC 65. Lj. MC 47. Lj. CC Gesunde Ratsuchende? Oder Erkrankte Indexpatientin? 12
Der erbliche Brustkrebs Wer soll getestet werden? Warum soll getestet werden? Wann soll getestet werden? Welche Gene sollen getestet werden? HELIOS Kliniken GmbH 13
AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version 2014.1D www.ago-online.de Allgemeine Prinzipien in der Prävention Ratsuchende: gesunde Familienangehörige Frauen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Brustkrebs sind Ratsuchende und nicht Patientinnen. Indexpatientin: erkranktes Familienmitglied Dem Angebot präventiver Maßnahmen geht eine umfassende und ausführliche Beratung mit Nutzen/Risikoabwägung voraus. Das Nichtschadensprinzip steht dabei im Vordergrund (Primum nil nocere) Recht auf Wissen vs. Recht auf Nichtwissen
Keine Testung ohne Plan Was wollen Sie wissen? Dr. med. Ch. Mau 09/2014
Kommunikation über Lebenszeitrisiken Mit den Betroffenen Keine absoluten Risiken Keine Zahlen Berücksichtigung der individuellen Lebenssituation (Ratsuchende, Indexpat. in der Neuerkrankungssituation, Indexpat. in Remission oder pall. Situation) Mit den betreuenden Ärzten Lebenszeitrisiko im Vergleich zur Normalpopulation Eindeutige Empfehlung Entscheid der Pat. Klärung Unterschied Indexpat. und Ratsuchende Bedenkzeit Ausführliche, nicht direktive Aufklärung HELIOS Kliniken GmbH 16
70 Jahre 85% 86% Kumulative Brustkrebs- Erkrankungswahrscheinlichkeit BRCA 1 BRCA2 30 Jahre 3.2% 4.6% 40 Jahre 19.1% 12% 50 Jahre 50.8% 46% 60 Jahre 54.2% 61%
Primäre Prävention: Was tun? versucht, zukünftige Krebserkrankungen zu verhindern. Sekundäre Prävention = Früherkennung: versucht, Anzeichen für zukünftige Krebserkrankungen bei bestimmten Personen zu erkennen und die geeigneten Maßnahmen zur Behandlung dieser Anzeichen in die Wege zu leiten Tertiäre Prävention: lebenslange Nachsorge
Kumulatives Risiko für Brustkrebs 70% 60% 50% 40% 30% BRCA1 BRCA1 + Adnexektomie Keine Mutation Allgemeinbevölkerung 20% 10% 0% 30 40 50 60 70 Age 1. Antoniou et al. Am J Hum Genet, 2003 2. SEER Cancer Stats Review, 2004
Kauff ND et al. NEJM, May 2002: Risk-Reducing salpingooophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation: (3 BC / 0 OC / 1 PPSC) (8 BC / 4 OC / 1 PPSC)
Platinum response by family history & germline HR pathway mutation status PM PMCb OR p % pcr (N=146) (N=149) No family history 34.5 46.0 1.61 0.08 Δ 11.5 Family history of BC/OC 30.8 57.5 3.04 0.02 without mutation (n=79) Δ 26.7 gbrca/rad mutation 43.5 66.7 2.60 0.13 with/without family history Δ 23.2 Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting. Presented data is the property of GBG and AGO-B.
GBG 82 - Olympia A randomised, double-blind, parallel group, placebo-controlled multi-centre Phase III study to assess the efficacy and safety of olaparib versus placebo as adjuvant treatment in patients with germline BRCA1/2 mutations and high risk HER2 negative primary breast cancer who have completed definitive local treatment and neoadjuvant or adjuvant chemotherapy Studiencode: BIG 6-13, NSABP B-55 - Intergruppen studie AGO-B, GBG und Success - Heilung durch Innovation, Kompetenz und Partnerschaft
Studiendesign Patients will be randomised in 1:1 ratio to either olaparib or placebo. Stratification: prior neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy and prior platinum use for breast cancer. randomisation in the trial within a maximum of 8 weeks of completing their last treatment modality (surgery, chemotherapy or adjuvant radiotherapy). Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting. Presented data is the property of GBG and AGO-B.
Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting. Presented data is the property of GBG and AGO-B.
Der erbliche Brustkrebs Warum soll getestet werden? Ratsuchende mit klarem Entscheid Sehr junge Indexpat. in der primäreren Erkrankungssituation (ME vs.bet) Indexpat. unter neoadj. oder pall. CTX, da erste Studien mit PARP-I offen sind HELIOS Kliniken GmbH 25
22.05.2013
29.05.2013
14.06.2014
Der erbliche Brustkrebs Wer soll getestet werden? Warum soll getestet werden? Wann soll getestet werden? Welche Gene sollen getestet werden? HELIOS Kliniken GmbH 29
Testung wann? Gesunde Frau mit familärer Belastung Gesunder Mann mit familiärer Belastung Indexpatientin im Zustand nach Erkrankung Indexpatientin der Primärerkrankung Keine Testung in klinisch-praktisch-therapeutische Konsequenz HELIOS Kliniken GmbH 30
Ergebnisse nach Beratung und BRCA-Testung Keine Mutationsnachweis in der Famile = Erkrankungsursache bleibt unklar und nur moderat erhöhtes Risiko für Töchter Mutationsnachweis in der Familie = Erkrankungsursache geklärt, 50% Chance für Vererbung an die Nachkommen Unklassifizierbare Variante
Ergebnisse nach Beratung und BRCA-Testung bei Indexpatientin Keine Mutationsnachweis in der Famile= erkrankungsursache bleibt unklar und meist nur moderat erhöhtes Risiko für Töchter Mutationsnachweis in der Familie = Erkrankungsursache geklärt, 50% Chance für Vererbung an die Nachkommen Unklassifizierbare Variante
Veränderung der Risikosituation für die Ratsuchende nach BRCA- Testung Risiko in % 80 Entlastung Belastung Normalpop. Fam. Belastung BRCA-Mutation
Strukturiertes Früherkennungsprogramm Monatliche Selbstuntersuchung der Brust Vorstellung beim Facharzt alle 6 Monate Gynäkologische Tastuntersuchung inkl. transvaginaler Sonographie und CA 12-5 nicht empfohlen Tastuntersuchung der Brust Mammadiagnostik Mammasonographie alle 6 Monate (ab dem 25. Lebensjahr) Mammographie alle 12 Monate (neu ab dem 40.- 50. Lebensjahr) Mamma MRT alle 12 Monate (ab dem 25. Lebensjahr) Abklärung von Herdbefunden durch true-cut-biopsie bzw. VSB
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BRCA-Gene Meiki 1994, Woods 1995 Modul 1 - Berlin, 04.09.09 36
disease risk Stand der Forschung: Oligogenitischer Erbgang und genetische Heterogenität AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version 2014.1D high risk genes (OR >5.0) (BRCA1/2) moderately penetrant risk genes (OR 1.5-5.0) (RAD51C, ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, PTEN.) low risk variants / modifiers (OR/HR <1.5) (FGFR2, TOX3, 2q35, 11q15, SLC4A7, 5p12, MAP3K1 ) www.ago-online.de minor allele frequency
Hereditäre Brustkrebsneigung assoziierte Gene/eine Einteilung - Hoch penetrant = 5-8fach erhöhtes Risiko z.b. BRCA1, BRCA2, TP53, STK11, PTEN, CDH1 - Moderat penetrant = 1,5-5fach erhöhtes Risiko z.b. CHEK2, PALB2, BRIP1, ATM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2... - Niedriger penetrant = 0,7-1,5fach erhöhtes Risiko, z.b. MERIT40, FGFR2, TOX3...Modifier oder monogen? Andere Formen (u.a. Tumorsyndrome) können mit weiteren Tumorrisiken assoziiert sein: CDH1, HNPCC, CHEK2, TP53, PALB2, STK11...u.a. Magen, Darm, Endometrium, Haut, Niere Vererbungsmodus: autosomal-dominant (Geschlechtsunabhängig)
Wahrscheinlichkeit in % Wahrscheinlichkeit Brustkrebs kumulativ komplex (altersassoziiert) : monogen (hereditär), ca. 80 60 60-85% 50 40 30-50% 30 20 10 0 17-25% 10-12%
Zusammenfassung: Familienanamnese ernst nehmen und aktiv erfragen Recht auf Wissen vs. Recht auf Nichtwissen Keine Testung ohne Plan Früherkennung oder Vermeidung der Erkrankung Risikoreduzierende Operationen: Bauchspiegelung zur Entfernung der Eierstöcke wichtiger als Entfernung der Brustdrüse Zeitpunkt des Mutationsnachweises spielt eine Rolle Junge Frauen sollten anders als ältere behandelt werden Brusterhaltende Operation prinzipiell möglich 40
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Christine.Mau@Helios-Kliniken.de Stellv. Leiterin des Interdisziplinären Brustzentrums Terminvereinbarungen Tel.: +49 (0)30 9401 13346/40 Tel.: +49 (0)30 9401-13383 Fax: +49 (0)30 9401-53309 HELIOS Kliniken GmbH 42