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4 Praxis der Urologie In zwei Bänden Band II Herausgegeben von Dieter Jocham Kurt Miller Mit Beiträgen von Peter Albers Bruno Allolio Johannes Andreas Peter-Martin Braun Thorsten Diemer Christian Doehn Kurt Dreikorn Andreas Erbersdobler Martin Fassnacht Michael Fröhner Mark Goepel Markus Graefen Peter Gutjahr Alexander Haese Karsten Heine Dieter Hölzel Dieter Jocham Ingo Kausch Klaus Kleinschmidt Helmut H. Knispel Jens Köllermann Helmut Madersbacher Kurt Miller Walter Pauer Adrian Pilatz Jens Rassweiler Guido Sauter Thorsten Schlomm Martin Schostak Mark Schrader Dirk Schultheiss Raimund Stein Christian Stock Bernd Straub Dogu Teber Joachim W. Thüroff Björn Wefer Wolfgang Weidner Wolf-Hartmut Weiske Rolf Werdin Manfred Wirth Johannes M. Wolff Thomas Zwergel Ulrike Zwergel 3., überarbeitete und erweiterte Auflage 530 Abbildungen 192 Tabellen Georg Thieme Verlag Stuttgart New York

5 IV Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Aktuelle Informationen finden Sie unter Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen. 1994, 2007 Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße Stuttgart Deutschland Telefon: + 49/(0)711/ Unsere Homepage: Printed in Germany Zeichnungen: Christiane und Dr. Michael von Solodkoff, Neckargemünd Umschlaggestaltung: Thieme Verlagsgruppe Umschlaggrafik: Martina Berge, Erbach Satz: Ziegler und Müller, Kirchentellinsfurt gesetzt auf APP/3B2 Druck und Bindung: Firmengruppe APPL, aprinta druck, Wemding Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden teilweise nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. ISBN

6 V Inhaltsverzeichnis Spezielle Urologie XI Tumoren 42 Experimente, evidenzbasierte Medizin und Qualitätssicherung... 4 D. Hölzel 42.1 Entwicklung der evidenzbasierten Medizin Grundsätze des Experimentierens Studiendesigns und Metaanalyse Randomisierte kontrollierte Studie Kohortenstudie Fall-Kontroll-Studie Sonstige Studien Metaanalysen Studiendesign und Dissertationen Evidenzbasierte Medizin Qualitätssicherung Nierentumoren C. Doehn 43.1 Benigne Nierentumoren Nierenzyste Papilläres Adenom Onkozytom Angiomyolipom Andere benigne Nierentumoren Maligne Nierentumoren/ Nierenzellkarzinom Nebennierentumoren M. Fassnacht, B. Allolio 45 Urotheltumoren des oberen Harntraktes M. Goepel 46 Retroperitoneale Tumoren und Morbus Ormond M. Goepel 46.1 Retroperitoneale Tumoren Retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond) Maligne Tumoren der Harnblase I. Kausch, D. Jocham 47.1 Inzidenz und Epidemiologie Ätiologie und Risikofaktoren Industrielle Noxen Harnblasentumoren bei Rauchern Harnblasentumoren anderer Ätiologie Multifaktorielle Mehrstufenkarzinogenese Zytogenetische Aspekte der Blasenkrebsentstehung Klassifikation Allgemeine Einteilung der Blasentumoren nach der Histologie TNM-(klinische)/pTNM-(pathologische) Klassifikation (ICD-0-C67) Histologische Formen Prognosefaktoren Klinische Symptomatik Diagnostik Laboruntersuchungen Körperliche Untersuchung Zystoskopie Urinzytologie Bildgebende Untersuchungsverfahren Urintests beim Blasenkarzinom Diagnostische transurethrale Elektroresektion (TUR) Photodynamische Diagnose (PDD) des Blasenkarzinoms

7 VI Inhaltsverzeichnis 47.7 Therapie Nicht muskelinvasiver Tumor (ptis, pta, pt1) Muskelinvasiv wachsendes Blasenkarzinom Prävention Nachsorge und Rehabilitation Urethratumoren B. Straub 49 Prostatatumoren Prostatakarzinom Epidemiologie A. Haese, T. Schlomm, M. Graefen Ätiologie A. Haese, T. Schlomm, M. Graefen Früherkennung A. Haese, T. Schlomm, M. Graefen Diagnostik A. Haese, T. Schlomm, M. Graefen Pathologie J. Köllermann, A. Erbersdobler, G. Sauter Therapie des lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms M. Wirth, M. Fröhner PSA-Anstieg nach kurativer Therapie M. Wirth, M. Fröhner Therapie des metastasierten, hormonsensitiven Prostatakarzinoms J. M. Wolff, K. Heine Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms K. Miller Nachsorge M. Schrader Komplikationsmanagement M. Schostak 49.2 Sonstige Prostatatumoren M. Schostak Prostatasarkom Transitionalzellkarzinome Samenblasentumoren Lymphome in der Prostata Hodentumoren P. Albers 52 Tumoren im Kindesalter R. Stein, P. Gutjahr, J. W. Thüroff 52.1 Wilms-Tumoren (Nephroblastome) Neuroblastome Rhabdomyosarkome Hodentumoren XII Blasenentleerungsstörungen im Erwachsenenalter 53 Benignes Prostatasyndrom Th. Zwergel, U. Zwergel 54 Harnröhrenstriktur H. H. Knispel 55 Neurogene Blasenfunktionsstörungen B. Wefer, P. M. Braun 56 Harninkontinenz H. H. Knispel XIII Blasenentleerungsstörungen im Kindesalter 57 Obstruktive Blasenentleerungsstörungen W. Pauer 57.1 Hintere Harnröhre Harnröhrenklappen Harnröhrenstenosen Vordere Harnröhre Anteriore Harnröhrenklappe, Harnröhrendivertikel Meatusstenose Seltene Obstruktionen der Harnröhre Penistumoren P. Albers

8 Inhaltsverzeichnis VII 58 Funktionelle Blasenentleerungsstörungen H. Madersbacher 58.1 Neuroanatomische Vorbemerkungen und Entwicklung der Blasenkontrolle Symptomatik und Terminologie Ätiologie Diagnostik Therapie Enuresis H. Madersbacher XIV Harnableitung Interstitielle Zystitis Blasenentleerungsstörungen Urologische Schwangerschaftskomplikationen Schwangerschaftspyelonephritis Urolithiasis Differenzialdiagnose der Nephropathien in der Schwangerschaft Präexistente Harntraktanomalien Urologische Komplikationen gynäkologischer Erkrankungen Endometriose Radiozystitis Iatrogene Läsionen der ableitenden Harnwege Extrinsische Ureterobstruktionen Vordere Exenteration bei gynäkologischen Malignomen Harnableitung M. Schrader, K. Miller XVI Andrologie 60.1 Pathophysiologische Grundlagen Oberer Harntrakt Stoffwechselstörungen Malabsorptionssyndrome Zweitkarzinomrisiko Lebensqualität des Patienten Konstruktionsprinzipien kontinenter intestinaler Harnreservoire Kontinenzmechanismen Formen der Harnableitung Zystostomie und Nephrostomie Ureterokutaneostomie Ileumconduit Kolonconduit Darmersatzblasen Harnableitung in den Dickdarm Ersatzblasen mit kontinentem Stoma Blasenaugmentation Undiversion Harnleiterersatz Tissue Engineering XV Gynäkologische Urologie 61 Gynäkologische Urologie J. W. Thüroff 61.1 Reizblase (Overactive Bladder) Meatusstenose und distale Urethrastenose Urethralkarunkel, Polypen und Prolaps Urethradivertikel Erektile Dysfunktion und andere penile Erkrankungen A. Pilatz, D. Schultheiss, W. Weidner 62.1 Erektile Dysfunktion Anatomie und Physiologie der Erektion Epidemiologie Ätiologie Diagnostik Therapie Prognose der erektilen Dysfunktion Kongenitale Penisdeviation Induratio penis plastica Penisfraktur Priapismus Infertilität des Mannes T. Diemer, W.-H. Weiske, W. Weidner 63.1 Inzidenz und Epidemiologie Ätiologie Anatomische Faktoren Endokrine Faktoren Genetische Faktoren Entzündungsbedingte Faktoren Idiopathische Faktoren (Samenzellproduktionsstörung) Immunologische Faktoren Reaktive Sauerstoffspezies bei männlicher Fertilität Iatrogene Faktoren Exogene Faktoren

9 VIII Inhaltsverzeichnis 63.3 Diagnostik Therapie Weitere Ursachen männlicher Infertilität Spermatozele Maldeszensus und Kryptorchismus Varikozele Vasektomie Moderne reproduktionsmedizinische Verfahren (ART) Homologe Insemination bei männlichem Sterilitätsfaktor In-vitro-Fertilisation (IVF) Intrazytoplasmatische Spermatozoeninjektion (ICSI) Testikuläre Spermatozoenextraktion (TESE, PESA, FNA, Mikro-TESE) Mikrochirurgische epididymale Gewinnung von Spermatozoen (MESA) Fazit XVII Nierentransplantation 64 Nierentransplantation K. Dreikorn, J. Andreas, R. Werdin 64.1 Inzidenz und Ätiologie der chronischen Niereninsuffizienz Indikationen zur Nierentransplantation Herkunft der Spendernieren Operative Techniken Nierenentnahme beim Lebendspender Nierenentnahme beim postmortalen Organspender Nierentransplantation Immunsuppression Allgemeines Corticosteroide Azathioprin Mycophenolat Mofetil und Mycophenolatnatrium Ciclosporin Tacrolimus Sirolimus und Everolimus Polyklonale Antikörper, Antilymphozytenund Antithymozytenglobuline Monoklonale Antikörper Weitere immunsuppressive und immunmodulierende Pharmaka Komplikationen Postoperative Komplikationen Komplikationen der immunsuppressiven Therapie Nierentransplantation bei Kindern Nachsorge Langzeitergebnisse Transplantationsgesetz Stand der Nierentransplantation in Deutschland Ausblick XVIII Notfälle 65 Urologische Traumatologie J. Rassweiler, D. Teber, C. Stock 65.1 Allgemeines Verletzungen des Urogenitaltraktes Nierentrauma Harnleiterverletzung Blasenruptur Harnröhrenverletzung Penisverletzung Hodentrauma Verletzungen des Urogenitaltraktes bei sexuellem Missbrauch Harnableitung beim polytraumatisierten Patienten Urologische Notfälle K. Kleinschmidt 66.1 Anurie Postrenale Anurie Renale Anurie Prärenale Anurie Harnverhalt (Ischurie) Harnsteinkolik Urosepsis Hämaturie Schmerzhafte Makrohämaturie Schmerzlose Makrohämaturie Blasentamponade Akutes Skrotum Hodentorsion Hydatidentorsion Epididymitis Orchitis Mumpsorchitis Akute Hydrozele Hodentumor Hodenruptur Inkarzerierte Leistenhernie Priapismus Paraphimose Sachverzeichnis

10 IX Anschriften Herausgeber Jocham, Dieter, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Klinik für Urologie Ratzeburger Allee Lübeck Miller, Kurt, Prof. Dr. med. Charité Urologische Klinik und Hochschulambulanz Hindenburgdamm Berlin Autoren Albers, Peter, Prof. Dr. med. Klinikum Kassel GmbH Klinik für Urologie Mönchebergstr Kassel Allolio, Bruno, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Schwerpunkt Endokrinologie Josef-Schneider-Str Würzburg Andreas, Johannes, Dr. med. Klinikum Bremen-Mitte ggmbh Urologische Klinik St.-Jürgen-Str Bremen Braun, Peter-Martin, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Klinik für Urologie und Kinderurologie Arnold-Heller-Str Kiel Diemer, Thorsten, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Justus-Liebig-Universität Gießen Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Rudolf-Buchheim-Str Gießen Doehn, Christian, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Klinik für Urologie Ratzeburger Allee Lübeck Dreikorn, Kurt, Prof. Dr. med. Klinikum Bremen-Mitte ggmbh Urologische Klinik St.-Jürgen-Str Bremen Erbersdobler, Andreas, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Pathologie Martinistr Hamburg Fassnacht, Martin, Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Schwerpunkt Endokrinologie Josef-Schneider-Str Würzburg Fröhner, Michael, Priv.-Doz. Dr. med. Technische Universität Dresden Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Klinik und Poliklinik für Urologie Fetscherstr Dresden

11 X Anschriften Goepel, Mark, Prof. Dr. med. Klinikum Niederberg Klinik für Urologie und Kinderurologie Robert-Koch-Str Velbert Graefen, Markus, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Urologie Martinistr Hamburg Gutjahr, Peter, Prof. Dr. med. Johannes-Gutenberg-Universität Kinderklinik und Poliklinik Langenbeckstr Mainz Haese, Alexander, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Urologie Martinistr Hamburg Heine, Karsten, Dr. med. MediClin Müritz-Klinikum GmbH Urologische Klinik Weinbergstr Waren (Müritz) Hölzel, Dieter, Prof. Dr. rer. hum. biol. Klinikum Großhadern Zentrum für Informationsverarbeitung Marchioninistr München Kausch, Ingo, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Klinik für Urologie Ratzeburger Allee Lübeck Kleinschmidt, Klaus, Priv.-Doz. Dr. med. Dr.-Horst-Schmidt-Klinken GmbH Klinik für Urologie und Kinderurologie Ludwig-Erhard-Str Wiesbaden Knispel, Helmut H., Prof. Dr. med. St. Hedwig-Krankenhaus Berlin Klinik für Urologie Große Hamburger Str Berlin Köllermann, Jens, Dr. med. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Pathologie Martinistr Hamburg Madersbacher, Helmut, Univ.-Prof. Dr. med. Landeskrankenhaus Neurologische Univ.-Klinik Neuro-Urologie Anichstr Innsbruck Österreich Pauer, Walter, Dr. med. Klinikum Kreuzschwestern Wels Abt. für Urologie und Andrologie Grieskirchener Str Wels Österreich Pilatz, Adrian, Dr. med. Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Justus-Liebig-Universität Gießen Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Rudolf-Buchheim-Str Gießen Rassweiler, Jens, Prof. Dr. med. SLK-Kliniken Heilbronn GmbH Urologische Klinik Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg Am Gesundbrunnen Heilbronn Sauter, Guido, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Pathologie Martinistr Hamburg Schlomm, Thorsten, Dr. med. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Urologie Martinistr Hamburg Schostak, Martin, Dr. med. Charité Urologische Klinik und Hochschulambulanz Hindenburgdamm Berlin Schrader, Mark, Priv.-Doz. Dr. med. Charité Urologische Klinik und Hochschulambulanz Hindenburgdamm Berlin

12 Anschriften XI Schultheiss, Dirk, Priv.-Doz. Dr. med. Gemeinschaftspraxis für Dermatologie und Urologie Belegarzt am Evangelischen Krankenhaus Gießen Friedrichstr Gießen Stein, Raimund, Priv.-Doz. Dr. med. Johannes-Gutenberg-Universität Urologische Klinik und Poliklinik Langenbeckstr Mainz Stock, Christian, Dr. med. SLK-Kliniken Heilbronn GmbH Urologische Klinik Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg Am Gesundbrunnen Heilbronn Straub, Bernd, Priv.-Doz. Dr. med. Charité Urologische Klinik und Hochschulambulanz Hindenburgdamm Berlin Teber, Dogu, Dr. med. SLK-Kliniken Heilbronn GmbH Urologische Klinik Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg Am Gesundbrunnen Heilbronn Thüroff, Joachim W., Prof. Dr. med. Johannes-Gutenberg-Universität Urologische Klinik und Poliklinik Langenbeckstr Mainz Wefer, Björn, Dr. med. Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Klinik für Urologie und Kinderurologie Arnold-Heller-Str Kiel Weidner, Wolfgang, Prof. Dr. med. Justus-Liebig-Universität Gießen Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Rudolf-Buchheim-Str Gießen Weiske, Wolf-Hartmut, Dr. med. Mikrochirurgisches Zentrum Hattenbühl Stuttgart Werdin, Rolf, Dr. med. Gerd Look, Dr. med. Rolf Werdin Gemeinschaftspraxis Am Markt Bremen Wirth, Manfred, Prof. Dr. med. Dr. h. c. Technische Universität Dresden Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Klinik und Poliklinik für Urologie Fetscherstr Dresden Wolff, Johannes M., Prof. Dr. med. M. Sc. Caritas-Krankenhaus Uhlandstr Bad Mergentheim Zwergel, Thomas, Prof. Dr. med. Klinik für Urologie, Kinderurologie und Urologische Onkologie SHG-Kliniken Richardstr Völklingen Zwergel, Ulrike, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum des Saarlandes Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Kirrberger Str Homburg/Saar

13 XII Inhaltsübersicht Band I I Allgemeine Urologie Urologische Diagnostik 1 Klinische Untersuchung Labordiagnostik Urinzytologie Ultraschall Transrektale Sonographie Doppler-/Duplexsonographie Röntgen Gerätekunde und Strahlenschutz Urologische Röntgendiagnostik Computertomographie Magnetresonanztomographie (MRT) Nuklearmedizin PET und PET/CT bei urologischen Tumoren Endoskopische Diagnostik Urodynamik II Rehabilitation 15 Rehabilitation in der Urologie III Allgemeine operative Urologie 16 Perioperatives Management Operative Anatomie, Operationsvorbereitung, Zugangswege und Nachbehandlung Laparoskopie Urologische Wundbehandlung und Verband Stomaversorgung IV Drainagen 21 Drainage des Harntraktes V Antibiotikatherapie und Krankenhaushygiene 22 Antibiotikatherapie und Krankenhaushygiene VI Allgemeine Chemotherapie 23 Allgemeine onkologische Chemotherapie VII Allgemeine Schmerztherapie 24 Schmerztherapie Spezielle Urologie VIII Fehlbildungen des oberen Harntrakts 25 Nierenanomalien Harnleiterabgangsstenosen Harnleiteranomalien Vesikoureteraler und vesikorenaler Reflux Ureterozele Unterer Harntrakt Sexuelle Differenzierung Äußeres männliches Genitale Äußeres weibliches Genitale IX Entzündungen 34 Unspezifische urogenitale Entzündungen Unspezifische Harnwegsinfektionen bei Kindern Urogenitaltuberkulose Sexuell übertragbare Krankheiten Parasitäre Erkrankungen Dermatosen des äußeren Genitale X Steinerkrankungen 40 Pathogenese und konservative Therapie Interventionelle Steintherapie

14 Spezielle Urologie

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16 XI Tumoren 42 Experimente, evidenzbasierte Medizin und Qualitätssicherung 43 Nierentumoren 44 Nebennierentumoren 45 Urotheltumoren des oberen Harntraktes 46 Retroperitoneale Tumoren und Morbus Ormond 47 Maligne Tumoren der Harnblase 48 Urethratumoren 49 Prostatatumoren 50 Hodentumoren 51 Penistumoren 52 Tumoren im Kindesalter Hinweise zur Literatur finden Sie im Internet unter

17 XI 4 42 Experimente, evidenzbasierte Medizin und Qualitätssicherung 42 Experimente, evidenzbasierte Medizin und Qualitätssicherung D. Hölzel Einleitung 42 Zwei nichtklinische Entwicklungen gehören zu den größten Fortschritten der Medizin im 20. Jahrhundert und werden auch die Ausbildung und die Zukunft entscheidend prägen: die Etablierung methodischer Standards zur Wissensproduktion und die Computertechnologie. Der goldene Standard zum Nachweis von Ursache-Wirkungs-Beziehungen in der klinischen Medizin ist das Experiment in Form von randomisierten kontrollierten Studien. Für Fragestellungen, die nicht mit randomisierten Studien beantwortbar sind, steht ein breites Spektrum unterschiedlicher Studiendesigns zur Verfügung (Fletcher et al. 1988, Last 1988). Die Computertechnologie ist der zweite Motor für prägende Entwicklungen in der Medizin. Beispiele sind die bildgebende Diagnostik bis hin zur digitalen Archivierung, die Fortschritte der Messtechnologie etwa im klinischchemischen Labor oder die Gentechnik mit der Sequenzierung des Genoms. Im Kontext der wissensbasierten Medizin stehen hier aber die klassische Datenverarbeitung, die Statistik und die Internettechnologie (Hölzel 1997) mit ihren Impulsen im Vordergrund Entwicklung der evidenzbasierten Medizin Trotz früher Ansätze war es letztlich der beginnende Kostendruck in den 70er- und 80er-Jahren, aufgrund dessen die Effektivität, die Qualität und sogar die Notwendigkeit ärztlichen Handelns zunehmend hinterfragt wurden (Anderson 1994, Blumenthal 1996 b, Cochrane 1989). Die aus großen Datenbanken generierte bemerkenswerte Variabilität (Chassin et al. 1987, Dartmouth Medical School 1998, Farrow et al. 1996, Raabe et al. 1997) der Indikation für Behandlungsmaßnahmen und der Ergebnisse der Gesundheitssysteme führte letztlich zur Propagierung einer Outcome-Bewegung (Epstein 1996, Relman 1990) mit der Entwicklung von Leitlinien (AWMF/ÄZQ 2000, Field u. Lohr 1990), der methodischen Unterstützung ärztlicher Entscheidungen und der Outcome-Analyse. Verstärkt wurden diese Entwicklungen durch die Internettechnologie mit faszinierend schnellem Zugang zum heute verfügbaren Wissen. In MEDLINE, der National Library of Medicine ( ncbi.nlm.nih.gov/pub- Med) werden fast 4500 der weltweit ca medizinischen Zeitschriften indexiert. Dieses unüberschaubare Wissen reicht bis 1971 zurück, falls zitiert bis sind ca Artikel, 2000 ca dazugekommen. Aus dem Jahr 2000 sind Studien ( clinical trial, human als Suchbegriffe) und Reviews verfügbar. Aktivitäten, das gesicherte Wissen für eine evidenzbasierte Medizin zusammenzufassen und fortzuschreiben, wurden mit dieser Informationslawine überfällig. Diese unterschiedlichen Entwicklungen haben das Fundament ausgebaut, das den Stand und die zukünftige Entwicklung der Medizin tragen wird. Das Experimentieren in der klinischen Forschung unter Nutzung der verschiedenen Studiendesigns, die Aufbereitung des klinischen Wissens für ein evidenzbasiertes ärztliches Handeln und die Versorgungsforschung werden im Folgenden kurz skizziert Grundsätze des Experimentierens Experimente erfordern wie in jeder empirischen Wissenschaft Vergleiche und Versuchswiederholungen (Fletcher et al. 1988). Für Experimente am Menschen sind die ethischen Grundsätze u. a. in der mehrfach fortgeschriebenen Deklaration von Helsinki und in den Grundsätzen zur Arzneimittelprüfung niedergelegt. Jedes Rezept initiiert ein Experiment es ist eine Versuchswiederholung mit ungewissem Ausgang bezüglich Wirkung und seltenen bzw. häufigen Nebenwirkungen. Drei Aspekte definieren ein Experiment: die durch Einschluss- und Ausschlusskriterien charakterisierten Probanden, die Intervention (Therapie, Exposition) und die Zielkriterien (Outcome,

18 42.3 Studiendesigns und Metaanalyse 5 XI Therapie I Exposition I Abb Aspekte eines Studiendesigns. Gruppe I: Anfangsbedingungen I Ein-, Ausschlusskriterien prospektiv retrospektiv Outcome I (endpoints) vergleichbar? Gruppe II: Anfangsbedingungen II Ein-, Ausschlusskriterien prospektiv retrospektiv Outcome II (endpoints) Therapie II Exposition II 42 Endpoints), mit denen Behandlungserfolge oder Risiken gemessen werden. Abbildung 42.1 zeigt die Aspekte eines Studiendesigns: Randomisierte kontrollierte Studie: Gruppe I und II sind aufgrund der Randomisierung strukturgleich. Beobachtungsgleichheit, objektive Erhebung der Ergebnisse (Endpoint), ggf. Doppelblindansatz und Schichtung nach Anfangsbedingungen erhöhen die Aussagekraft und lassen logisch korrekt von der Therapie auf die Wirkung schließen. Kohortenstudie mit Vergleichsgruppe: prospektiver Ansatz; Jahrgangskohorten sind sehr ähnlich, sodass z. B. der Nutzen neuer Leitlinien klinikintern mit eigenen historischen Kontrollen fair geprüft werden kann (Qualitätssicherung). Wenn Risiken wie z. B. der Lebensstil die Vergleichsgruppen definieren, können weitere Faktoren das Ergebnis beeinflussen und zu falschen Schlussfolgerungen führen. Fall-Kontroll-Studie: Der Gruppe I, bei der eine bestimmte Erkrankung aufgetreten ist, wird eine möglichst vergleichbare Gruppe II gegenübergestellt. In diesem retrospektiven Ansatz wird von der Wirkung auf mögliche Ursachen (Therapien, Expositionen, Ausgangsbedingungen) geblickt (fehleranfällig wegen vieler Einflussfaktoren). Für Therapiestudien in der Onkologie gibt es eine anerkannte Hierarchie der Zielkriterien: die Gesamtmortalität, die Lebensqualität (Testa u. Simonson 1996), die tumorspezifische Mortalität und auf der niedrigsten Stufe die Surrogatkriterien wie Grad der Remission. Für Früherkennungsmaßnahmen und die Chemoprävention sind die Inzidenz und die Stadienverteilung weitere Zielkriterien. Eine Therapie, die geringfügig die tumorspezifische Mortalität senkt, aber aufgrund der Radikalität oder Toxizität eine erhöhte Morbidität und niedrigere Lebensqualität der potenziell geheilten Patienten erreicht, kann mit dieser Rangfolge erkannt werden ( nih.gov). Zur Ethik des Experimentierens gehört auch eine ausreichende Patientenzahl, die für alle Studienansätze durch die Größenordnung des zu erwartenden Effekts, durch die Vorgabe des a- und b-fehlers und zum Teil durch die Prävalenz eines Risikos mit Fallzahlschätzungen ermittelt werden kann. Sowohl zu kleine Studien, die keine Ergebnisse liefern können, als auch zu große Studien, die eine wirksame Therapie zu lange der Vergleichsgruppe vorenthalten, sind ethisch unvertretbar. Das heute verfügbare Methodenrepertoire und eine entsprechend differenzierte Terminologie (Last 1988) haben sich quasi evolutionär in einem effektiven Lernprozess in der zweiten Hälfte des letzten Jahrhunderts entwickelt, der allerdings noch nicht systematisch die medizinischen Dissertationen erreicht hat Studiendesigns und Metaanalyse Randomisierte kontrollierte Studie Die randomisierte kontrollierte Studie (RCT, Randomised controlled Trial) ist der goldene Standard für Experimente in der Medizin. Die erste Studie dieser Art wurde 1948 publiziert (Medical Research Council 1948), wobei die Randomisierung jedoch nur zur gerechten Zuteilung des nicht ausreichend verfügbaren Streptomycins eingesetzt wurde. Die wichtige Funktion der Randomisierung, Strukturgleichheit für die zu vergleichenden Gruppen zu schaffen, wird in jeder Publikation mit der ersten Tabelle belegt. Wenn zusätzlich Beobachtungsgleichheit gesichert und die Zielvariable unbeeinflusst vom Wissen um die

19 XI 6 42 Experimente, evidenzbasierte Medizin und Qualitätssicherung 42 Therapie ermittelt werden, können unterschiedliche Wirkungen logisch richtig ohne systematischen Fehler (Bias) der Therapie zugeordnet werden (s. Abb. 42.1). Gehen subjektive Zielkriterien von Patient und Arzt in diese Bewertung ein, kann ein Doppelblindansatz (Arzt und Patient kennen die zugeteilte Therapie nicht) vor Fehlern schützen. Mit der Kenntnis relevanter Einflussfaktoren (Alter, Geschlecht oder Klinik) kann innerhalb dieser Schichten randomisiert werden. Ein Hauptproblem sind die Einschluss- und Ausschlusskriterien, denn je schärfer sie gewählt werden (ohne Komorbidität und Komedikation, Alter unter 70, guter Allgemeinzustand etc.), desto besser wird sich in der Regel der Effekt erkennen lassen, desto fraglicher werden aber auch die Generalisierbarkeit (externe Validität) und desto höher ist das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen bei der Ausweitung des Indikationsfensters. Theorie und Praxis der randomisierten Studien sind etabliert und die Auflagen für eine Arzneimittelzulassung (Phase-I- bis -IV-Studien) sind so umfassend, dass mittlerweile die Anforderungen reduziert werden müssen, um für die vielen verwaisten Krankheiten (Orphan Diseases mit zum Teil weniger als 100 Erkrankungen pro Jahr in Deutschland) überhaupt ein wirtschaftliches Interesse zu wecken Kohortenstudie Viele Fragestellungen lassen sich nicht mit einer RCT beantworten. Hierzu zählen u. a. die Abklärung der Risiken von Noxen über den Lebensstil oder auch die Kontrolle der Versorgungsqualität. Zweitwichtigster Studienansatz ist deshalb die Kohortenstudie. Als Kohorte bezeichnet man eine Probandengruppe, die sich durch eine bestimmte gemeinsame Eigenschaft zu Beginn der Studie auszeichnet und für die wie bei einer randomisierten Studie prospektiv Interventionen und Zielereignisse beobachtet werden (s. Abb. 42.1). Kohorten können vielfältig definiert werden. Raucher, Vegetarier, Auswanderer (Migrationsstudien z. B. von Japanern in die USA, bei denen sich die Inzidenz von Magen- und Prostatakrebs derjenigen der USA angleicht), spezifische Arzneimittelanamnese, Geburtsjahrgänge oder Behandlungsjahr sind einige Beispiele. Gängige Dissertationen zu den Behandlungsergebnissen zurückliegender Jahrgangskohorten werden zwar retrolektiv zusammengestellt, jedoch sind dies Kohortenstudien mit der prospektiven Schlussrichtung von der Behandlung auf das Ergebnis. Die bekannteste Kohortenstudie ist die Framingham- Studie (Messerli u. Mittler 1998), die ebenfalls 1948 zur Erforschung kardiovaskulärer Erkrankungen begonnen wurde. Mit deren Ergebnissen ist der Begriff Risikofaktor eingeführt worden. Eine weitere große Kohortenstudie ist die Nurses Health Study aus den USA mit Krankenschwestern. Durch eine seit 20 Jahren regelmäßige Erhebung von Befunden, Therapien und des Gesundheitsstatus einschließlich der Todesursache können wichtige Daten zu Fragen der Ernährung, zum Lebensstil, zu Risiken von Arzneimitteln etc. vorgelegt werden (Colditz et al. 1997, Grodstein et al. 2001). Eine Klassifikation von Kohortenstudien kann primär nach der Art des Vergleichs erfolgen. Es gibt drei Alternativen: den historischen Vergleich mit einer früheren Kohorte, die zeitgleiche Vergleichskohorte, den fehlenden Vergleich. Auch wenn es keine Vergleichskohorte in einem solchen prospektiven Experiment gibt, werden Vergleiche durchgeführt. Bei Migrationsstudien sind es z. B. die bekannten Inzidenzraten von Krankheiten im Heimatland. Bei der Framingham-Studie gehören dazu der Gesundheitsstatus, Verlaufsereignisse oder Verteilungen von Blutdruck oder Lipidspiegel, die Untergruppen definieren und deren Outcome im zeitlichen Verlauf beobachtet wird. Bei Kohortenstudien mit zeitgleichen Vergleichsgruppen sind, auf die Aussagekraft bezogen, zwei Ansätze zu unterscheiden. Ist ein interessierendes Risiko Definitionskriterium der Kohorte, wie bei Rauchern die Früherkennungsteilnahme bzw. ihr Komplement für die Vergleichsgruppe, können sich die Probanden der zu vergleichenden Kohorten auch bezüglich anderer Kriterien unterscheiden. Ergebnisunterschiede sind damit nicht logisch zwingend ursächlich zuzuordnen. Ist die interessierende Einflussgröße eine Therapie und unabhängig von der Kohortendefinition, können zuverlässigere Ergebnisse erwartet werden. Zum Beispiel variieren die Jahrgangskohorten großer Kliniken zu häufigen Erkrankungen nur geringfügig, sodass historische Vergleiche eine hohe Aussagekraft haben. Es gibt mittlerweile genügend Beispiele, die die Vergleichbarkeit der Ergebnisse von Beobachtungsstudien und RTC belegen (Concato 2000). Solche Kohortenstudien sind der wichtigste Studienansatz für die Medizin. Denn nicht jeder Klinik wird es möglich sein, mit ihren Patienten in innovativen RCT mitzuwirken. Gerade wegen der Vielzahl der RCT sind die Kliniken immer wieder gefordert, gesicherte neue Therapien zu übernehmen. Ob sie damit bessere Ergebnisse im Vergleich zu ihrem bisherigen Standard erreichen, ist in Kohortenstudien mit eigenen historischen Behandlungskontrollen zu erarbeiten. Dies ist das adäquate Studiendesign zur Qualitätssicherung (Black 1996) Fall-Kontroll-Studie Die Kosten von Kohortenstudien, lange Beobachtungszeiten und insbesondere eine niedrige Ereignisrate definieren Grenzen für den Studienansatz der Kohortenstudie. Die Fall-Kontroll-Studie ist eine brauchbare Alternative. Obwohl sie vergleichsweise selten genutzt wird, entspricht sie dem menschlichen Denkansatz. Was unterscheidet Fälle (beispielsweise mit Hodentumor, post-

20 42.3 Studiendesigns und Metaanalyse 7 XI operativen letalen Komplikationen) von Kontrollpatienten, die weitgehend vergleichbar sind, bei denen aber das unerwünschte Ereignis nicht eingetreten ist? Dieser Studienansatz ist ein geeignetes Instrument, um Risikofaktoren bei seltenen Erkrankungen zu ermitteln. Der erste Hinweis auf Rauchen als Ursache von Lungenkrebs kam von einer Fall-Kontroll-Studie (Müller 1939). Aber auch die Bewertung von Früherkennungsmaßnahmen (Vecchia et al. 1984) oder von Therapien ist möglich (Voogd et al. 1999). Allerdings ist dieser Studienansatz besonders fehleranfällig, wobei Selektionsfehler, Informationsfehler und Confounding unterschieden werden. Wenn Patienten befragt werden, zeigt sich die Fallgruppe in der Regel besser informiert, was zu einer systematischen Verzerrung des Ergebnisses führen kann. Ein Confounder ist ein Faktor, der sowohl mit der Ursache als auch mit dem Zielereignis zusammenhängt. Ein typisches Beispiel sind Alkoholkonsum und Rauchen, die wie jeder Confounder stets beide berücksichtigt werden müssen, um eine valide Schätzung z. B. für Krebsrisiken zu erhalten Sonstige Studien Eine noch schwächere Aussagekraft haben ökologische Studien, bei denen Gesundheitsdaten wie z. B. die Krebssterblichkeit von Populationen mit anderen Kenngrößen der Population korreliert werden. Krebsatlanten, in denen Gebiete nach Höhe der Sterblichkeit unterschiedlich eingefärbt werden, legen bei Auffälligkeiten z. B. regionale Umwelteinflüsse nahe. So konnte die hohe Korrelation zwischen dem Fettkonsum von Populationen und der Brustkrebsmortalität zwar mehrfach durch Fall-Kontroll- Studien, bisher aber nicht durch Kohortenstudien, bestätigt werden (Egger et al. 1998). Auch die Interpretation von Zeitreihen kann fehleranfällig sein und ersetzt nicht das Experimentieren. Nicht zuletzt sind hier Kasuistiken zu nennen. Sie sind eine wichtige Basis klinischer Erfahrung. Ein unstrittiger Zusammenhang oder Krankheitsverlauf kann mit Einzelfällen, ab fünf Fällen sogar statistisch signifikant, widerlegt werden Metaanalysen In den Neunzigerjahren haben Metaanalysen eine zunehmend größere Bedeutung gewonnen (Egger u. Smith 1997, Egger u. Smith 1998, Egger et al. 1998). Liegen mehrere Studien zur gleichen Fragestellung vor, ist eine Zusammenfassung naheliegend und in der Regel aussagekräftiger als nur eine einzelne Studie. Dies kann qualitativ in einem systematischen Review erfolgen. Zur quantitativen statistischen Analyse, die das Ergebnis jeder einzelnen Studie berücksichtigt, gibt es mittlerweile eine etablierte Methodik (Chalmers u. Altman 1995; Abb. 42.2). Voraussetzung ist eine systematische Literatursuche nach allen geeigneten Studien (Dickersin et al. 1994), die The Cochrane Collaboration Abb Logo der Cochrane Collaboration. Das Logo repräsentiert eine Metaanalyse von 7 randomisierten Studien. Jeder waagrechte Strich charakterisiert das Ergebnis einer Studie. Je kürzer der Strich (Konfidenzintervall), desto sicherer ist das Ergebnis. Die Raute symbolisiert das kombinierte Ergebnis. Der senkrechte Strich kennzeichnet die Position, um die die waagrechten Striche lägen, wenn die zu vergleichenden Therapien keinen Unterschied gezeigt hätten. Schneidet ein waagrechter Strich den senkrechten, konnte diese Studie keinen signifikanten Effekt ermitteln ( org). für die Zusammenfassung hinreichend homogen sein müssen bezüglich Ein- und Ausschlusskriterien, der Beobachtungsdauer und der Therapiekomponenten. Dann besteht die Chance, in zu kleinen Studien nicht nachweisbare Effekte durch die Metaanalyse aufzuzeigen. Insbesondere können durch Subgruppenanalysen neues Wissen und begründete Fragen gewonnen werden, was im Rahmen einer einzelnen Studie nicht möglich ist. Mit kumulativen Metaanalysen (für jede neue Studie wird die Metaanalyse wiederholt) konnte gezeigt werden, dass Effekte schon mehr als zehn Jahre vor großen abschließenden Studien hätten gesichert werden können. Der Nutzen von intravenöser Streptokinase oder von Betablockern nach Herzinfarkt sind zwei bekannte Beispiele für zu lange unnötige Experimente mit zu geringen Patientenzahlen (Egger u. Smith 1997). Mit den Metaanalysen hat die Diskussion um die Qualität der Studien zusätzliche Impulse erhalten. Wenn ein Effekt besteht, so ist er bestimmt auch mit Kohortenstudien nachweisbar. Aber nicht jeder Effekt eines schwächeren fehleranfälligeren Studiendesigns ist mit einem höherwertigen Ansatz zu sichern. Ein Beispiel betrifft die Frage der protektiven Wirkung von Betakarotin und kardiovaskulärer Mortalität. Fünf Kohortenstudien zeigten konsistent einen protektiven Effekt; drei randomisierte Studien belegten dagegen sogar ein erhöhtes Risiko (Egger et al. 1998). Durch Metaanalysen ist auch die Tendenz von Studienleitungen und Zeitschriften belegt worden, 42