V / März 2012

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1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn pharmazeutische Unternehmer Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Telefon: (0228) (0228) Telefax: (0228) (0228) poststelle@bfarm.de UnachrichtlichU: Stufenplanbeteiligte Originator Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (0228) Bonn, V / März 2012 Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II Citalopram (oder dessen Derivate) und dosisabhängige QT-Intervall-Verlängerung: Änderungen und Ergänzungen in den Produktinformationen, Negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis der 60mg-Stärke Ihre betroffenen Arzneimittel: siehe Anlage Bezug: 1. Bewertungsbericht der Pharmakovigilanzarbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom Oktober 2011 (siehe CMDh/PhVWP/033/2011) 2. Rote-Hand-Brief zu Cipramil, veröffentlicht auf der Webseite des BfArM am Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe II, vom 9. Januar 2012, AZ V /11 4. Stellungnahmen einzelner pharmazeutischer Unternehmer Sehr geehrte Damen und Herren, Bezug nehmend auf die Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe II, vom 9. Januar 2012 und auf den Bewertungsbericht der Pharmakovigilanzarbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom Oktober 2011 sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen ergeht hiermit folgender Bescheid 1. Widerruf der Zulassungen von Arzneimitteln mit einer Wirkstoffstärke von 60 mg Citalopram Aufgrund des nunmehr ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses werden sämtliche Zulassungen für Arzneimittel mit einer Wirkstoffmenge, die 60 mg Citalopram entspricht, zum 30. April 2012 widerrufen. Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.

2 Änderungen in den Produktinformationen für Arzneimittel mit einer Wirkstoffstärke von 10, 20, 30 oder 40 mg Citalopram Die Zulassungen sämtlicher Arzneimittel, die Citalopram oder dessen Derivat mit Wirkstoffstärken, die bis zu 40 mg Citalopram entsprechen, enthalten, werden zum 10. Mai 2012 wie folgt geändert: U2.1. Tabletten Fachinformation Die folgenden Abschnitte in der Fachinformation werden wie folgt ergänzt: 4.2 Dosierung und Art der Anwendung U Depressionen Citalopram sollte in einer Einzeldosis von 20 mg pro Tag eingenommen werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. U Panikstörungen Die empfohlene orale Einzeldosis beträgt 10 mg pro Tag in der ersten Anwendungswoche und kann dann auf 20 mg pro Tag erhöht werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. U Zwangsstörungen Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg pro Tag. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. U Ältere Patienten (> 65 Jahre) Bei älteren Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B mg pro Tag. Die empfohlene maximale Dosis für ältere Patienten beträgt 20 mg pro Tag. U Leberinsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag in den ersten beiden Behandlungswochen empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte besonders vorsichtig gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2). -3-

3 - 3 - U Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 Für Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Citalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom. Citalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung U Verlängerung des QT-Intervalls Es wurde gezeigt, dass Citalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Citalopram begonnen wird. Wenn Patienten mit klinisch stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, sollte eine Überprüfung des EKGs in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Wenn während der Behandlung mit Citalopram Anzeichen von Herzrhythmusstörungen auftreten, ist Citalopram abzusetzen und ein EKG durchzuführen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen U Kontraindizierte Kombinationen Verlängerung des QT-Intervalls Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Citalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt von Citalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Gabe von Citalopram zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (z. B. -4-

4 - 4 - Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin, usw.) kontraindiziert. U Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram Cimetidin (ein potenter Inhibitor von CYP2D6, 3A4 und 1A2) verursachte einen moderaten Anstieg der durchschnittlichen Steady-State-Plasmaspiegel von Citalopram. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram gleichzeitig mit Cimetidin angewendet wird. Eine Dosis-Anpassung kann erforderlich sein. 4.8 Nebenwirkungen In die Tabelle wird eingefügt: Häufigkeit unbekannt (auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes Unter der Tabelle wird eingefügt: Seit der Markteinführung wurden Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1). 4.9 Überdosierung Im Falle von Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmie, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z. B. Leberinsuffizienz, wird eine EKG-Überwachung empfohlen. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Fridericia-Korrektur) 7,5 ms (90%CI 5,9-9,1) bei einer Dosis von 20 mg/tag und 16,7 ms (90%CI 15,0-18,4) bei einer Dosis von 60 mg /Tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9). Sofern die derzeitigen Texte der Fachinformation Angaben enthalten, die den vorstehenden Angaben widersprechen, sind sie zu streichen. -5-

5 - 5 - Gebrauchsinformation Die folgenden Abschnitte in der Gebrauchsinformation werden wie folgt ergänzt: 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von < > beachten? < > darf nicht eingenommen werden wenn Sie angeborene Herzrhythmusstörungen haben oder bei Ihnen schon einmal Episoden von Herzrhythmusstörungen aufgetreten sind (im EKG sichtbar; dies ist eine Untersuchung zur Beurteilung der Herzfunktion). wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen einnehmen oder Arzneimittel, die den Herzrhythmus beeinflussen können (siehe unten im Abschnitt Bei Einnahme von < > mit anderen Arzneimitteln). Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen wenn Sie an Störungen der Herzfunktion leiden oder gelitten haben oder vor kurzem einen Herzanfall hatten. wenn Sie einen niedrigen Ruhepuls haben und/oder ihnen bekannt ist, dass Sie unter Salzverlust infolge von länger andauerndem, starkem Durchfall und Erbrechen oder infolge der Einnahme von Diuretika (Entwässerungstabletten) leiden könnten. bei schnellem oder unregelmäßigem Herzschlag, Ohnmacht, Kollaps oder Schwindelgefühl beim Aufstehen, was auf eine gestörte Herzschlagfrequenz hindeuten kann. Einnahme von < > zusammen mit anderen Arzneimitteln < > darf nicht eingenommen werden, wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen einnehmen oder Arzneimittel, die den Herzrhythmus beeinflussen können, z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklische Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Mittel (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel wie insbesondere Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin, usw.). Wenden Sie sich bei weiteren Fragen dazu an Ihren Arzt. 3. Wie ist < > einzunehmen? Dosierungshinweise UErwachsene Depressionen Die übliche Dosis beträgt 20 mg pro Tag. Diese Dosis kann von Ihrem Arzt auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. -6-

6 - 6 - Panikstörungen Die Anfangsdosis beträgt in der ersten Woche 10 mg pro Tag, bevor die Dosis auf mg pro Tag erhöht wird. Diese Dosis kann von Ihrem Arzt auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. Zwangsstörungen Die Anfangsdosis beträgt 20 mg pro Tag. Diese Dosis kann von Ihrem Arzt auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. Ältere Patienten (über 65 Jahren) Die Anfangsdosis sollte auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B mg pro Tag. Ältere Patienten sollten üblicherweise nicht mehr als 20 mg pro Tag einnehmen. Patienten mit besonderen Risiken Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten nicht mehr als 20 mg pro Tag einnehmen. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wenn Sie eines der folgenden Symptome feststellen, dürfen Sie < > nicht weiter einnehmen. Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf: Schneller, unregelmäßiger Herzschlag, Ohnmacht. Dies können Symptome für eine lebensbedrohliche Herzrhythmusstörung sein, die Torsade de Pointes genannt wird. Sofern die derzeitigen Texte der Gebrauchsinformation Angaben enthalten, die den vorstehenden Angaben widersprechen, sind sie zu streichen. U2.2. Tropfen zum Einnehmen Fachinformation Abweichend zu den Texten für die Tablettenform werden für die Tropfenform die Abschnitte in der Fachinformation wie folgt ergänzt: 4.2 Dosierung und Art der Anwendung U Depressionen Citalopram sollte in einer Einzeldosis von 16 mg (8 Tropfen) pro Tag eingenommen werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 32 mg (16 Tropfen) pro Tag erhöht werden. -7-

7 - 7 - U Panikstörungen Die empfohlene orale Einzeldosis beträgt 8 mg (4 Tropfen) pro Tag in der ersten Anwendungswoche und kann dann auf 16 mg (8 Tropfen) pro Tag erhöht werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 32 mg (16 Tropfen) pro Tag erhöht werden. U Zwangsstörungen Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 16 mg (8 Tropfen) pro Tag. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis maximal 32 mg (16 Tropfen) pro Tag erhöht werden. U Ältere Patienten (> 65 Jahre) Bei älteren Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B. 8 mg (4 Tropfen) bis 16 mg (8 Tropfen) pro Tag. Die empfohlene maximale Dosis für ältere Patienten beträgt 16 mg (8 Tropfen) pro Tag. U Leberinsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 8 mg (4 Tropfen) pro Tag in den ersten beiden Behandlungswochen empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 16 mg (8 Tropfen) pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte besonders vorsichtig gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2). U Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 Für Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 8 mg (4 Tropfen) pro Tag empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 16 mg (8 Tropfen) pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2). U Art der Anwendung Citalopram Tropfen zum Einnehmen, Lösung haben eine circa 25 % höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu Tabletten. Deshalb entspricht die Tabletten-Dosierung der folgenden Tropfen- Dosierung: Tabletten Lösung 10 mg 8 mg (4 Tropfen) 20 mg 16 mg (8 Tropfen) 30 mg 24 mg (12 Tropfen) 40 mg 32 mg (16 Tropfen) Die Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.9 und 5.1 werden ebenfalls um die im Abschnitt 2.1 des Bescheides für die Tabletten angeordneten Angaben ergänzt. Widersprechende Angaben in den derzeitigen Texten der Fachinformation sind zu streichen. -8-

8 F Ältere Gebrauchsinformation Abweichend zu den Texten für die Tablettenform werden für die Formulierung als Tropfen die Abschnitte in der Gebrauchsinformation wie folgt ergänzt: 3. Wie ist < > einzunehmen? Dosierungshinweise UErwachsene Depressionen Die übliche Dosis beträgt 16 mg (8 Tropfen)/(0,4 ml) pro Tag. Diese Dosis kann von Ihrem Arzt auf maximal 32 mg (16 Tropfen)/(0,8 ml) pro Tag erhöht werden. Panikstörungen Die Anfangsdosis beträgt in der ersten Woche 8 mg (4 Tropfen)/(0,2 ml) pro Tag, bevor die Dosis auf mg (8 12 Tropfen)/)(0,4 0,6 ml) pro Tag erhöht wird. Diese Dosis kann von Ihrem Arzt auf maximal 32 mg (16 Tropfen)/(0,8 ml) pro Tag erhöht werden. Zwangsstörungen Die Anfangsdosis beträgt 16 mg (8 Tropfen)/(0,4 ml) pro Tag. Diese Dosis kann von Ihrem Arzt auf maximal 32 mg (16 Tropfen)/(0,8 ml) pro Tag erhöht werden. Ältere Patienten (über 65 Jahren) Die Anfangsdosis sollte auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B mg pro 1 Tag.F Patienten sollten normalerweise nicht mehr als 16 mg (8 Tropfen)/(0,4 ml) pro Tag einnehmen. Patienten mit besonderen Risiken Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten nicht mehr als 16 mg (8 Tropfen)/(0,4 ml) pro Tag einnehmen. Ebenfalls werden die Abschnitte 2 ( Was müssen Sie vor der Einnahme von < > beachten?, Unterabschnitte < > darf nicht eingenommen werden, Besondere Vorsicht bei der Einnahme von < > ist erforderlich und Bei Einnahme von < > mit anderen Arzneimitteln < > darf nicht eingenommen werden ) und 4 ( Welche Nebenwirkungen sind möglich? ) um die im Abschnitt 2.1 des Bescheides für die Gebrauchsinformation der Tabletten angeordneten Angaben ergänzt. Widersprechende Angaben in den derzeitigen Texten sind zu streichen. 1 (4 Tropfen)/(0,2 ml) (8 Tropfen)/(0,4 ml) Diese Ergänzung ist im englischen Referenztext nicht enthalten und kann soweit es das Verfahren zulässt- eigenverantwortlich zusätzlich aufgenommen werden. -9-

9 - 9 - U2.3 Infusionslösungskonzentrat Fachinformation Abweichend zu den Texten für die Tablettenform werden für die Formulierung als Infusionslösungskonzentrat die Abschnitte in der Fachinformation wie folgt ergänzt: 4.2 Dosierung und Art der Anwendung U Depressionen Die Behandlung kann mit einer Infusionstherapie über Tage begonnen werden. Citalopram sollte in einer Einzeldosis von 20 mg pro Tag angewendet werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Einzeldosis bis maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. U Ältere Patienten (über 65 Jahre) Bei älteren Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B mg pro Tag. Die empfohlene maximale Dosis für ältere Patienten beträgt 20 mg pro Tag. U Leberinsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag in den ersten beiden Behandlungswochen empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte besonders vorsichtig gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2). U Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 Für Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.9 und 5.1 werden ebenfalls um die im Abschnitt 2.1 des Bescheides für die Tabletten angeordneten Angaben ergänzt. Widersprechende Angaben in den derzeitigen Texten der Fachinformation sind zu streichen. -10-

10 Gebrauchsinformation Abweichend zu den Texten für die Tablettenform werden für die Formulierung als Infusionslösungskonzentrat die Abschnitte in der Gebrauchsinformation wie folgt ergänzt: 3. Wie ist < > anzuwenden? Dosierungshinweise U Erwachsene In der Regel verschreibt Ihnen Ihr Arzt zwischen 20 mg und 40 mg pro Tag. Citalopram-Konzentrat wird in 250 ml einer geeigneten Lösung aufgelöst (0,9 % sterile Salzlösung oder 5 % sterile Zuckerlösung) und wird dann langsam über eine Nadel oder einen Schlauch, der an einem "Tropf" hängt, in Ihre Vene eingeleitet. Sie erhalten normalerweise 20 mg Citalopram pro Stunde. Ältere Patienten (über 65 Jahre) Die Anfangsdosis sollte auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B mg pro Tag. Ältere Patienten sollten üblicherweise nicht mehr als 20 mg pro Tag erhalten. Patienten mit besonderen Risiken Patienten mit Leberbeschwerden sollten nicht mehr als 20 mg pro Tag erhalten. Ebenfalls werden die Abschnitte 2 ( Was müssen Sie vor der Einnahme von < > beachten?, Unterabschnitte < > darf nicht eingenommen werden, Besondere Vorsicht bei der Einnahme von < > ist erforderlich und Bei Einnahme von < > mit anderen Arzneimitteln < > darf nicht eingenommen werden ) und 4 ( Welche Nebenwirkungen sind möglich? ) um die im Abschnitt 2.1 des Bescheides für die Gebrauchsinformation der Tabletten angeordneten Angaben ergänzt. Widersprechende Angaben in den derzeitigen Texten sind zu streichen. -11-

11 Begründung Die Arzneimittel mit einer Wirkstoffstärke, die 60 mg Citalopram entspricht, werden gemäß 30 Abs. 1, 2. Halbsatz i.v.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 und gemäß 30 Abs. 3 Satz 2 und 3 des Arzneimittelgesetzes (in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), das zuletzt durch Artikel 13 des Gesetzes vom 22. Dezember 2011 (BGBl. I S. 2983) geändert worden ist) widerrufen. Die Änderungen beziehungsweise Ergänzungen in den Produktinformationen der Citalopramhaltigen Arzneimittel mit Wirkstoffstärken, die bis zu 40 mg Citalopram entsprechen, werden gemäß 28 Abs. 1 Abs. 2 Nr. 2 Buchstabe a) und Nr. 2a Buchstabe a) des Arzneimittelgesetzes AMG angeordnet. Danach kann die Zulassungsbehörde anordnen, dass in die Gebrauchsinformation und in die Fachinformation Hinweise oder Warnhinweise aufgenommen werden, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch oder Tier zu verhüten. Die Voraussetzungen liegen hier vor. Die Auswertung einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Crossover Pharmakokinetik- und Thorough-QT-Studie, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurde, welche täglich zwischen 20 und 60 mg Citalopram erhielten, hatte für Citalopram eine signifikante dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls gezeigt. Diese kann zu ventrikulären Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes führen. Entsprechende Fälle liegen auch aus der Spontanberichterstattung vor. Zur Abwehr von Gefahren bei der Anwendung von Citalopram-haltigen Arzneimitteln wurden von der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) Änderungen in den Produktinformationen für Arzneimittel mit einer Wirkstoffstärke, die bis zu 40 mg Citalopram entspricht, beschlossen, die das BfArM hiermit anordnet. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel, die einer Wirkstoffstärke von 60 mg Citalopram entsprechen, wird vom BfArM, der PhVWP und dem CMDh aufgrund des höchsten Potenzials zur Verlängerung des QT-Intervalls nunmehr als ungünstig erachtet. Zur weiteren Begründung verweisen wir vollinhaltlich auf den Bewertungsbericht der PhVWP und die darauf basierende Veröffentlichung des CMDh vom Oktober 2011 (CMDh/PhVWP/033/2011), publiziert auf der Webseite des BfArM ( unter Pharmakovigilanz > Stufenplanverfahren > Liste > Citalopram und QT-Verlängerung. In seiner Stellungnahme zu der Anhörung nach dem Stufenplan wies ein pharmazeutischer Unternehmer auf die Teilbarkeit seiner Tablette mit 60 mg Citalopram hin. Vorgeschlagen wurde der Verzicht auf die Zulassung durch den pharmazeutischen Unternehmer mit der Möglichkeit des Abverkaufs. Das BfArM sieht in der Teilbarkeit jedoch keinen hinreichenden Grund für ein weiteres Inverkehrbringen. Denn eine versehentliche Einnahme der hohen Dosierung, d.h. der unzerteilten Tablette, kann nicht ausgeschlossen werden. Die damit verbundene potenzielle Gefährdung der Patienten ist nicht hinzunehmen. Auch die PhVWP hat für teilbare Tabletten keine Ausnahmen formuliert, sondern auf das dosisabhängige Gefährdungspotenzial hingewiesen (siehe obiger Absatz). -12-

12 Rechtsbehelfsbelehrung Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt- Georg-Kiesinger Allee 3, Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen. Weiteres Vorgehen Der Bescheid ergeht an alle betroffenen pharmazeutischen Unternehmer. Die betroffenen Arzneimittelzulassungen (siehe Anlage) sind mit dem Bescheid geändert beziehungsweise betreffend die Arzneimittel mit einer Wirkstoffstärke, die 60 mg Citalopram entspricht widerrufen. Es wird darauf hingewiesen, dass gemäß 30 Abs. 3 S. 3 AMG ein Widerspruch gegen diesen Bescheid keine aufschiebende Wirkung hat. Nach dem 30. April 2012 ist ein Inverkehrbringen der Arzneimittel mit einer Wirkstoffstärke, die 60 mg Citalopram entspricht, nicht mehr zulässig. Für die Änderungen der Produktinformationen beachten Sie bitte Folgendes: I. Wenn Ihre Arzneimittel bereits alle in diesem Bescheid genannten Sicherheitsanforderungen erfüllen, teilen Sie dies dem BfArM bitte unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens formlos mit. II. Wenn Ihre Arzneimittel mit Deutschland als Reference Member State (RMS) zugelassen sind und die Produktinformationen Unoch nichtu die im Bescheid genannten Texte enthalten, ist eine Variation Type Ib zu initiieren. Im Antragsformular für Variations sollte unter der Rubrik Background der folgende Satz verwendet werden: DECLARATION FOR GERMAN SPC AND PIL We confirm, that the German translation given by BfArM in the Stufenplanverfahren Citalopram and QT ( blob=publicationfile) is taken word by word for the Summary of Product Characteristics and Package Leaflet in DE. III. Bei Arzneimitteln, die mit Deutschland als Concerned Member State (CMS) zugelassen wurden, ergeht dieser Bescheid nachrichtlich. Zur Umsetzung der Texte wenden Sie sich bitte an Ihren RMS und teilen Sie dem BfArM unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens mit, bis wann die Umsetzung (in der Regel als Variation Type Ib) erfolgen wird. Für die deutschsprachigen Texte ist dabei der Wortlaut dieses Stufenplanbescheids maßgeblich. Bitte teilen Sie dem BfArM nach Abschluss des Verfahrens zeitnah formlos und unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens und in elektronischer Form die aktuellen Versionen der Fach- und Gebrauchsinformation mit. IV. Wenn Ihre Arzneimittel rein national zugelassen sind und die im Bescheid genannten Texte noch nicht oder in anderer Wortwahl enthalten, sind dem BfArM unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens und in elektronischer Form die durch den Bescheid aktualisierten Produktinformationen formlos mitzuteilen. -13-

13 Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln mit einer Wirkstoffstärke, die bis zu 40 mg Citalopram entspricht und die Gegenstand des vorliegenden Bescheides sind, ist ab dem 10. Mai 2012 nur noch mit Produktinformationen zulässig, die die oben aufgeführten Änderungen und Ergänzungen vollständig enthalten. Mit freundlichen Grüßen im Auftrag Dr. A. Thiele Anlage UErläuterungen zum StufenplanbescheidU: Für diejenigen Arzneimittel, die Citalopram oder dessen Derivat mit Wirkstoffstärken, die bis zu 40 mg Citalopram entsprechen, enthalten und die bisher keine Zulassung für eine der bei den Dosierungsempfehlungen (Abschnitt 4.2 der Fachinformation beziehungsweise Abschnitt 3 der Packungsbeilage) aufgeführten Indikationen hatten, werden die dieser Indikation entsprechenden Absätze in den Produktinformationen Unicht aufgenommenu.