Wie erblich sind Epilepsien? Konzepte für die Interaktion von Genen und Umwelt

Transkript

1 Wie erblich sind Epilepsien? Konzepte für die Interaktion von Genen und Umwelt Ingo Helbig Klinik für Neuropädiatrie UKSH Kiel

2 Aufbau

3 Aufbau - Warum?

4 Aufbau - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Paradoxien

5 Aufbau - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Paradoxien - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen

6 Aufbau - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Paradoxien - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen - Wie genetisch sind Epilepsien? - die vier Missverständnisse

7 Warum Genetik der Epilepsien?

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12 Warum Genetik?

13 Warum Genetik? - Wissen, was Epilepsien auslöst - Channelopathy Konzept

14 Warum Genetik? - Wissen, was Epilepsien auslöst - Channelopathy Konzept - Beratung von Eltern und Patienten - Verlauf der Krankheit - Risiko für Geschwister, Kinder

15 Warum Genetik? - Wissen, was Epilepsien auslöst - Channelopathy Konzept - Beratung von Eltern und Patienten - Verlauf der Krankheit - Risiko für Geschwister, Kinder - Behandlung durch Genfunde - Leukämie Glivec gegen bcr-abl Fusionsprotein - Baby Z (Molybdän-Cofaktor-Defizienz)

16 Der Stand der Dinge

17 Stand der Dinge

18 Stand der Dinge Einteilung genetisch vs. chirurgisch - oft schwer bei frühkindlichen Epilepsien

19 Stand der Dinge Einteilung genetisch vs. chirurgisch - oft schwer bei frühkindlichen Epilepsien Gene identifiziert in seltenen Epilepsiesyndromen - SCN1A, UBEA3, MECP2, CDKL5 - Großteil der Epilepsien genetisch nicht aufgeklärt

20 Stand der Dinge Einteilung genetisch vs. chirurgisch - oft schwer bei frühkindlichen Epilepsien Gene identifiziert in seltenen Epilepsiesyndromen - SCN1A, UBEA3, MECP2, CDKL5 - Großteil der Epilepsien genetisch nicht aufgeklärt In 2009 ~ 5% der IGE erklärt - seltene genetische Varianten - nicht monogen, unbetroffene Familienmitglieder

21 Die 4 Paradoxien

22 Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie

23 Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie EEG - Zwillinge und Geschwister oft beide mit CTS

24 Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie EEG - Zwillinge und Geschwister oft beide mit CTS Epilepsie - kein Zwillingspaar, bei dem beide betroffen sind

25 Die 4 Paradoxien 1 - Genetik der Rolando-Epilepsie EEG - Zwillinge und Geschwister oft beide mit CTS Epilepsie - kein Zwillingspaar, bei dem beide betroffen sind Ist die Rolando-Epilepsie genetisch?

26 Die 4 Paradoxien

27 Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU)

28 Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU) allgemein - häufiges genetisches Syndrom, Phenylalanin ist ubiquitär

29 Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU) allgemein - häufiges genetisches Syndrom, Phenylalanin ist ubiquitär Gedankenspiel (Hemminki 2008) - Was wäre, wenn sich Europa (bis auf SH) vegan ernährt?

30 Die 4 Paradoxien 2 - Phenylketonurie (PKU) allgemein - häufiges genetisches Syndrom, Phenylalanin ist ubiquitär Gedankenspiel (Hemminki 2008) - Was wäre, wenn sich Europa (bis auf SH) vegan ernährt? Wäre PKU eine Erbkrankheit?

31 Die 4 Paradoxien

32 Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis

33 Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis allgemein - Komplikation einer HSV-Infektion

34 Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis allgemein - Komplikation einer HSV-Infektion Zhang et al., 2007 (Science) - Mutation in TLR3 in Patienten mit HSV-Enzephalitis

35 Die 4 Paradoxien 3 - HSV-Enzephalitis allgemein - Komplikation einer HSV-Infektion Zhang et al., 2007 (Science) - Mutation in TLR3 in Patienten mit HSV-Enzephalitis Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch?

36 Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn

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38 Die 4 Paradoxien

39 Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn

40 Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn Eineiiges Zwillingspaar mit CAE - Aushängeschild der Epilepsiegenetik

41 Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn Eineiiges Zwillingspaar mit CAE - Aushängeschild der Epilepsiegenetik Gedankenspiel - Änderung der Anfallsschwelle - z.b. Gabe von Phenobarbital

42 Die 4 Paradoxien 4 - Constance und Kathryn Eineiiges Zwillingspaar mit CAE - Aushängeschild der Epilepsiegenetik Gedankenspiel - Änderung der Anfallsschwelle - z.b. Gabe von Phenobarbital Nur ein Zwilling betroffen: Wäre IGE genetisch?

43 Die 4 Fragen 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? 2 - Ist PKU genetisch? 3 - Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch? 4 - Sind kindliche Absencen genetisch?

44 Die 4 Paradoxien - Eindrücke

45 Die 4 Paradoxien - Eindrücke Konstante Umweltfaktoren lassen eine Krankheit genetischer erscheinen

46 Die 4 Paradoxien - Eindrücke Konstante Umweltfaktoren lassen eine Krankheit genetischer erscheinen Einteilung genetisch vs. nicht genetisch - nicht haltbar

47 Die 4 Paradoxien - Eindrücke Konstante Umweltfaktoren lassen eine Krankheit genetischer erscheinen Einteilung genetisch vs. nicht genetisch - nicht haltbar Neues Konzept wird benötigt - soll Interaktion Gen/Umwelt einbeziehen - soll Variabilität von Gen/Umwelt einschließen

48 Lennox 1947

49 Modelle polygener Vererbung 2 Loci 4 Loci 6 Loci >6 Loci

54 liability threshold model betroffen liability

55 Population betroffen Geschwister von Betroffenen betroffen liability

56 Zusammenfassung - liability

57 Zusammenfassung - liability Tendenz zur Epilepsie - genetische Faktoren und Umweltfaktoren

58 Zusammenfassung - liability Tendenz zur Epilepsie - genetische Faktoren und Umweltfaktoren Betrachtung auf Populationsebene - Varianz der Faktoren statt Faktoren selbst - Streuung, Bandbreite von Faktoren

59 Zusammenfassung - liability Tendenz zur Epilepsie - genetische Faktoren und Umweltfaktoren Betrachtung auf Populationsebene - Varianz der Faktoren statt Faktoren selbst - Streuung, Bandbreite von Faktoren Heritabilität - Anteil der phänotypischen Varianz, die durch genetische Faktoren erklärt wird

60 Heritabilität A, B genetisch, C Umweltfaktor - hohe Heritabilität A genetisch, B, C Umweltfaktor - geringe Heritabilität

61 Zusammenfassung - Heritabilität

62 Zusammenfassung - Heritabilität Viel Varianz in Umweltfaktoren - geringere Heritabilität

63 Zusammenfassung - Heritabilität Viel Varianz in Umweltfaktoren - geringere Heritabilität Unterschiede zwischen Populationen - Heritabilität kann sehr unterschiedlich sein, obwohl die Gene gleich sind

64 Zusammenfassung - Heritabilität Viel Varianz in Umweltfaktoren - geringere Heritabilität Unterschiede zwischen Populationen - Heritabilität kann sehr unterschiedlich sein, obwohl die Gene gleich sind Messung von Heritabilität - Studien in Zwillingen, Familien

65 Population betroffen Geschwister von Betroffenen betroffen liability

66 Die 4 Paradoxien

67 Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität

68 Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität 2 - Ist PKU genetisch? hohe Heritabilität, da Phenylalanin ubiquitär

69 Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität 2 - Ist PKU genetisch? hohe Heritabilität, da Phenylalanin ubiquitär 3 - Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch? Heritabilität wohl gering, aber Gendefekt bekannt

70 Die 4 Paradoxien 1 - Ist Rolando-Epilepsie genetisch? CTS hohe Heritabilität, Epilepsie geringe Heritabilität 2 - Ist PKU genetisch? hohe Heritabilität, da Phenylalanin ubiquitär 3 - Ist eine HSV-Enzephalitis genetisch? Heritabilität wohl gering, aber Gendefekt bekannt 4 - Sind kindliche Absencen genetisch? hohe Heritabilität, da Umweltfaktoren nicht vorhanden

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73 Wenn Fieber selten ist, ist die Heritabilität der Fieberkrämpfe geringer

74 Wie genetisch sind Epilepsien?

76 Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic?

77 Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question.

78 Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question. How much of the differences in IQ between people in a particular country at a particular time are caused by genetic differences?

79 Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question. How much of the differences in IQ between people in a particular country at a particular time are caused by genetic differences? This is a meaningful question.

80 Wie genetisch sind Epilepsien? To what extent is IQ genetic? This is a meaningless question. How much of the differences in IQ between people in a particular country at a particular time are caused by genetic differences? This is a meaningful question. Strachan, Andrew P. Read, Human Molecular Genetics

82 Wie genetisch sind Epilepsien? Wenige Epilepsien sind monogen - (bislang) einzelnes Gen erklärend

83 Wie genetisch sind Epilepsien? Wenige Epilepsien sind monogen - (bislang) einzelnes Gen erklärend Die meisten Epilepsien sind multifaktoriell - viele Gene, Gene als Risikofaktoren - Interaktion mit Umweltfaktoren (komplex-genetisch)

84 Wie genetisch sind Epilepsien? Wenige Epilepsien sind monogen - (bislang) einzelnes Gen erklärend Die meisten Epilepsien sind multifaktoriell - viele Gene, Gene als Risikofaktoren - Interaktion mit Umweltfaktoren (komplex-genetisch) Die Frage, wie genetisch die Epilepsie eines Patienten ist, stellt sich daher nicht

85 Die vier Missverständnisse

86 Die 4 Missverständnisse

87 Die 4 Missverständnisse 1 - Heritabilität (h 2 ) von 30% - 30% aller Epilepsien sind genetisch

88 Die 4 Missverständnisse 1 - Heritabilität (h 2 ) von 30% - 30% aller Epilepsien sind genetisch Heritabilität bezieht sich auf Populationen - keine Aussage über den individuellen Patienten - Risikofaktoren

90 Die 4 Missverständnisse 2 - Es gibt genetischere Epilepsien - z.b. IGE (h 2 > 0.9) vs. fokale Epilepsien (h 2 ca. 0.3)

91 Die 4 Missverständnisse 2 - Es gibt genetischere Epilepsien - z.b. IGE (h 2 > 0.9) vs. fokale Epilepsien (h 2 ca. 0.3) Heritabilität korreliert nicht mit Genfunden - viele komplex-genetische Erkrankungen mit positiven Genfunden haben moderate Heritabilität (Visscher 2008)

93 Die 4 Missverständnisse 3 - Monogene ( genetische ) Epilepsien können nicht operiert werden

94 Die 4 Missverständnisse 3 - Monogene ( genetische ) Epilepsien können nicht operiert werden Epilepsiechirurgischer und genetischer Ansatz nicht gegenseitig ausschließend - z.b. TLEktomie bei SCN1B-Mutationsträgern mit und ohne Hippocampus-Sklerose

96 Die 4 Missverständnisse 4 - Patienten mit nicht genetischen Epilepsien (z.b. CP, Z.n. Trauma) sind für epilepsiegenetische Studien uninteressant

97 Die 4 Missverständnisse 4 - Patienten mit nicht genetischen Epilepsien (z.b. CP, Z.n. Trauma) sind für epilepsiegenetische Studien uninteressant Genetik und Umwelt interagiert - gerade die klassischen nicht genetischen Epilepsien sind die nächste Hürde (forgotten phenotypes) - auch hier z.t. starke genetische Risikofaktoren möglich

99 Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30%

100 Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30% 2 - Es gibt genetischere Epilepsien FALSCH, Heritabilität läßt sich nicht vergleichen

101 Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30% 2 - Es gibt genetischere Epilepsien FALSCH, Heritabilität läßt sich nicht vergleichen 3 - Genetische Epilepsien können nicht operiert werden FALSCH, genetischer und chirurgischer Ansatz nicht exklusiv

102 Die 4 Missverständnisse 1-30% aller Epilepsien sind genetisch FALSCH, Heritabilität ist 30% 2 - Es gibt genetischere Epilepsien FALSCH, Heritabilität läßt sich nicht vergleichen 3 - Genetische Epilepsien können nicht operiert werden FALSCH, genetischer und chirurgischer Ansatz nicht exklusiv 4 - Patienten mit nicht-genetischen Epilepsien sind für Studien uninteressant FALSCH, genetische Faktoren wahrscheinlich vorhanden

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104 Zusammenfassung

105 Zusammenfassung - Warum?

106 Zusammenfassung - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Fragen

107 Zusammenfassung - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Fragen - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen

108 Zusammenfassung - Warum? - Der Stand der Dinge - die vier Fragen - Das Konzept der Heritabilität - Vorstellungen von gestern, heute und morgen - Wie genetisch sind Epilepsien? - die vier Missverständnisse

109 Pädiatrische Epilepsiegenetik Kiel Bitte beteiligen Sie Sich an unseren Studien!