Interventionelle Verfahren zum Bridging vor Lebertransplantation

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1 36 Interventionelle Verfahren zum Bridging vor Lebertransplantation C. Hillert 36.1 Einleitung Perkutane Ethanol-Injektion (PEI) Radiofrequenzablation (RFA) Transarterielle Chemoembolistation (TACE) Kombinationstherapie Effektivität der Bridgingverfahren Zusammenfassung 365

2 364 Kapitel 36 Interventionelle Verfahren zum Bridging vor Lebertransplantation Einleitung Bei Patienten mit nicht-resektablem hepatozellulärem Karzinom (HCC) und bestehender Indikation zur Transplantation sowie ohne adäquaten Leberlebendspender stellt die Wartezeit vor Lebertransplantation ein hohes Risiko dar, durch Tumorprogress aus den engen Kriterien, die für Tumorgröße und Anzahl gelten, herauszufallen ( drop out). Für das HCC innerhalb der Mailand-Kriterien korreliert die Drop-out-Rate mit der Länge der Wartezeit und der Größe des Tumors. Bei einem HCC größer als 3 cm berichtet Yao (Yao et al. 2003) über eine Drop-out-Rate nach 6 und 12 Monaten zwischen 12 und 56% gegenüber einem Überschreiten der 5 cm-grenze und damit verbundenen drop out von 0% und 10% bei einem HCC kleiner als 3 cm. Zum Überbrücken (bridging) der Wartezeit und mit dem Ziel den Tumor innerhalb der Mailand-Kriterien zu halten haben sich in den letzten Jahren mehrere ablative Verfahren (Radiofrequenzablation, Ethanolinjektion und die Kombination aus beidem) sowie die transarterielle Chemoembolisation (TACE) etabliert. Sie haben den Vorteil einer geringen Invasivität, gelten als sicher, parenchymschonend und sind mehrfach wiederholbar Perkutane Ethanol-Injektion (PEI) Die perkutane Alkoholinjektion von HCC-Herden wurde in den späten 80iger Jahren erstmals publiziert und hat sich seitdem als sichere und effektive Methode zur palliativen Therapie von kleinen HCC-Herden etabliert. Über die Anwendung der PEI im Rahmen des Bridgings zur Lebertransplantation gibt es jedoch zurzeit keine eindeutige Aussage, da Kontrollgruppen fehlen (Castroagudin et al. 2005). Eine initial komplette, radiologisch nachweisbare Nekrose, kann in 70-80% der Tumore <3 cm und in % der Tumore <2 cm erreicht werden. Die Morbidität ist gering (1,7-3,2%), die Mortalität liegt unter 1%. Vorsicht ist geboten bei Vorhandensein von Aszites und ausgedehnter hepatischer Koagulopathie (Livraghi et al. 1995). Die Gefahr des»tumor seedings«, insbesondere bei subkapsulär gelegenen Herden entlang des Nadeltraktes wird in bis zu 1,7% der Fälle beschrieben (Shiina et al. 2002) Radiofrequenzablation (RFA) Aufgrund der steigenden Reliabilität und der Tatsache, dass die RFA deutlich weniger Interventionen zur Ablation braucht wie die PEI, hat die RFA die PEI in den meisten Zentren verdrängt. In randomisierten kontrollierten Studien zur Beurteilung der Effektivität von RFA und PEI konnte die komplette initiale Tumornekrose in % der Tumoren <3 cm (Shiina et al. 2002) und in 96% der Fälle bei HCC <4 cm erreicht werden (Lin et al. 2004). Insgesamt war in beiden Versuchen die RFA der PEI deutlich überlegen. Es zeigte sich aber auch, dass die ausreichende lokale Tumorkontrolle unabdingbar vom Tumordurchmesser abhängig ist. So steigt die lokale Rezidivrate von 4% im ersten Jahr bei HCC kleiner 2 cm auf 13% bei HCC zwischen 3-4 cm (Lin et al. 2004). Insgesamt ist die RFA ein sicheres und komplikationsarmes Verfahren. Die Morbidität wird mit ca. 8%, die Mortalität mit unter 1% angegeben (Curley et al. 2000). Wie auch bei der PEI gibt es nur unkontrollierte Studien über die RFA-Therapie im Rahmen des Bridgings. Mazzaferro behandelte 60 HCCs in 50 Patienten innerhalb der Mailand-Kriterien vor Lebertransplantation. Alle Patienten wurden mit einer medianen Wartezeit von 9,5 Monaten (0% Drop-out-Rate) transplantiert. Eine komplette Tumornekrose wurde lediglich in 55% der explantierten Lebern gefunden, verglichen mit der radiologisch beschriebenen Response-Rate von 70%. Die 1- und 3-Jahres-Überlebensrate betrug 95 und 83% (Mazzaferro et al. 2004) Transarterielle Chemoembolistation (TACE) Die transarterielle Chemoembolistation erfolgt durch die Gabe eines Chemotherapeutikums, häufig kombiniert mit einem öligen Kontrastmittel wie Lipiodol, in die, den Tumor versorgenden selektiven, arteriellen Gefäße. Im Gegensatz zur PEI und RFA zeigen zwei Studien aus Hongkong und Barcelona einen deutlichen Überlebensvorteil von Patienten mit nicht-resektablen HCC, die unter palliativer Intention mit der TACE therapiert wurden (Lo et al. 2002, Llovet et al. 2002). > Die TACE ist aufgrund der geringen Invasivität das am häufigsten angewendete Bridgingverfahren. Obwohl es zahlreiche Publikationen über TACE zum Bridging gibt, fehlen jedoch kontrolliert randomisierte Studien, um einen eindeutigen Effekt in Hinsicht auf eine Reduzierung des Drop-outs oder eine Verbesserung des Überlebens zu erzielen. Jao beschreibt zwar einen positiven Effekt auf das postoperative Überleben, gerade bei Patienten jenseits der Mailand-Kriterien mit einem 5 Jahre rezidivfreiem Überleben mit TACE von 86% gegenüber 51% ohne TACE (Yao et al. 2005), jedoch beschreiben auch 2 Studien einen möglichen negativen Effekt auf den postoperativen Verlauf. So fand Ravaioli (Ravaioli et al. 2004), dass eine partielle Tumornekrose durch TACE induziert, ein unabhängiger Prädiktor für

3 Zusammenfassung ein postoperatives HCC-Rezidiv zu sein scheint. Obwohl die TACE ein relativ unkompliziertes Verfahren darstellt, werden häufig Fieber und Bauchschmerzen postinterventionell beschrieben, nicht selten sind jedoch auch schwere Komplikationen wie Cholezystitis, Herzinfarkt, Leberabszesse, Tumorruptur, spontane bakterielle Peritonitis, Biliom und Sepsis in bis zu 27% der Fälle (Llovet et al. 2002). Das Risiko eines postinterventionellen Leberversagens hängt entscheidend von der bestehenden Leberfunktion ab, bei Child C-Patienten kann das Risiko eines Leberversagens bis zu 60% betragen. Bei begleitender portaler Perfusionsstörung, z.b. auf dem Boden einer Pfortaderthrombose oder eines transjugulären portosystemischen Shunts (TIPS), kann die Mortalität postinterventionell bis zu 4% betragen (Poon et al. 2000) Kombinationstherapie Auch bei HCC innerhalb der Mailand-Kriterien kann unter Umständen aufgrund der Lage, Größe und Anzahl der Herde die Kombination von mehreren Verfahren notwendig sein. > Eine vielversprechende Kombination scheint die Therapie von TACE und RFA zu sein. Durch die zuerst ausgeführte Embolisation des HCC und somit Reduktion des arteriellen Durchstroms kann im weiteren Verlauf eine perkutane oder offene Radiofrequenzablation mit einem deutlich erhöhten Tumornekroseradius erfolgen, da der Kühleffekt der Durchblutung durch die Embolisation reduziert ist ( Thermokonvektion) (Fisher et al. 2004) Effektivität der Bridgingverfahren Die Bridging Verfahren bieten die einmalige Möglichkeit, das postinterventionelle Ergebnis nach Hepatektomie am histologischen Präparat zweifelsfrei überprüfen zu können. Aus diesem Grunde sind die, wenn auch kleinen Studien, die sich mit diesem Thema befassen von außerordentlicher Bedeutung. Eine Auswertung von Pompili (Pompili et al. 2005) an Hepatektomiepräparaten nach erfolgter Lebertransplantation und präoperativer Ablation zeigte bei Tumorherden <3 cm nur in 53 % der Fälle eine komplette Ablation, wobei die Radiofrequenzablation im Vergleich zur Alkoholinjektion deutlich besser abschnitt. Bei 14 Herden >3 cm konnte nur in 2 Fällen (14%) eine komplette Nekrose (jeweils einmal Radiofrequenzablation und die Kombination aus Radiofrequenzablation und Ethanolinjektion) erreicht werden. Bessere Ergebnisse beschrieb Wong (Wong et al. 2004), der bei insgesamt 12 Patienten die Hepatektomiepräparate mit 40 Herden auswertete. Hierbei konnte immerhin in % der Fälle eine komplette Nekrose unter Durchführung einer Ablation mit Ethanol, Radiofrequenz oder der Kombination aus transarterieller Chemoembolisation und Ethanolinjektion erreicht werden. Unsere eigenen Erfahrungen an 7 Patienten, bei denen wir nach Lebertransplantation und vorausgegangener Thermoablation zum Bridging das Hepatektomiepräparat untersuchten, bestätigen die inhomogenen Ergebnisse. Nur bei den Patienten mit Tumorherden <3 cm konnte eine komplette Nekrose erreicht werden, alle anderen fielen mit einem Lokalrezidiv auf. Bei 3 Patienten wurde zusätzlich ein multifokales Rezidiv beobachtet. Zusätzlicher Diskussionspunkt, gerade bei Patienten mit subkapsulär gelegenen Herden, ist die Gefahr der Tumorzelldissemination. Hier beschrieb Llovet (Llovet et al. 2001) ein Verschleppen von Tumorzellen im Bereich des Nadeltraktes in 12,5% der Fälle. Diesem kann durch eine Koagulation des Stichkanals vorgebeugt werden. Dennoch muss das Risiko der Tumorzellverschleppung in Betracht gezogen werden, welches dem potenziell kurablen Patienten die einzige Option auf Kuration nehmen kann Zusammenfassung Insgesamt gibt es auch weiterhin keine Daten mit Level-1-Evidence, die beweisen, dass die interventionellen Verfahren im Rahmen des Bridgings vor Lebertransplantation beim HCC einen signifikanten Überlebensvorteil bringen. Es fehlen weiterhin prospektiv-randomisierte Studien. Aufgrund des hohen Drop-out-Risikos, des bewiesenen Effektes in der Palliation und der Sicherheit der Bridgingverfahren scheint es jedoch ethisch schwer vertretbar, Patientengruppen ohne Bridgingverfahren zu randomisieren. Unbestritten ist der Effekt der RFA und der TACE in prospektiv randomisierten und kontrollierten Studien auf das Überleben bei nicht-resektablen HCCs. Deshalb werden diese Daten als Grundlage für die Therapie zum Bridging auf der Warteliste genommen. Solange die Verfahren die Transplantation nicht komplizieren, bleibt die interventionelle Therapie eine valide Option zum Downstaging des Tumors. Literatur Castroagudín JF, Delgado M, Villanueva A, Bustamante M, Martínez J, Otero E, Tomé S, Martínez SM, Segade FR, Conde R, Dominguez- Muñoz E, Varo E (2005) Safety of percutaneous ethanol injection as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma in waiting list liver transplant candidates. Transplant Proc;37(9):

4 366 Kapitel 36 Interventionelle Verfahren zum Bridging vor Lebertransplantation 36 Curley SA, Izzo F, Ellis LM, Nicolas Vauthey J, Vallone P (2000) Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg;232(3): Fisher RA, Maluf D, Cotterell AH, Stravitz T, Wolfe L, Luketic V, Sterling R, Shiffman M, Posner M (2004) Non-resective ablation therapy for hepatocellular carcinoma: effectiveness measured by intention-to-treat and dropout from liver transplant waiting list. Clin Transplant;18(5): Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC (2004) Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or =4 cm. Gastroenterology;127(6): Livraghi T, Giorgio A, Marin G, Salmi A, de Sio I, Bolondi L, Pompili M, Brunello F, Lazzaroni S, Torzilli G (1995) Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology;197(1): Llovet JM, Vilana R, Brú C, Bianchi L, Salmeron JM, Boix L, Ganau S, Sala M, Pagès M, Ayuso C, Solé M, Rodés J, Bruix J; Barcelona Clínic Liver Cancer (BCLC) Group (2001) Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma. Hepatology;33(5): Llovet JM, Mas X, Aponte JJ, Fuster J, Navasa M, Christensen E, Rodés J, Bruix J (2002) Cost effectiveness of adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma during the waiting list for liver transplantation. Gut;50(1): Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, Fan ST, Wong J (2002) Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology;35(5): Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, Pulvirenti A, Regalia E, Romito R, Sarli D, Schiavo M, Garbagnati F, Marchianò A, Spreafico C, Camerini T, Mariani L, Miceli R, Andreola S (2004) Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study. Ann Surg;240(5): Pompili M, Mirante VG, Rondinara G, Fassati LR, Piscaglia F, Agnes S, Covino M, Ravaioli M, Fagiuoli S, Gasbarrini G, Rapaccini GL (2005) Percutaneous ablation procedures in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma submitted to liver transplantation: Assessment of efficacy at explant analysis and of safety for tumor recurrence. Liver Transpl;11(9): Poon RT, Ngan H, Lo CM, Liu CL, Fan ST, Wong J (2000) Transarterial chemoembolization for inoperable hepatocellular carcinoma and postresection intrahepatic recurrence J Surg Oncol;73(2): Ravaioli M, Grazi GL, Ercolani G, Fiorentino M, Cescon M, Golfieri R, Trevisani F, Grigioni WF, Bolondi L, Pinna AD (2004) Partial necrosis on hepatocellular carcinoma nodules facilitates tumor recurrence after liver transplantation. Transplantation;78(12): Shiina S, Teratani T, Obi S, Hamamura K, Koike Y, Omata M (2002) Nonsurgical treatment of hepatocellular carcinoma: from percutaneous ethanol injection therapy and percutaneous microwave coagulation therapy to radiofrequency ablation. Oncology;62 Suppl 1:64-8. Wong LL, Tanaka K, Lau L, Komura S (2004) Pre-transplant treatment of hepatocellular carcinoma: assessment of tumor necrosis in explanted livers. Clin Transplant;18(3): Yao FY, Bass NM, Nikolai B, Merriman R, Davern TJ, Kerlan R, Ascher NL, Roberts JP (2003) A follow-up analysis of the pattern and predictors of dropout from the waitinglist for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: implications for the current organ allocation policy. Liver Transpl;9(7): Yao FY, Kinkhabwala M, LaBerge JM, Bass NM, Brown R Jr, Kerlan R, Venook A, Ascher NL, Emond JC, Roberts JP (2005) The impact of pre-operative loco-regional therapy on outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Am J Transplant;5(4 Pt 1):

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