Basiswissen Humangenetik

Transkript

1 Springer-Lehrbuch

2 Christian P. Schaaf Johannes Zschocke Basiswissen Humangenetik 2., überarbeitete Auflage Mit einem Geleitwort von James D. Watson Mit 227 Abbildungen und 34 Tabellen 123

3 Prof. Dr. med. Christian Schaaf Baylor College of Medicine Department of Molecular and Human Genetics The Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute 1250 Moursund St, Suite 1350 Houston, TX 77030, USA Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Johannes Zschocke Professor für Humangenetik Direktor, Institut für Humangenetik Medizinische Universität Innsbruck Schöpfstr Innsbruck, Österreich ISBN DOI / ISBN (ebook) Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Springer Medizin Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2008, 2013 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Christine Ströhla, Heidelberg Projektmanagement: Dorit Müller, Heidelberg Lektorat: Markus Pohlmann, Heidelberg Projektkoordination: Cécile Schütze-Gaukel, Heidelberg Umschlaggestaltung: deblik Berlin Fotonachweis Umschlag: Rick Guidotti / Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH Reinhold Schöberl, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier Springer Medizin ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Media

4 V Vorwort Liebe Leserin, lieber Leser, Vor nunmehr 5 Jahren haben wir Ihnen die 1. Auflage unseres Buches Basiswissen Humangenetik vorgestellt. Ein aktuelles, übersichtliches, verständliches, klinisch orientiertes und vor allem studentenfreundliches Buch sollte es sein. Und als eben solches hat es seinen Weg auf die Schreibtische und in die Kitteltaschen Tausender Medizinstudenten und Ärzte gefunden. Für das überschwängliche Lob, aber auch die konstruktive Kritik, die wir von Ihnen seitdem erhalten haben, sind wir sehr dankbar. 5 Jahre sind eine lange Zeit vor allem in einer schnelllebigen Disziplin wie der Humangenetik. Die DNA-Array-Analyse hat einen wahren Siegeszug angetreten und bei vielen Indikationen die traditionelle Chromosomenanalyse ersetzt. Die genetischen Ursachen zahlreicher Krankheiten, die vor 5 Jahren noch als»ungeklärt«gelistet waren, konnten aufgeklärt werden. Und mit der Verfügbarkeit neuer Technologien, insbesondere der Exom- und Gesamtgenomsequenzierung, aber auch der nichtinvasiven Pränataldiagnostik, steht der Humangenetik just eine weitere Revolution ins Haus. Wir haben das Lehrbuch grundlegend aktualisiert und ergänzt, um den neuesten Entwicklungen des Fachgebiets gerecht zu werden, soweit sie klinisch relevant sind. Zugleich waren wir aber auch bestrebt, den Text nicht aufzublähen und seinen Umfang etwa gleich zu halten. Weiterhin arbeiten wir eng mit Personen mit genetischen Krankheiten, deren Familien und Selbsthilfeorganisationen zusammen. Wir freuen uns ganz besonders, dass Rick Guidotti zahlreiche seiner wunderbaren Fotografien für diese neue Auflage zur Verfügung gestellt hat. Seine Initiative»Positive Exposure«( stellt die Schönheit menschlicher (und genetischer) Vielfalt dar. Er zeigt Menschen mit genetischen Erkrankungen»mitten im Leben«statt Fallbeispiele in Schwarzweiß, neben einem Metermaß stehend. Wir danken von Herzen allen Patientinnen und Patienten bzw. deren Eltern sowie allen Kollegen, die Abbildungen beigetragen haben. Unser herzlicher Dank geht darüber hinaus an die Damen Ströhla, Doyon, Schütze-Gaukel und Müller vom Springer-Verlag und an Herrn Pohlmann für das sorgsame Lektorat dieser neuen Auflage. Ein ganz besonders herzlicher Gruß und ein großes Dankeschön gilt Martina Siedler, ohne die Basiswissen Humangenetik womöglich nie zustande gekommen wäre und die wir im Rahmen der Danksagungen der 1. Auflage unverzeihlicherweise vergessen hatten. Ein Buchprojekt wie dieses nimmt Tage, Wochen, ja Monate in Anspruch, und ein großer Teil der aufgewendeten Zeit fällt zwangsläufig auf den so genannten Feierabend oder die Wochenenden. Dass unsere Familien dies mit liebevollem Verständnis begleiten und sogar unterstützen, ist wahrlich nicht selbstverständlich. Unser letzter und größter Dank gilt daher unseren Ehefrauen und Kindern. Christian Schaaf und Johannes Zschocke

5 Geleitwort Wie und warum unterscheiden sich die Menschen? dieser Hauptfokus der Humangenetik hätte schon lange dazu führen sollen, dass das Fach zu einem zentralen Bestandteil der medizinischen Ausbildung wird. Doch viel zu lange waren die technischen Möglichkeiten der Forscher, die sich intensiv mit Humangenetik befassten, nur allzu begrenzt. Das Hauptwerkzeug der meisten Tierund Pflanzengenetiker, die genetische Kreuzung zweier Anlagen mit klar definierten Phänotypen, war für die Entdeckung menschlicher Genotypen nicht verfügbar: Humangenetiker können keine Kreuzungsversuche durchführen, sie können nur beobachten. Wenn eine Krankheit regelmäßig von einer Generation zur nächsten weitergegeben wird, ist das verursachende Gen mit hoher Wahrscheinlichkeit ein dominantes Allel. Dagegen werden die Krankheiten, die bei Kindern verwandter Eltern auftreten, vorzugsweise durch ein rezessives Allel verursacht, das in zwei Kopien vorhanden sein muss, damit der Phänotyp ausgebildet wird. Glücklicherweise führte die Entwicklung neuer Techniken der Herstellung rekombinanter DNA und Genklonierung in den frühen 1980er Jahren schon bald zur Isolierung und Sequenzierung der bekanntesten Krankheitsgene, darunter der Gene, die für Mukoviszidose, Duchenne- Muskeldystrophie und Chorea Huntington verantwortlich sind. Jede dieser Genisolierungen war geprägt durch beinahe heroische Anstrengungen, und die Humangenetik konnte erst richtig loslegen, als mit dem Abschluss des Humangenomprojekts im Jahr 2003 die DNA-Sequenzen aller 24 menschlichen Chromosomen entschlüsselt worden waren. Inzwischen sind die Gene für fast 3000 verschiedene Krankheiten des Menschen auf DNA-Ebene definiert. Die Humangenetik wird sich mit der Einführung persönlicher Genome in die medizinische Praxis noch schneller weiterentwickeln. Als mein persönliches Genom vor gerade einmal 6 Jahren sequenziert wurde, kostete das noch 1 Million Dollar. Innerhalb der nächsten Jahre werden die Kosten der Sequenzierung eines einzelnen persönlichen Genoms jedoch auf unter 1000 Dollar sinken. In den USA wird die Exomsequenzierung seit 2011 als klinischer Test angeboten. Schon jetzt ist deutlich erkennbar, dass die wichtigste Hürde für Humangenetiker darin bestehen wird, der großen Komplexität individueller Genome Herr zu werden. Mein eigenes Genom ist noch immer weitgehend unverstanden. Hundertausende wenn nicht gar Millionen Genome müssen analysiert und verglichen werden, bevor wir wirklich verstehen, was die Information der Basenpaare (Bits) in unseren individuellen Genomen für unsere Zukunft bedeutet. Und dann bleibt noch die nicht triviale Aufgabe, dieses Wissen in die medizinische Praxis umzusetzen. Je besser die Ärztinnen und Ärzte die medizinische Genetik verstehen, desto nützlicher wird der Rat sein, den sie ihren Patienten geben. Basiswissen Humangenetik hat schon vielen Studenten durch die klare Darstellung der molekularen und zellulären Hintergründe (zumindest teilweise) genetisch bedingter Krankheiten geholfen. Auch die 2. Auflage wird für eine breite Leserschaft von Grundlagenforschern bis zu klinisch tätigen Ärzten außerordentlich nützlich sein. Die besten Zeiten der molekularen Medizin stehen noch bevor. Möge dieses Buch dazu beitragen, dass sie nicht mehr lange auf sich warten lassen! James D. Watson, Ph.D.

6 VII Die Autoren Christian Schaaf Christian Schaaf wurde 1978 in Speyer am Rhein geboren. Während seines Medizinstudiums in Heidelberg fand er in seiner Frau Kathrin nicht nur die Liebe seines Lebens, sondern verliebte sich auch in die Fachgebiete Kinderheilkunde und Humangenetik. Studienaufenthalte und Famulaturen führten ihn nach Freiburg, Wien, Toronto, New York, Houston und Tasmanien. Er absolvierte seine Facharztausbildung zum Humangenetiker am Baylor College of Medicine in Houston, Texas, und ist dort seit 2010 als Assistenzprofessor im Department of Molecular and Human Genetics tätig. Christian Schaaf erforscht die genetischen Ursachen neuropsychiatrischer Krankheiten und sucht nach neuen Therapieansätzen für neurologische Entwicklungsstörungen. In seiner Freizeit geht er gerne wandern, skifahren oder in die Oper. Seine beiden Söhne sind gebürtige Texaner, tragen Cowboystiefel und lassen ihren Vater erkennen, dass eben nicht alles im Leben genetisch determiniert ist und die Bedeutung von Umwelteinflüssen keinesfalls zu unterschätzen ist. Johannes Zschocke Johannes Zschocke wurde 1964 in Köln geboren. Nach dem Medizinstudium in Freiburg im Breisgau und Belfast sowie einem Jahr als Junior House Officer in Belfast wechselte er mit einer Ph.D.-Arbeit zur Molekulargenetik der Phenylketonurie in Nordirland ins Labor. Das für die Humangenetik typische Spannungsfeld zwischen Klinik und Grundlagenforschung (mit Schwerpunkt Pädiatrie und erbliche Stoffwechselkrankheiten) blieb danach das konstante Element, von als Assistenzarzt an der Universitäts-Kinderklinik Marburg, ab 2000 am Institut für Humangenetik der Universität Heidelberg. Seit 2008 ist er Professor für Humangenetik und Direktor des humangenetischen Instituts an der Medizinischen Universität Innsbruck. Johannes Zschocke ist Autor zahlreicher Originalarbeiten, Buchbeiträge und Bücher. Er ist verheiratet und hat vier Kinder.

7 Basiswissen Humangenetik Exkurs: Interessante Hintergrundinfos aus Klinik und Praxis Einleitung: Einstieg ins Thema Leitsystem: Schnelle Orientierung über die Kapitel und Anhang Inhaltliche Struktur: Klare Gliederung durch alle Kapitel Schlüsselbegriffe sind fett hervorgehoben Wichtig: Das muss man wissen! Defintionen: Fachbegriffe auf den Punkt gebracht Übersichten helfen beim schnellen Lernen Verweise auf Abbildungen, Tabellen und Kapitel zur Quervernetzung

8 Die 30 wichtigsten Krankheiten für Studium und Praxis mit einem typischen Fallbeispiel Navigation: Wo bin ich? Seitenzahl und Kapitelnummer für die schnelle Orientierung Abbildungen: Bilder sagen mehr als 1000 Worte Der einheitliche Aufbau sorgt für einen guten Überblick Tabellen geben klare Übersichten der wichtigsten Fakten Online-Glossar

9 Die wichtigsten Krankheiten für Studium und Klinik Sektion Krankheiten Seite I Angelman-Syndrom S I Myotone Dystrophie S I Osteogenesis imperfecta S I Prader-Willi Syndrom S II Fetales Alkoholsyndrom (Alkoholembryopathie) S II VACTERL-Assoziation, VATERR-Assoziation S III Achondroplasie S III Chorea Huntington S III Down-Syndrom, Trisomie 21 S III Edwards-Syndrom, Trisomie 18 S III Erblicher Brust- und Ovarialkrebs S III Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) S III Familiäre Hypercholesterinämie (LDL-Rezeptormangel) S III Fra(X)-Syndrom, Martin-Bell-Syndrom S III Hämochromatose S III Hämophilien S III HNPCC (hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom, Lynch-Syndrom) S III Holoprosenzephalie S III 21-Hydroxylase-Mangel S III Marfan-Syndrom S III Mikrodeletion-22q11-Syndrom S III Morbus Hirschsprung S III Mukoviszidose S III Muskeldystrophien Duchenne und Becker S III Neurofibromatose Typ 1 (M. von Recklinghausen) S III Pätau-Syndrom, Trisomie 13 S III Phenylketonurie (PKU) S III Sichelzellanämie S III Thalassämien S III Turner-Syndrom S IV Klinefelter-Syndrom S

10 XI Inhaltsverzeichnis I Biologische Grundlagen 1 Einleitung Genetik Schlüsseldisziplin der modernen Medizin Häufigkeit genetischer Krankheiten Molekulare Grundlagen DNA Gene Repetitive Sequenzen und Kopienzahlvariabilität Vom Gen zur mrna Von der mrna zum Protein RNA Chromosomen Besonderheiten der Geschlechtschromosomen Mitose und Meiose Mutationen und genetische Variabilität Begriffsklärungen Mutationstypen Zahlenmäßige Chromosomenstörungen Strukturelle Chromosomen störungen Genmutationen Dynamische Mutationen, Trinukleotidrepeats Pathomechanismen genetischer Krankheiten Vom Genotyp zum Phänotyp Dominant und rezessiv Epigenetik und genomisches Imprinting Mosaike Vererbungsformen Mendel-Regeln Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung X-chromosomale Vererbung Y-chromosomale Vererbung Mitochondriale Vererbung Multifaktorielle Vererbung Mehrlingsschwangerschaften Zwillingsschwangerschaften Doppelfehlbildungen Tumorgenetik Krebs ist eine genetische Erkrankung Onkogene Tumorsuppressorgene

11 XII Inhaltsverzeichnis 8 Altern und Genetik Veränderungen auf Proteinebene Veränderung auf DNA-Ebene Pharmakogenetik Grundlagen des Arzneimittelstoffwechsels Pharmakogenetik in der Praxis Pharmakogenetische Krankheiten Pharmakogenomik II Humangenetik als ärztliches Fach 10 Humangenetik als ärztliches Fach Diagnose genetischer Krankheiten Patientenbetreuung und Koordination ihres inter disziplinären Managements Humangenetische Beratung Humangenetische Grundlagenforschung Genetische Beratung Begleitung und Beratung Aufgaben und Ziele der genetischen Beratung Besondere Beratungssituationen Nondirektivität Zugang zum Patienten Eigenanamnese Familienanamnese und Stammbaumanalyse Klinisch-genetische Untersuchung Verhaltensauffälligkeiten Weiterführende Untersuchungen Ratschläge für»syndromologen in spe« Fehlbildungen und andere morphogenetische Störungen Embryologie Morphologische Einzeldefekte Multiple morphologische Defekte Teratogene Faktoren Risikoberechnung Wahrscheinlich oder unwahrscheinlich? Regeln der Risikoberechnung Hardy-Weinberg-Gesetz Faktoren, die das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht stören Genetische Labordiagnostik Zytogenetik Molekulargenetik Stoffwechseldiagnostik und Neugeborenenscreening Stoffwechseldiagnostik Grundlagen des Neugeborenenscreenings

12 Inhaltsverzeichnis XIII 16.3 Durchführung des Neugeborenen screenings Wichtige im Neugeborenen screening erfasste Krankheiten Pränataldiagnostik Nichtinvasive Untersuchungsmethoden Invasive Untersuchungs methoden Humangenetik eine ethische Herausforderung Ethische Prinzipien Pränataldiagnostik und Schwangerschaftsabbruch Präimplantationsdiagnostik Genetische Untersuchungen im Versicherungsbereich und im Arbeitsleben Eugenik III Klinische Genetik 19 Angeborene Fehlbildungssyndrome Numerische Chromosomenaberrationen Strukturelle Chromosomen aberrationen Multiple angeborene Fehlbildungen als Folge einzelner Gendefekte Haut und Bindegewebe Erbliche Hautkrankheiten Erbliche Bindegewebe krankheiten Kreislaufsystem und Hämatologie Angeborene Herzfehler Kardiomyopathie Erbliche Herzrhythmus störungen Blutgruppen Anämien Erbliche Blutungsneigung Erbliche Thromboseneigung (Thrombophilie) Atmungssystem Monogene Lungenkrankheiten Multifaktorielle Lungen krankheiten Verdauungssystem Entwicklung und Gliederung Fehlbildungen Leberfunktionsstörungen Ikterus und Hyperbilirubinämie Stoffwechselkrankheiten Störungen des Intermediärstoffwechsels Störungen des lysosomalen Stoffwechsels Störungen des Lipidstoffwechsels Störungen anderer Stoffwechselwege

13 XIV Inhaltsverzeichnis 25 Endokrinium und Immunsystem Diabetes mellitus Adrenogenitales Syndrom Autoimmun- Polyendokrinopathien Skelett und Bewegungssystem Abnorme Knochenbrüchigkeit Skelettdysplasien Kraniosynostosen Metabolische Knochenkrankheiten Multifaktorielle angeborene Skelettfehlbildungen Harntrakt Angeborene Nierenfehl bildungen Zystische Nierenkrankheiten Krankheiten des Nieren tubulussystems Genitalorgane und Sexualentwicklung Störungen der Geschlechtsentwicklung Genitalfehlbildungen Augen Angeborene Störungen des Farbensehens Katarakt Blindheit Ohren und Gehör Erbliche Formen der Gehörlosigkeit Umweltfaktoren und Taubheit Neurologische und neuromuskuläre Krankheiten Neurodegenerative ZNS-Krankheiten Andere ZNS-Krankheiten Krankheiten des peripheren Nervensystems Erbliche Muskelkrankheiten Tumorerkrankungen Leukämien und Lymphome Solide maligne Tumoren des Kindesalters Brust- und Ovarialkrebs Kolorektale Tumoren Multiple endokrine Neoplasien (MEN) Hamartosen Störungen der DNA-Reparatur Andere familiäre Krebsprädispositionssyndrome IV Besondere klinische Probleme 33 Sterilität und Infertilität Infertilität des Mannes Sterilität/Infertilität der Frau

14 Inhaltsverzeichnis XV 34 Fehlgeburten Ursachen von Fehl- und Totgeburten Habituelle Aborte Wachstumsstörungen Kleinwuchs Großwuchs/Überwuchs Adipositas Dystrophie Abnormer Kopfumfang Mikrozephalie Makrozephalie Erhöhte Infektanfälligkeit V Patientenberichte 38 Patienten und deren Familien berichten Felix Zum 50. Geburtstag einer Frau mit Triple-X-Syndrom Simon Stichwortverzeichnis