So testen Sie auf Aufschlüsselung

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1 Zimtalkohol Zimtalkohol 1 [ ] Sensibilisierende Wirkung (2003) Sh Zimtalkohol (3-Phenyl-2-propen-1-ol) kommt, zumeist in veresterter Form, als natürlicher Inhaltsstoff im Zimtöl aus der Rinde des cylonesischen Zimtbaumes (Cinnamomum verum J. S. Presl. = Cinnamomum zeylanicum Bl.), im Kassiaöl aus der chinesischen Zimt-Kassie (Cinnamomum cassia Bl.) und im Zimtblätteröl vor. Des Weiteren ist (veresterter) Zimtalkohol Bestandteil des Perubalsams aus Myroxylon pereirae, des Styrax(-Balsams) aus dem Holz von Liquidambar orientalis Miller oder Liquidambar styraciflua L. und weiterer Pflanzenextrakte. Die Gewinnung erfolgt zum Beispiel durch alkalische Hydrolyse und Extraktion von Styrax oder synthetisch durch Reduktion von Zimtaldehyd. Angaben zu allergologisch relevanten, bei diesen Herstellungsverfahren auftretenden Verunreinigungen liegen nicht vor. Zimtalkohol oxidiert bei Kontakt mit Luftsauerstoff unter der Einwirkung von Wärme und Licht langsam zu Zimtaldehyd und schließlich zu Zimtsäure. Allergene Wirkung Erfahrungen beim Menschen Zimtalkohol kann nicht-immunologische, erythematöse Sofortreaktionen auslösen (Safford et al. 1990). Im 24-stündigen Epikutantest zeigte unverdünnter Zimtalkohol bei 20 Freiwilligen keine irritative Wirkung (Opdyke 1974). In-vitro-Untersuchungen an Zell-Homogenaten aus menschlicher Haut und der daraus gewonnenen Cytosol- Fraktion zeigten, dass innerhalb von 90 Minuten 2530% des Zimtalkohols (Konzentration 1 mm) zu Zimtsäure oxidiert wurde, ohne dass intermediär gebildeter Zimtaldehyd nachgewiesen werden konnte (Cheung et al. 2003). Bei der In-vitro-Untersuchung der Hautresorption von Zimtalkohol an intakter, exzidierter Humanhaut verblieben nach 24 Stunden etwa 55% der eingesetzten Menge unverändert auf der Haut, weitere 3,9% nach Oxidation zum Zimtaldehyd. Zimtaldehyd konnte als Metabolit des eingesetzten Zimtalkohols jedoch weder in der Haut noch in der Rezeptorflüssigkeit nachgewiesen werden. Die Wiederfindungsrate betrug jedoch nur 65% (Summe aus Zimtalkohol, Zimtaldehyd und Zimtsäure) (Smith et al. 2000). Eine Metabolisierung des Zimtaldehyds, nicht jedoch des Zimtalkohols wurde auch in einer weiteren Untersuchung mit exzidierter Humanhaut nachgewiesen (Weibel und Hansen 1989). Hautsensibilisierende Wirkung Zimtalkohol ist eine Komponente des sogenannten Duftstoff-Mixes, mit dem nahezu alle mit Verdacht auf Kontaktekzem routinemäßig getestet werden. Da häu- MAK, 37. Lieferung, 2003

2 2 Zimtalkohol fig bei den auf diesen Mix positiv reagierenden auch eine aufschlüsselnde Testung mit den einzelnen Bestandteilen des Mixes vorgenommen wird, liegen relativ umfangreiche klinische Erfahrungen mit der Substanz vor. Zur Testung wird mittlerweile zumeist Zimtalkohol in Vaseline verwendet. In einer multizentrischen Studie in 9 Hautkliniken trat bei 6 von 1072 (0,6%) konsekutiv getesteten eine Reaktion auf Zimtalkohol in Vaseline auf. In 10 weiteren Fällen wurde die Reaktion als irritativ eingestuft. Die Quote r Reaktionen auf den Duftstoff-Mix betrug in dieser Untersuchung 8,3% (89/1072 ; außerdem 29 irritative Reaktionen) (Frosch et al. 1995). Bei Aufschlüsselung des Duftstoff-Mixes löste Zimtalkohol älteren Untersuchungen zufolge im Vergleich zu Zimtaldehyd deutlich seltener Reaktionen aus (Calnan et al. 1980). Mehrere neuere Untersuchungen (Tabelle 1) beschreiben hingegen ähnlich hohe Reaktionsquoten gegen die beiden Allergene oder auch höhere Reaktionsquoten gegen Zimtalkohol (Nethercott et al. 1991; Temesvari et al. 2002). In einer Untersuchung wurden 6766 parallel mit Zimtalkohol und Zimtaldehyd in Vaseline getestet. Dabei reagierten 129 und 131 positiv auf Zimtalkohol bzw. Zimtaldehyd und von diesen etwa die Hälfte (70 ) auf beide Stoffe gleichzeitig, so dass isolierte Reaktionen auf Zimtalkohol und Zimtaldehyd etwa gleich häufig waren (Geier 1997). Ob die gemeinsam vorkommenden Reaktionen gegen die Allergene Zimtalkohol und Zimtaldehyd vor allem auf eigenständige Sensibilisierungen infolge Ko-Exposition gegen komplexe Duftstoff-Mischungen zurückzuführen sind, oder ob es sich hierbei auch um immunologische Kreuzreaktionen handelt, lässt sich nicht beurteilen. Ein Maximierungstest mit 4% Zimtalkohol (Vehikel n. a.) führte bei 25 Personen zu keiner Sensibilisierung (Greif 1967). In einem weiteren, jedoch unvollständig dokumentierten Maximierungstest (Induktions- und Auslösebehandlung mit 4% Zimtalkohol in Vaseline ohne Vorbehandlung mit Natriumdodecylsulfat) wurde bei keinem von 25 bis 30 Freiwilligen eine Sensibilisierung induziert. Bei Verwendung von Ethanol als Vehikel reagierte 1 Proband positiv. Auch in einem modifizierten Draize-Test mit 9- maliger jeweils 2- bis 3-tägiger Induktionsbehandlung und 2-maliger jeweils 48-stündiger Auslösebehandlung mit 4% Zimtalkohol in Vaseline trat bei keinem von 150 Freiwilligen eine Sensibilisierung auf, bei Verwendung von Ethanol als Vehikel jedoch bei 4 von 150 Personen (Jordan und King 1977). Nicht näher dokumentierte Untersuchungen mit 10% Zimtalkohol in Vaseline oder in hydrophiler Salbengrundlage führten im Maximierungstest bei 39 von 200 bzw. 2 von 25 Freiwilligen zu einer Sensibilisierung (Steltenkamp et al. 1980). Mit 6% Zimtalkohol in Dimethylphthalat wurden im human repeated insult patch test (HRIPT) 2 von 54 Freiwilligen sensibilisiert (Steltenkamp et al. 1980). Untersuchungen mit Zimtalkohol-haltigen Produkten im HRIPT oder im Prophetic-patch-test führten zwar bei insgesamt Tests (etwa Personen) nur in 4 Fällen zu einer Sensibilisierung, die auf Zimtalkohol zurückgeführt wurde (Steltenkamp et al. 1980), sind wegen der verwendeten sehr geringen Zimtalkohol-Konzentrationen von bis 0,4% und der Mischexposition zur Bewertung der Reinsubstanz aber wenig aussagekräftig. Atemwegssensibilisierende Wirkung Hinweise auf eine atemwegssensibilisierende Wirkung des Zimtalkohols liegen nicht vor.

3 Zimtalkohol 3 Tab. 1. Neuere Berichte über allergische Reaktionen auf Zimtalkohol im Epikutantest bei größeren kollektiven mit Kontaktekzem oder Verdacht auf Kontaktallergie und r Reaktion auf den Duftstoff-Mix (DM) getestete Personen Konz. Ergebnis Bemerkungen Literatur (Vehikel) /226 (7,9%) Testzeitraum: 7/19896/1999; insgesamt bei 283/2600 Reaktion auf DM, davon wurde bei 226 mit den Bestandteilen getestet Brites et al /1112 (12,5%) Testzeitraum: ; insgesamt bei 1811/23660 Reaktion auf DM, davon wurde bei 1112 mit den Bestandteilen getestet Buckley et al konsekutiv getestete 5% 19/677 (2,8%) Testzeitraum: 9/199112/1991; bei 61/677 Reaktion auf DM De Groot et al /162 (5,6%) Testzeitraum: 1987; 2/64 Männern und 7/98 Frauen; Reaktion auf DM bei 9,7% von 1845 Enders et al /112 (7,) Testzeitraum: ; bei 112/757 Reaktion auf DM; Testzubereitung nicht eindeutig dokumentiert Hendriks und van Ginkel oder 2% 40/367 (10,9%) Testzeitraum: ; außerdem 24 fragliche Reaktion; bei 449/8218 Reaktion auf DM, davon bei 367 auch mit den Bestandteilen getestet; bis 1983 mit 2% Zimtalkohol in Vaseline getestet Johansen und Menné % (Lanolin) 6,6% der Testzeitraum: n.a.; irritative 2,4% der ; bei je der Hälfte der war zuvor eine Duftstoffsensibilisierung aufgrund von Epikutantestergebnissen oder anhand anamnestischer Befunde vermutet worden Larsen et al MAK, 37. Lieferung, 2003

4 4 Zimtalkohol Tab. 1. Fortsetzung getestete Personen Konz. Ergebnis Bemerkungen Literatur (Vehikel) 63 3% 9/63 Testzeitraum: 11/19836/1984; insgesamt bei 63/1200 Reaktion auf DM mit je 2% der Einzelbestandteile Santucci et al /54 Testzeitraum: 10/19846/1985; insgesamt bei 54/1500 Reaktion auf DM mit je der Einzelbestandteile Santucci et al , 16 2+/3+ (insgesamt 7,7%) Testzeitraum: ; Reaktion auf DM bei 11,4% von ; 4900 wurden mit DM und den Einzelbestandteilen getestet, davon bei 991 Reaktion auf den DM (566 1+, , 76 3+) Schnuch et al /160 (20,6%) Testzeitraum: 7/199812/1999; insgesamt bei 294/3604 Reaktion auf DM, davon wurde bei 160 mit den Bestandteilen getestet; Reaktion auf Zimtalkohol auch bei 2/104 ohne gleichzeitige Reaktion auf DM; außerdem Sofortreaktion bei 13 der 160 sowie bei 4/104 ohne Reaktion auf DM Temesvari et al Tierexperimentelle Befunde In-vitro-Untersuchungen zufolge katalysierte ein Zellextrakt aus der Epidermis von Dunkin-Hartley-Meerschweinchen in geringem Ausmaß die Oxidation von (trans-) Zimtalkohol zu Zimtaldehyd (Basketter 1992). Hautsensibilisierende Wirkung Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben sowohl mit (Maximierungstest, FCA- Test) als auch ohne Verwendung von Adjuvans (Buehler-Test, Draize-Test, Offener Epikutantest) uneinheitliche Befunde beim Meerschweinchen. Einige der Ergebnisse sind wegen unvollständiger Dokumentation oder nicht ausreichend valider Methodik zudem nur eingeschränkt bewertungsrelevant. Dennoch deuten die n Befunde in einem Buehler-Test und einem validen Maximierungstest darauf hin, dass Zimtalkohol zumindest in höherer Konzentration ein hautsensibilisierendes Potenzial auf-

5 Zimtalkohol 5 Tab. 2. Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen mit Zimtalkohol am Meerschweinchen Methode i.d. Induktion epikutane Induktion Auslösung Anzahl der Bemerkungen Literatur Stamm Injektionsvolumen; Tag, Applikation; Tag, Applikation; Tiere mit Geschlecht Konzentration Konzentration Konzentration r (Vehikel) (Vehikel) (Vehikel) Reaktion Offener Epikutantest, Himalayan white-spotted, d 0 20, je 0,1 ml offen; 100% auf 8 cm 2 d 21 und d 35: 0,025 ml offen; 3% auf 2 cm 2 negativ 68 Tiere und Kontrolltiere verwendet Klecak 1985; Klecak et al Buehler-Test, n.a. d 0, 7 und 14, je 0,5 ml, 6 h okklusiv; 10% oder 30% d 28: 6 h okklusiv;, 3% und 10% (n. a.) 10%*: 0%, 10% und 20% 30%*: 10%, 20% und 50% der Tiere *: Induktionskonzentration, Angaben mit steigender Auslösekonzentration; wahrscheinlich 20 Tiere verwendet Robinson et al Draize-Test, Himalayan white-spotted, d 0: 0,05 ml, d 19: 0,1 ml; 0, (isotonische Kochsalzlösung) d 35 und d 49: i.d. 0,05 ml; 0, (isotonische Kochsalzlösung) negativ Klecak et al modifizierter Draize-Test, Hartley, d 0: ml 0,25% ; Wiederholung der Behandlung an d 21 d 35, i.d. 100 ml 0, und epikutan offen 100 ml 10% negativ auch keine gleicher Auslösebehandlung an d 14; 10 Tiere und 10 Kontrolltiere verwendet; Bestimmung der minimalen i.d. reizenden und der maximalen epikutan nicht reizenden Konzentration an je 4 Tieren Sharp 1978 MAK, 37. Lieferung, 2003

6 6 Zimtalkohol Tab. 2. Fortsetzung Methode i.d. Induktion epikutane Induktion Auslösung Anzahl der Bemerkungen Literatur Stamm Injektionsvolumen; Tag, Applikation; Tag, Applikation; Tiere mit Geschlecht Konzentration Konzentration Konzentration r (Vehikel) (Vehikel) (Vehikel) Reaktion Maximierungstest, Dunkin- Hartley, n. a. Maximierungstest, Himalayan white-spotted, d 0 je ml Substanz, Substanz in FCA und FCA; 0,25% d 0 je ml Substanz, Substanz in FCA und FCA; 5% zwischen d 6 und d 8, 48 h okklusiv; 100% d 8, 48 h okklusiv; 25% zwischen d 18 und d 22: 24 h okklusiv; 40% d 21: 24 h okklusiv; subirritative Konz. trans: 2*/10 cis: 1/10 positiv cis- und trans-zimtalkohol verwendet; jeweils keine Reaktion auf 0,75% Zimtaldehyd; *: fragliche Reaktionen Basketter 1992 Klecak et al Maximierungstest, n.a., d 0 je ml Substanz, Substanz in FCA und FCA; 5% d 6, offen; 10% Natriumlaurylsulfat in Vaseline; d 7, 48 h okklusiv; 5% d 21: 24 h okklusiv; 0/10 unvollständig dokumentierte Studie nach Originalprotokoll Senma et al Maximierungstest, Ssc:AL, d 0 je ml Substanz, Substanz in FCA und FCA; 5% (Propylenglykol) d 6, offen; 10% Natriumlaurylsulfat in Vaseline; d 7, 48 h okklusiv; 25% (Propylenglykol) d 21: 24 h okklusiv; 0,8% oder 12% (Ethanol) 0,8%: 1/20 12%: 9/19 jeweils keine 10 FCA-vorbehandelten Kontrolltieren; bei 12/19 Tieren Reaktion auf 0,8% Zimtaldehyd Weibel et al FCA-Test, Himalayan white-spotted, d 0, 2, 4, 7 und 9: je 0,1 ml; 50% (FCA) d 21 und d 35: 24 h okklusiv; subirritative Konz. positiv Kontrolltiere 5 mit 0,05 ml FCA vorbehandelt Klecak 1985; Klecak et al. 1977

7 weist (Tabelle 2). Weitere, jedoch nicht zur Bewertung heranziehbare Befunde wurden für einen unvollständig dokumentierten Maximierungstest (Induktion und Auslösung: 10% Zimtalkohol, keine Angabe zum Vehikel) und für einen geschlossenen Epikutantest ohne Verwendung von Adjuvans berichtet. In diesem wurden 6 Hartley-Meerschweinchen zur Induktion innerhalb von 2 Wochen dreimal pro Woche 48 Stunden lang okklusiv mit 10% Zimtalkohol in Aceton behandelt. Bei der am 28. Tag erfolgten 48-stündigen okklusiven Auslösebehandlung reagierten 2 von 6 Tieren positiv auf 10% Zimtalkohol in Aceton (Ishihara et al. 1986). Nicht eindeutig bewertbar sind auch die in einem unvollständig dokumentierten modifizierten FCA-Test erhobenen Befunde, aufgrund derer Zimtalkohol als schwacher Sensibilisator eingestuft wurde (Induktionsbehandlung nicht dokumentiert, offene Auslösebehandlung mit 10% Zimtalkohol, keine Angaben zum Vehikel) (Hausen et al. 1992). Atemwegssensibilisierende Wirkung Zimtalkohol 7 Hinweise auf eine atemwegssensibilisierende Wirkung am Tier liegen nicht vor. Bewertung Sowohl den klinischen Beobachtungen beim Menschen als auch den experimentellen Untersuchungen am Tier zufolge, weist Zimtalkohol ein hautsensibilisierendes Potenzial auf. Zimtalkohol wird daher mit Sh markiert. Zur immunologischen Wirkung des Zimtalkohols an den Atemwegen liegen trotz der umfangreichen Expositionsmöglichkeiten keine Informationen vor, so dass Zimtalkohol nicht mit Sa markiert wird. Literatur Basketter DA (1992) Skin sensitization to cinnamic alcohol: the role of skin metabolism. Acta Derm Venereol 72: Brites MM, Goncalo M, Figueiredo A (2000) Contact allergy to fragrance mix a 10-year study. Contact Dermatitis 43: Buckley DA, Rycroft RJG, White IR, McFadden JP (2000) Contact allergy to individual fragrance mix constituents in relation to primary site of dermatitis. Contact Dermatitis 43: Calnan CD, Cronin E, Rycroft RJG (1980) Allergy to perfume ingredients. Contact Dermatitis 6: Cheung C, Hotchkiss SAM, Smith Pease CK (2003) Cinnamic compound metabolism in human skin and the role metabolism may play in determining relative sensitisation potency. J Dermatol Sci 31: 919 De Groot AC, van der Kley AMJ, Bruynzeel DP, Meinardi MMHM, Smeenk G, van Joost T, Pavel S (1993) Frequency of false-negative reactions to the fragrance mix. Contact Dermatitis 28: Enders F, Przybilla B, Ring J (1989) Patch testing with fragrance mix at 16% and 8%, and its individual constituents. Contact Dermatitis 20: Frosch PJ, Pilz B, Andersen KE, Burrows D, Camarasa JG, Dooms-Goossens A, Ducombs G, Fuchs T, Hannuksela M, Lachapelle JM, Lahti A, Maibach HI, Menne T, Rycroft RJG, Shaw S, Wahlberg JE, White IR, Wilkinson JD (1995) Patch testing with fragrances: results of a multicenter study of the European Environmental and Contact Dermatitis Research Group with 48 frequently used constituents of perfumes. Contact Dermatitis 33: Geier J (1997) Reaktionen auf Zimtalkohol und Zimtaldehyd. Dermatosen Beruf Umwelt 45: Greif N (1967) Cutaneous safety of fragrance material as measured by the maximization test. Am Perfum Cosmet 82: 5457 MAK, 37. Lieferung, 2003

8 8 Zimtalkohol Hausen BM, Evers P, Stüwe H-T, König WA, Wollenweber E (1992) Propolis allergy (IV) Studies with further sensitizers from propolis and constituents common to propolis, poplar buds and balsam of Peru. Contact Dermatitis 26: 3444 Hendriks SA, van Ginkel CJW (1999) Evaluation of the fragrance mix in the European standard series. Contact Dermatitis 41: Ishihara M, Itoh M, Nishimura M, Kinoshita M, Kantoh H, Nogami T, Yamada K (1986) Closed epicutaneous test. Hifu 28: Johansen JD, Menné T (1995) The fragrance mix and its constituents: a 14-year material. Contact Dermatitis 32: 1823 Jordan WP, King SE (1977) Delayed hypersensitivity in females. The development of allergic contact dermatitis in females during the comparison of two predictive patch tests. Contact Dermatitis 3: 1926 Klecak G (1985) The Freund s Complete Adjuvant Test and the Open Epicutaneous Test. A complementary test procedure for realistic assessment of allergenic potential. Curr Probl Dermatol 14: Klecak G, Geleick H, Frey JR (1977) Screening of fragrance materials for allergenicity in the guinea pig. I. Comparison of four testing methods. J Soc Cosmet Chem 28: 5364 Larsen W, Nakayama H, Lindberg M, Fischer T, Elsner P, Burrows D, Jordan W, Shaw S, Wilkinson J, Marks Jr J, Sugawara M, Nethercott J (1996) Fragrance contact dermatitis: a worldwide multicenter investigation (part I). Am J Contact Dermatitis 7: 7783 Nethercott JR, Holness DL, Adams RM, Belsito DV, DeLeo VA, Emmett EA, Fowler J, Fisher AA, Larsen W, Maibach H, Marks J, Rietschel R, Rosenthal L, Schorr W, Storrs F, Taylor J (1991) Patch testing with a routine screening tray in North America, 1985 through 1989: I. Frequency of response. Am J Contact Dermatitis 2: Opdyke DLJ (1974) Fragrance raw materials monographs Cinnamic alcohol. Food Cosmet Toxicol 12: Robinson MK, Nusair TL, Fletcher ER, Ritz HL (1990) A review of the Buehler guinea pig skin sensitization test and its use in a risk assessment process for human skin sensitization. Toxicology 61: Safford RJ, Basketter DA, Allenby CF, Goodwin BF (1990) Immediate contact reactions to chemicals in the fragrance mix and a study of the quenching action of eugenol. Br J Dermatol 123: Santucci B, Cristaudo A, Cannistraci C, Picardo M (1987) Contact dermatitis to fragrances. Contact Dermatitis 16: 9395 Schnuch A, Geier J, Uter W, Frosch PJ (2002) Another look at allergies to fragrances: frequencies of sensitisation to the fragrance mix and its constituents. Results from the Information Network of Departments of Dermatology. Exog Dermatol 1: Senma M, Fujiwara N, Sasaki S, Toyama M, Sakaguchi K, Takaoka I (1978) Studies on the cutaneous sensitization reaction of guinea pigs to purified aromatic chemicals. Acta Derm Venereol 58: Sharp DW (1978) The sensitization potential of some perfume ingredients tested using a modified Draize procedure. Toxicology 9: Smith CK, Moore CA, Elahi EN, Smart ATS, Hotchkiss SAM (2000) Human skin absorption and metabolism of the contact allergens, cinnamic aldehyde, and cinnamic alcohol. Toxicol Appl Pharmacol 168: Steltenkamp RJ, Booman KA, Dorsky J, King TO, Rothenstein AS, Schwoeppe EA, Sedlak RI, Smith THF, Thompson GR (1980) Cinnamic alcohol: a survey of consumer patch-test sensitization. Food Cosmet Toxicol 18: Temesvari E, Nemeth I, Balo-Banga MJ, Husz S, Kohanka V, Somos Z, Judak R, Remenyik EVA, Szegedi A, Nebenführer L, Meszaros C, Horvath A (2002) Multicentre study of fragrance allergy in Hungary. Immediate and late type reactions. Contact Dermatitis 46: Weibel H, Hansen J (1989) Penetration of the fragrance compounds, cinnamaldehyde and cinnamyl alcohol, through human skin in vitro. Contact Dermatitis 20: Weibel H, Hansen J, Andersen KE (1989) Cross-sensitization patterns in guinea pigs between cinnamaldehyde, cinnamyl alcohol and cinnamic acid. Acta Derm Venereol 69: abgeschlossen am