Zytokinregulation bei chronischer Herzinsuffizienz, extrakorporaler Zirkulation und Herztransplantation

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1 Zytokinregulation bei chronischer Herzinsuffizienz, extrakorporaler Zirkulation und Herztransplantation

2 Gewidmet meinen Lehrern in Dankbarkeit meiner Familie in Liebe

3 M. C. Deng Zytokinregulation bei chronischer Herzinsuffizienz, extrakorporaler Zirkulation und Herztransplantation

4 Priv.-Doz. Dr. med. Mario C. Deng Klinik und Poliklinik fur Thorax-, Herz- und GetaBchirurgie Universitat Munster Albert-Schweitzer-StraBe 33 D-4829 Mi.inster Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Deng, Mario c.: Zytokinregulation bei chronischer Herzinsuffizienz, extrakorporaler Zirkulation und Herztransplantation / M. C. Deng. - Darmstadt: Steinkopff, 997 Zugl.: Munster (Westfalen), Univ., Habil.-Schr. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschtitzt. Die dadurch begrundeten Rechte, insbesondere die der Ubersetzung, des Nachdrucks, des Vortrages, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfaltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine VervielfaItigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 965 in der Fassung vom 24. Juni 985 zulassig. Sie ist grundsatzlich vergutungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. 997 by Dr. Dietrich Steinkopff Verlag GmbH & Co. KG, Darmstadt Softcover reprint ofthe hardcover st edition 997 Verlagsredaktion: Sabine Ibkendanz - Herstellung: Heinz J. Schafer Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Veroffentlichung berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dab soiche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften. ISBN-3: e-isbn-3: DOl: 0.007/

5 Vorwort Obwohl die Risikofaktorenforschung der letzten 50 Jahre erhebliche Fortschritte in der Vorbeugung der Herz-Kreislauf-Krankheiten mit sich gebracht hat, machen diese mit 50% weiterhin den gr6bten Teil der Todesursachen in den industrialisierten Uindern aus. Bei verbesserter Behandlung und Uberlebensrate des akuten Myokardinfarktes steigt die Zahl der Patienten, die eine eingeschrankte Pumpfunktion der link en Herzkammer bis hin zur Herzinsuffizienz im Endstadium entwickeln. Dabei hat sich die Zahl chronisch herzinsuffizienter Menschen in den letzten 20 Jahren weltweit verdreifacht. Immer haufiger unterziehen sich Patienten mit einer Iinksventrikularen Funktionsst6rung einer Operation mit der Herz-Lungen Maschine, sei es zur Myokardrevaskularisation oder zum Herzklappenersatz. m Endstadium der Herzinsuffizienz hat sich die Herzverpfianzung inzwischen etabliert. Durch die Erforschung der neurohormonalen Systeme hat sich in den letzten drei Jahrzehnten das Verstandnis der Pathophysiologie der Pumpfunktionsst6rung vertieft. Insbesondere die Einsicht in die Existenz eines Teufelskreises durch Daueraktivierung des sympathischen und Renin-Angiotensin-Systemes hat zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansatze geftihrt. In jungerer Zeit ist dieses pathophysiologische Verstandnis urn die Erkenntnis bereichert worden, dab eine Aktivierung des Immunsystemes mit UberschieBender Freisetzung proinfiammatorischer Mediatoren, genannt Zytokine, ebenfalls m6glicherweise zur Verschlechterung der linksventrikularen PumpfunktionsstOrung beitragen. Die in der vorliegenden Habilitationsschrift untersuchte Hypothese, dab es sich bei dieser Form der Regulation urn eine gemeinsame biologische Endstrecke bei Pumpfunktionsst6rung unterschiedlicher Ursachen, sei es bei terminaler Herzinsuffizienz infolge koronarer Herzkrankheit oder idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie, bei Entw6hnungsproblemen nach extrakorporaier Zirkuiation oder bei akuter Dysfunktion nach Herztransplantation handelt, ist origin ell. Sie entstand aus der interdisziplinaren Arbeitssituation der Universitat MUnster auf der Basis der besonderen Kooperation der im Herzzentrum vereinigten Disziplinen der Klinik und Poliklinik ftir Thorax-, Herz- und GetaBchirurgie, der Medizinischen Klinik C - Kardioiogie und Angiologie - und der Klinik und Poliklinik fur Anasthesioiogie und operative Intensivmedizin. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Zytokinreguiationsmuster, insbesondere ihre Beziehung zu klassischen Determinan ten der Pumpfunktion wie Vorlast, Nachlast, Kontraktilitat und Herzfrequenz tragen grundlegend zum Verstiindnis innerhalb der Herz-Kreislauf-Medizin bei. Ich wunsche deshalb diesem Buch eine gute Verbreitung. Es geh6rt auf den Schreibtisch eines jeden Arztes, der im Bereich der Betreuung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, vor und nach Operation mit der Herz-Lungen-Maschine und nach Herztransplantation tiitig ist. MUnster, im Februar 997 Prof. Dr. med. Hans H. Scheid

6 Inhaltsverzeichnis Vorwort V EINLEITUNG Zytokin-Netzwerk Uberblick Charakterisierung.... Wirkprofile einzelner Zytokine Vernetzung mit dem Immunsystem.... Vernetzung mit dem Endothelsystem.... Vernetzung mit dem endokrinen System.... Vernetzung mit dem Nervensystem.... Vernetzung mit weiteren Mediatorsystemen.... Beziehung zu klinischen Syndromen Infektion/Sepsis/Schock/Organversagen Trauma/Operation Chronische Herzinsuffizienz.... Extrakorporale Zirkulation Herztransplantation Koronare Herzkrankheit.... Weitere Befunde Beziehung zur kardialen Pumpfunktion.... Kontraktilitat Nachlast Vorlast Herzrhythmus.... Diastolische Funktion KoronarblutfluB Energiestoffwechsel.... Molekulare Mechanismen.... Transkriptionelle Aktivierung von Zytokinen Signaitransduktion Feedback-Mechanismen LinksventrikuIare Dysfunktion.... Einleitung Begriffsbestimmung.... Epidemiologie.... Determinanten der Pumpfunktion Systole Diastole KoronarblutfluB.... Energiestoffwechsel.... Neurohumorale Regulation

7 VIII Inhaltsverzeichnis Pathophysiologie.... Pumpfunktions-Indices.... Vorlaststeigerung.... Kontraktilitatsteigerung.... Herzfrequenzsteigerung.... Hypertrophie.... Vasokonstriktion.... Determinanten der Progression.... Neurohumorale Daueraktivierung.... Circulus viti os us.... Therapeutische Strategien.... Therapieziele.... Stu~nkonzept.... Studienhypothese METHODEN.... Studienaufbau.... Uberblick.... Zytokin-Bestimmung.... Invasive Hamodynamik.... Echokardiographie.... Klinik.... Studie Chronische Herzinsuffizienz.... Patient en.... Studienprotokoll.... Dobutamin-Infusion.... Studie Extrakorporale Zirkulation.... Patienten.... Bypass-OP mit guter praoperativer Pumpfunktion.... Bypass-OP mit schlechter praoperativer Pumpfunktion.... Studienprotokolll.... Management wahrend extrakorporaler Zirkulation.... Herztransplantation.... Patienten.... Studienprotokoll.... Endomyokardbiopsie.... Statistik.... Programmpaket.... Deskriptive Analyse.... Analyse serieller Messungen.... Korrelationsanalysen.... Gruppenvergleich.... Signifikanzniveau

8 Inhaltsverzeichnis IX A 3.2A.l 3.2A.2 3.2A.3 3.2A.4 3.2A.5 3.2A.6 3.2A.7 3.2B 3.2B.l 3.2B.2 3.2B.3 3.2Bo4 3.2B.5 3.2B.6 3.2B ERGEBNISSE..... Chronische Herzinsuffizienz.... Patientenkollektiv.... Zytokin-Grunddaten.... Hamodynamik-Grunddaten.... Korrelation der Grunddaten.... Verlaufe unter Intervention.... Korrelation zur Klinik.... Zusammenfassung.... Extrakorporale Zirkulation bei Ejektionsfraktion>55%.... Patientenkollektiv.... Zytokin-Grunddaten.... Hamodynamik-Grunddaten.... Korrelation der Grunddaten.... Verlaufe unter Intervention.... Korrelation zur Klinik.... Zusammenfassung.... Extrakorporale Zirkulation bei Ejektionsfraktion<45%.... Patientenkollektiv.... Zytokin-Grunddaten.... Hamodynamik-Grunddaten.... Korrelation der Grunddaten.... Verlaufe unter Intervention.... Korrelation zur Klinik.... Zusammenfassung.... Herztransplantation.... Patientenkollektiv.... Zytokin-Grunddaten.... Hamodynamik-Grunddaten.... Korrelation der Grunddaten.... Verlaufe unter Intervention.... Korrelation zur Klinik.... Zusammenfassung DISKUSSION.... Vergleichende Synopsis der Daten.... Interleukin Tumor-Nekrose-Faktor-a.... Interleukin Interleukin-2-Rezeptor.... Arterielle und venose Spiegel.... VernetzunglFeedback.... Akute versus chronische Regulation.... Zytokinmuster versus

9 X Inhaltsverzeichnis 4.2 Chronische Herzinsuffizienz Kritische Einordnung Beziehung zur Hamodynamik Effekte der Dobutamin-Gabe Bedeutung der Atiologie Beziehung zur Klinik Extrakorporale Zirkulation Kritische Einordnung Beziehung zur Hamodynamik Effekte der extrakorporalen Zirkulation Folgen der Ventrikeldysfunktion Beziehung zur Klinik Herztransplantation Kritische Einordnung Beziehung zur Hamodynamik Auswirkungen der Immunsuppression Stellenwert der Biopsie Beziehung zur Klinik Limitationen Versuch einer Interpretation Zytokin-Regulationsmuster als Kompensationsvorgang lmplikationen fur pharmakologische Intervention Implikationen fur die Zytokinforschung LITERATUR ABKURZUNGEN 57 7 REGISTER... 6