Siliciumdioxid, kristallin. Q u a r z -, Cristobalit-,

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1 S i l i c i u m d i o x i d, kristallin Q u a r z -, Cristobalit-, T r i d y m i t s t a u b ( A l v e o l e n g ä n g i g e r Anteil) Nachtrag 1999 MAK-Wert Spitzenbegrenzung Hautresorption Sensibilisierende Wirkung Krebserzeugende Wirkung (1999) Fruchtschädigende Wirkung Erbgutverändernde Wirkung Kategorie 1 EKA Chemische Bezeichnung SiO 2 -Modifikationen Synonyma CAS-Nr. Synonyma CAS-Nr. Synonyma CAS-Nr. Formel Molmasse Umwandlungstemperatur beim Übergang in die Hochtemperatur-(F)-modifikation Schmelzpunkt Dichte bei 20 C Kristallstruktur Siliciumdioxid, kristallin Quarz, E-Quarz, Tief-Quarz Cristobalit, E-Cristobalit, Tief-Cristobalit Tridymit, E-Tridymit, Tief-Tridymit SiO 2 60,09 Quarz 573 C 1610 C 2,65 g/cm 3 trigonal Cristobalit 270 C 1713 C 2,33 g/cm 3 tetragonal Tridymit 130 C 2,27 g/cm 3 monoklin

2 Abkürzungsverzeichnis AS AQS 95%-KI OR ROS RR SIR SMR SRR WL alveolengängiger Staub alveolengängiger Quarzstaub 95 %-Konfidenzintervall Odds Ratio (relatives Risiko bei retrospektiven Studien) reaktive Sauerstoffspezies relatives Risiko (relatives Risiko bei prospektiven Studien) standardisierte Inzidenzratio standardisierte Mortalitätsratio standardisiertes Relatives Risiko Working Level (quantitatives Maß für Radonexposition) Die letzte Bewertung von Quarz erfolgte im Jahr 1984 (s. Begründung zu Quarz- Feinstaub und quarzhaltiger Feinstaub, Nachtrag 1984). Quarz wurde damals als nicht krebserzeugend eingestuft. In der Zwischenzeit ist eine Fülle von neuen Ergebnissen publiziert worden, die eine Neubewertung erfordern. Im Herbst 1996 hat sich eine Arbeitsgruppe der IARC der WHO mit der Frage der Kanzerogenität von Quarz befaßt. Die IARC hat Quarz als krebserzeugend für den Menschen eingestuft und eine ausführliche Begründung publiziert (IARC 1997). Diese Publikation war Grundlage für den vorliegenden Nachtrag zur MAK-Begründung für Quarzstaub, wobei die Nomenklatur von ehemals Quarz-Feinstaub und quarzhaltiger Feinstaub in Siliciumdioxid, kristallin- Quarz, Cristobalit, Tridymit" geändert wurde. Die Einstufung gilt für die Aufnahme von kristallinem Siliciumdioxid über den Atemtrakt.

3 1 Allgemeine Charakterisierung Quarz ist zumeist glasklar farblos, kann jedoch in Varietäten auch unterschiedlichste Farben und Trübungen aufweisen. Die Kristalle haben eine große Härte, einen muscheligen Bruch und können sowohl Flüssigkeitseinschlüsse als auch Einschlüsse anderer Minerale aufweisen. Die häufig verwendete Bezeichnung kristalline Kieselsäure als Oberbegriff für die verschiedenen kristallinen SiO 2 -Modifikationen ist irreführend. Das Oxid SiO 2 wird erst in wäßriger Lösung zur Orthokieselsäure (SiO 2 + 2H 2 O H 4 SiO 4 ; z. B. Matthes 1987). Im folgenden wird deshalb in Bezug auf kristalline SiO 2 -Phasen konsequent der Begriff kristallines Siliciumdioxid verwendet. Bei den im allgemeinen Sprachgebrauch und auch in den Regelwerken vereinfachend als Quarz, Cristobalit und Tridymit bezeichneten SiO 2 -Modifikationen handelt es sich um die jeweiligen Tieftemperaturformen. Außer Quarz, Cristobalit und Tridymit kommen noch weitere Modifikationen kristallinen Siliciumdioxids vor (Coesit, Stishovit, Keatit, Melanophlogit), die bei der arbeitsmedizinischen Beurteilung von alveolengängigen quarzhaltigen Stäuben jedoch keine Bedeutung haben. Einen Überblick über die Vielfalt kristalliner und amorpher SiO 2 -Modifikationen zeigt die Abbildung Chemische und physikalische Eigenschaften Quarz ist mit Ausnahme von HF beständig gegenüber Säuren, wird aber von alkalischen Lösungen und Brenzkatechin (Catechol) angegriffen (Iler 1979). Die Löslichkeit von Quarz ist bei einem ph-wert von 10 mit ca. 400 mmol/1 etwa um den Faktor vier größer als im sauren Milieu (Blankenburg et al. 1994). Der Anteil von Fremdionen im Quarz liegt in der Regel bei weniger als einem Prozent. Hierbei dominiert Al aufgrund des diadochen Ersatzes von Si. Weitere typische Fremdionen sind Cl, Na, K, Ca und Fe (Blankenburg et al. 1994). Die Oberflächeneigenschaften von Quarz sind von unterschiedlichen Faktoren abhängig (u. a. Kristallstruktur, Herkunft, mechanische Aufbereitung, Verunreinigungen; vgl. Abschnitt 3). Eine Übersicht über die wesentlichen Eigenschaften und die Charakterisierungsmethoden findet sich bei Iler (1979), Legrand (1998) und Fubini et al. (1995). Von besonderer Bedeutung ist die Piezoelektrizität des Quarzes (Schwingquarze). 1.2 Vorkommen Quarz ist nach den Feldspäten das häufigste Mineral der Erdkruste und kommt in vielen Gesteinen mit unterschiedlichen Anteilen vor. Industriell wichtige Gesteinstypen enthalten häufig die folgenden Quarzgehalte (Masse%; ausführliche Übersicht in Heidermanns 1995 a, b): - Basalte, Andesite, Phonolithe, Trachyte, Basanite, Serpentinite - Diorite, Syenite, Gabbros - Diabase, Melaphyre - Granite, Gneise, Porphyre, Porphyrite 0-5 % 0-10% 0-20 % %

4 Abbildung 1. Ausbildungsformen und Modifikationen des SiO 2 (nach Weiss et al. 1982)

5 - Kalke, Marmore - Tone - Kieselkalke, Kieselschiefer, Quarzite, Sandsteine - Sandsteine mit tonigem bzw. kalkigem Bindemittel 0-2% % % % Außer in Gesteinen sind auch in den daraus hervorgegangenen Böden (z. B. landwirtschaftlich genutzte Löß- und Lehmböden) Quarzanteile enthalten. Der Quarzgehalt hängt von der Art des verwitterten Gesteins und den Prozessen der Bodenbildung ab. Die synthetische Herstellung von Quarz erfolgt durch Hydrothermalsynthese (Weiss et al. 1982). Die Quarz-Handelsprodukte Min-U-Sil, DQ 12 und Sikron F600 wurden in toxikologischen Untersuchungen eingesetzt (s. Kapitel 6). Dabei handelt es sich um gemahlenen Quarz natürlicher Herkunft, welcher hinsichtlich seiner Partikelgröße (in der Regel Partikeldurchmesser 5 Vm) standardisiert ist. Für Min-U-Sil wird ein Quarzanteil von mindestens 99% angegeben, wobei die Verunreinigungen je nach Herkunft variieren. Quarz DQ12, welcher aus einer Fundstelle in Dörentrup (Deutschland) stammt, enthält in feinst aufgemahlener Form ( 1 Vm) 87 % kristallinen Quarz. Der restliche Anteil besteht aus amorphem SiO 2 mit geringen Kaolinitverunreinigungen. Cristobalit und Tridymit kommen in den Hohlräumen saurer bis intermediärer Effusivgesteine, wie z. B. Trachyten und Andesiten vor. Weiterhin ist Cristobalit in vielen Achaten und in Einzelfällen in Bentonit (Vorkommen in Wyoming, USA) enthalten. In biogenen Sedimenten aus Kieselorganismen, sogenannten Diatomeenerden, können durch nachträgliche Kristallisation Cristobalit und auch Quarz entstehen. Cristobalit ist auch nach dem Brennen von Diatomeenerden und Tonen, insbesondere bei hohen Brenntemperaturen, nachzuweisen. Synthetischer Cristobalit wird in Drehöfen bei ca C aus Quarzsanden unter Katalysatorzusatz (Alkaliverbindungen) gewonnen (Reinheit ca % Cristobalit, daneben SiO 2 -Glasphase). Cristobalit und Tridymit können auch in Silikasteinen von Martinöfen enthalten sein und als Entglasungsprodukt von Quarzgläsern auftreten. Gebrannte Kieselguren können hohe Cristobalitanteile aufweisen (Weiss et al. 1982). 1.3 Verwendung Quarz Glasindustrie (Glasschmelzsande): Quarzsand als Hauptanteil der Ausgangssubstanzen für technische Gläser (50-80%); sehr reiner Quarz (z.b. Bergkristall, Gangquarz) für die Herstellung von Quarzglas oder optischen Gläsern; Quarzsande mit zunehmendem Anteil an Verunreinigungen (z. B. sedimentäre Quarzsande) für die Produktion von Quarzgut, Kristallglas, Flachglas, Glasfaser und Hohlglas Gießereiindustrie (Gießereisande): Quarzsande als Formgrundstoff für die Gießereiindustrie; möglichst geringer Kornanteil 20 Vm Durchmesser, bevorzugt Sande mit kantengerundeten - Naturkorn monomineralischen Körnern (Heidermanns 1995 a, b) Chemische Industrie: vielfältige Verwendung von Quarz als Rohstoff; Einsatz zur Herstellung von Silikonen (Schmiermittel, hydraulische Flüssigkeiten, Lack-

6 grundlagen etc.), Silikagel, Wasserglas, zur Gewinnung des Elements Silicium und zur Züchtung von Siliciumkristallen für die Halbleiterindustrie (Matthes 1987) - und keramische Industrie: Quarzmehle ( 63 Vm Korndurchmesser, eisenfrei vermahlen, Fe 2 O 3 -Anteil 0,05%, Al 2 O 3 -Anteil 0,25-0,5%) zur Herstellung keramischer Massen, Glasuren und Fritten; im Bereich der Feinkeramik Einsatz von Quarzmehl u. a. bei der Fertigung von Elektroporzellan, säurefester Keramik, Wand- und Bodenfliesen, keramischen Farbkörpern und Dentalmassen (Quarzwerke GmbH b) Füllstoff: Quarzmehl und -sand als Füllstoff für Gießharze, Press- und Gießmassen, Gummi, Porzellan, Dispersionsfarben, Kalksandstein, Porenbeton, Betonfertigteile und Zementschlämme für Tiefbohrungen; gefärbte Quarzkörnungen (sogenannte Colorfraktionen") als Zuschlagstoff für Dekorputze, als Füllstoff für die Oberflächengestaltung von Gießharz-Formteilen und zur Dekoration (Valentin Busch 1973) Filtersand, -kies: Filter aus Quarzsand zur Filterung von Gebrauchswässern, getrübten und chemischen Lösungen, z. B. Filterstufen in Anlagen zur Enteisenung, Entmanganung und Entkarbonatisierung (Valentin Busch 1973) Elektrotechnik: Einsatz von Schwingquarzen (natürliche und synthetisch hergestellte Quarzeinkristalle) u. a. in Sendeanlagen (Frequenzabstimmung von Rundfunkquellen), in Mikrofonen und Lautsprechern, zur Erzeugung von Ultraschall und in Uhren (Matthes 1987; Rösler 1979) Natursteinindustrie: Gewinnung möglichst reiner Quarzfraktionen aus Locker- und Festgesteinen zur weiteren Verwertung; Einsatz von Kiesen, u. a. im Straßen- und Wegebau; Einsatz von Tonen, z. B. in der keramischen Industrie und von Festgesteinen in der Baustoffindustrie; Schotter, Splitte, Edelsplitte, Brechsande, Gesteinsmehle, Naturwerksteine zur Herstellung von Fassadenverkleidungen, Pflaster- und Grabsteinen (Vogler 1985); Zusammenstellung der Quarzgehalte der wichtigsten Gesteinstypen bei Heidermanns (1995a) Schmucksteinverarbeitung: Verwendung verschiedener Varietäten des Quarzes und des kryptokristallinen Quarzes (z. B. Amethyst, Rauchquarz, Citrin, Rosenquarz, Chrysopas, Achat, Onyx in der Schmucksteinindustrie als Schmuck- und Halbedelsteine (Matthes 1987) Schleif-, Polier-, Abrasivmittel: nur noch eingeschränkter Einsatz von Quarzmehlen als Schleifmittel, z. B. in Trommeln oder zum Naßbimsen (Burkart und Schmotz 1974); Rohstoff zur Herstellung von Siliciumcarbid; Verwendung von Quarzmehlen in Scheuer- und Reinigungsmitteln (flüssig und pastös) Strahlmittel: Bis zum Zweiten Weltkrieg wurden als Strahlmittel fast ausschließlich Quarzsande verwendet (Horowitz 1976). Aufgrund des hohen Silikoserisikos der Strahlarbeiter wurden dann zunehmend Ersatzstoffe für die silikogenen Strahlmittel eingesetzt (Heidermanns 1995 c). Heute bestehen weitgehende Verwendungsverbote für silikogene Strahlmittel ( 2% silikogene Komponenten; HVBG 1994). weitere Anwendungen: Quarzsande als Inertmaterial für zirkulierende Wirbelschichtanlagen, Vogelsand, Dachpappenabstreuung, Füllsand für elektrische Sicherungen, in Handwaschpasten, beim Golfplatzbau und als Spielsand für Sandkästen (Quarzwerke GmbH c)

7 weiteres Auftreten: Quarzanteile in Böden, die landwirtschaftlich genutzt werden, und im Staub, der sich auf Straßen bzw. versiegelten Flächen in Städten ablagert (Aufwirbelung durch Straßenverkehr) (Stopford und Stopford 1995 a, b; UBA 1995), in mineralischen Rohstoffen wie Kieselgur oder Talkum und in Stäuben des Bergbaus (z. B. Steinkohlen- oder Erzbergbau). Cristobalit Synthetische Cristobalitsande und daraus gewonnenes Mehl werden für folgende Zwecke verwendet (Weiss et al. 1982; Quarzwerke GmbH a): Rohstoffe für keramische Fliesenmassen, als Füllstoffe in Straßenmarkierungsfarben bzw. -massen und Fassadenfarben, in Beschichtungen und Kunststoffputzen, in Silikonkautschuk-Modellabdruckmassen, Kunstharzlacken, Klebstoffen und Gießharzen; Verwendung in Abrasivstoffen (Scheuer- und Reinigungsmittel auf flüssiger oder pastöser Grundlage), zur Herstellung von Vogelsand, als Zusatz zu hellen Baustoffen zur Erzielung heller, klarer Farbtöne, zur Herstellung von Wasserglas Einsatz von Mischungen aus Cristobalit und Quarz bzw. Quarzgut in Einbettmassen (Dental-, Schmuck- und anderer Präzisionsguß) Tridymit Tridymit hat keine industrielle Bedeutung. 2 Exposition 2.1 Expositionssituation Zur Expositionssituation in Deutschland wird verwiesen auf den BIA-Report Quarz am Arbeitsplatz (HVBG 1997). Für die in der vorliegenden Begründung beschriebenen epidemiologischen Studien besteht in Abhängigkeit vom Industriezweig eine Exposition gegenüber verschiedenen SiO 2 -Modifikationen (vgl. Abbildung 1). In Steinbrüchen und Bergwerken (s. Abschnitt und 5.1.3) ist von einer Exposition gegenüber E-Quarz auszugehen. An Arbeitsplätzen in der Produktion von feuerfesten Ziegeln oder von bei hohen Temperaturen gebrannten Keramiken (s. Abschnitt 5.1.2) liegt eine Mischexposition gegen E-Quarz und Cristobalit vor. Aus der Weiterverarbeitung von Diatomeenerden werden nach dem Brennprozeß Cristobalitanteile bis zu 25 % im alveolengängigen Staubanteil berichtet (Checkoway et al. 1993). Bezüglich einer Tridymit-Exposition liegen keine epidemiologischen Studien vor. 2.2 Probenahme und Analytik Nach den Technischen Regeln für Gefahrstoffe (TRGS 900) bezieht sich die Messung von Quarz in der Atemluft am Arbeitsplatz auf die alveolengängige Fraktion

8 entsprechend der DIN EN 481 (BMA 1995; CEN 1993). Die bisher eingesetzten Probenahmegeräte zur Erfassung des alveolengängigen Staubes, deren Sammelcharakteristik sich an der Johannesburger Konvention orientiert hat, entsprechen aufgrund der nur geringen Unterschiede auch den Vorgaben der DIN EN 481 (CEN 1993). Die einschlägigen Probenahmesysteme scheiden die alveolengängigen Stäube nach einer Vorabscheidung der gröberen Partikeln (Zyklon-, Sedimentations-, Impaktionsvorabscheider) auf Membranfiltern ab. Ausgehend von diesen beaufschlagten Filtern und dem bekannten Durchsatz des Probenluftvolumens kann neben der Konzentration des alveolengängigen Staubes auch die Konzentration des alveolengängigen Quarzstaubes bestimmt werden. Hierzu stehen im Prinzip röntgendiffraktometrische und infrarotspektrographische Analysenverfahren (BIA 1995; Greim 1993) und für eine semiquantitative Gehaltsabschätzung auch die Phasenkontrastmikroskopie (Heidermanns 1967) zur Verfügung. 2.3 Expositionserfassung in den epidemiologischen Studien In den in der vorliegenden Begründung diskutierten epidemiologischen Studien (s. Abschnitt 5) werden häufig auch Expositionszeiträume abgedeckt, in denen die oben (s. Abschnitt 2.2) beschriebenen Verfahren zur selektiven, personenbezogenen Messung alveolengängiger Stäube noch nicht zur Verfügung standen. Angaben zur Staubkonzentration beruhen daher für weiter zurückliegende Expositionen bei der Mehrzahl der Studien auf Teilchenkonzentrationsmessungen z. B. mittels Impinger (1 mppcf=10 6 Teilchen/Fuß 3 =35,2 Teilchen/cm 3 ), die in die Konzentration des alveolengängigen Quarzstaubes umgerechnet werden müssen. Sie stellen keine exakten Meßgrößen dar, da unterschiedliche Umrechnungsfaktoren (10 6 mppcf entsprechen 0,075-0,16 mg AQS/m 3 ) verwendet wurden (z. B. Davis et al. 1983; McDonald and Oakes 1984; Steenland und Brown 1995 a, b; Theriault et al a). Darüber hinaus führen einzelne Autoren aber in unterschiedlichem Ausmaß eine Korrektur für den tatsächlichen Quarzanteil im Alveolarstaub durch. In Einzelfällen wird hierzu auch der Quarzanteil des abgelagerten Staubes herangezogen, obwohl Messungen zeigen, daß der Quarzgehalt des abgelagerten Staubes von dem Quarzgehalt des alveolengängigen Staubes meist mehrfach übertroffen wird (Davis et al. 1983; Hnizdo and Sluis-Cremer 1991; Theriault et al a). Der höchste Umrechnungsfaktor (10 mppcf entsprechen 0,49 mg AQS/m 3 ) wird von Rice et al. (1986) verwendet, ausgehend von der Äquivalenz zwischen 10 mppcf und einer Konzentration des gesamten alveolengängigen Staubes von 0,9 mg/m 3 und einem Quarzgehalt im abgelagerten Staub, der branchenabhängig bis zu 54% beträgt. Zur Abschätzung der kumulativen Exposition wird das Produkt aus der gemittelten Konzentration des alveolengängigen Quarzstaubes und der Expositionsdauer bzw. bei deutlicher Abnahme der Konzentration, z. B. nach Einsatz staubreduzierender Arbeitsschutzmaßnahmen, auch nach Unterteilung für verschiedene Expositionszeiträume gebildet. Insgesamt ist festzuhalten, daß die in den epidemiologischen Studien angegebenen Konzentrationen von alveolengängigem Quarzstaub, insbesondere in Studien, in denen auch weiter zurückliegende Expositionszeiträume erfaßt wurden, teilweise mit erheblichen Unsicherheiten behaftet sind.

9 3 Allgemeiner Wirkungscharakter Der Mechanismus für die Entstehung der Silikose und die Entwicklung von Lungentumoren bei Menschen und Tieren nach Exposition gegenüber Quarz ist noch nicht geklärt. Der Wirkungsmechanismus der Toxizität von Quarz und anderen SiO 2 -Modifikationen beruht wesentlich auf einer direkten Wechselwirkung der Quarzoberfläche mit Zellmembranen oder Zellflüssigkeiten. Behandlungen wie Erhitzen, Ätzen mit Chemikalien oder Mahlen von Quarz kann die Oberflächeneigenschaften und somit die Toxizität von Quarzpartikeln verändern (Fubini 1998 ; Fubini et al. 1995). Durch Bindung dreiwertiger Ionen wie Al 3+ oder Fe 3+ kann die Wirkung von Quarz auf Zellmembranen vermindert werden (Nolan et al. 1981). Die physikalisch-chemischen Eigenschaften von verschiedenen SiO 2 -Modifikationen (s. Abbildung 1) stellen ein sehr komplexes Forschungsgebiet dar (Übersicht bei Fubini 1998; Fubini et al. 1989, 1995). Als beteiligte Oberflächenkomponenten werden nachfolgende funktionelle Gruppen diskutiert, die zu hydrophilem oder hydrophobem Charakter, zu Ladungen oder reaktiven Radikalen an den Partikeloberflächen führen und die Fähigkeit, Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden, beeinflussen (Fubini 1998): - isolierte Silanolgruppen - benachbarte Silanolgruppen - dissozierte Silanolgruppen - Siloxanbrücken - Siliciumradikale - Oberflächenladungen - Peroxidbrücken - Peroxidradikale - Superoxidradikale -Si-OH -Si-(OH) 2 -Si-O - O-Si-O Si -si+o -Si-O - Si-O-O-Si -Si-O 2, -Si + O 2 - bei dehydratisierten Oberflächen bei hydratisierten Oberflächen in wäßrigen Suspensionen Entstehung durch Erhitzen Entstehung durch Mahlprozesse Entstehung durch Mahlprozesse in Gegenwart von O 2 Quarz kann in der Lunge abgelagert werden. Mit zunehmender Quarzdeposition werden die alveolären Makrophagen und Epithelzellen aktiviert. Dies führt zu einer erhöhten Freisetzung von Zytokinen, bioaktiven Lipiden, Wachstumsfaktoren, Proteasen und reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffoxidspezies. Als Folge davon kann eine chronisch-entzündliche Reaktion beobachtet werden. Oxidativer Streß kann Mutationen in Epithelzellen induzieren. Eine Aktivierung nukleärer Transkriptionsfaktoren, erhöhte Expression von proentzündlichen Genen und Onkogenen sowie Induktion nukleärer Transkriptionsfaktoren und Mutationen in Tumorsuppressorgenen sind durch reaktive Sauerstoffspezies möglich (s. Abbildung 2; Donaldson und Borm 1998; Fubini 1998; Hojo et al. 1998; Knaapen et al. 1999; Shi et al. 1998). In vitro induziert Quarz DNA-Schäden in zellfreien Systemen und Mikronuklei und Zelltransformationen in Säugerzellen. Ob die bei sehr hoher Quarzkonzentration im unphysiologischen Milieu nachgewiesenen DNA-Schäden auch in vivo auftreten, ist fraglich. Im In-vivo-Mikronukleustest an Mäusen war Quarz wirkungslos. Es ist nicht klar, ob die Fibrose eine Vorbedingung zur Entstehung der Tumoren ist. Die Fibrose entsteht aus anderen Zielzellen (Fibroblasten) als die Lungentumoren (Epithelzellen). Wahrscheinlich trägt das chronische Entzündungsgeschehen jedoch

10 Abbildung 2. Hypothetischer Mechanismus für die Entstehung von Tumoren in Ratten wesentlich sowohl zur Entstehung der Fibrose als auch zur Entstehung von Lungentumoren bei. Abbildung 2 zeigt einen hypothetischen Mechanismus für die Entwicklung von Tumoren in Ratten (Donaldson und Borm 1998 ; Driscoll et al. 1998; IARC 1997; Shi et al. 1998; Vallyathan et al. 1998). Es ist nicht klar, ob der gleiche Mechanismus auch für die Entstehung von Lungentumoren beim Menschen verantwortlich ist, da der Mensch nach Exposition gegenüber Quarz einen weniger ausgeprägten Entzündungsprozess zeigt. 4 Toxikokinetik und Metabolismus Quarzstaub kann in der Lunge akkumulieren. Quarzstaub ist in Körperflüssigkeiten kaum löslich. Weiterhin kann die makrophagenvermittelte mechanische Clearance von Quarzpartikeln infolge der zytotoxischen Wirkung gegenüber Makrophagen gestört werden, und somit ist der Abtransport über diesen Mechanismus minimal bei hohen Expositionen gegenüber Quarzstaub (Bellmann et al. 1991). Zigarettenrauchen kann die Clearance von Quarz verringern (Morgan 1984). Quarzstaub reichert sich in den Lymphknoten an. Quarzstaub wurde in bronchoalveolären Makrophagen und im Speichel von Silikosekranken nachgewiesen. Aus Autopsieerhebungen bei quarzexponierten Personen ergab sich eine sehr große Spannbreite bezüglich der Quarzretention in der Lunge. So wurden z. B. Lungenbelastungen von mg pro Lunge bei Beschäftigten mit Gesteinsexposition gefunden, wobei eine Beschäftigungszeit von Jahren zugrunde lag (Verma et al. 1982).

11 5 Erfahrungen beim Menschen 5.1 Genotoxizität Eine zytogenetische Untersuchung wurde an peripheren Lymphozyten von indischen Arbeitern (mittleres Alter 30,9 Jahre) durchgeführt, die gegen Sandstein (Quarzanteil 50-60%) exponiert waren. Bei den 50 exponierten Arbeitern war die Häufigkeit von Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatidaustauschen im Vergleich zu 25 Kontrollpersonen (nach Alter angepaßte Hochschullehrer und Studenten) signifikant erhöht (2,72±0,25 % vs. 1,28±0,25% bzw. 7,51 ±0,17 % vs. 5,16±0,10%). Ein signifikanter Einfluß der Rauchgewohnheiten oder des Alkoholkonsums konnte ausgeschlossen werden (Sobti und Bhardwaj 1991). Diese Studie weist einige Schwachpunkte auf. Angaben zur Expositionshöhe liegen nicht vor, und die Eignung der herangezogenen Kontrollgruppe wurde in Frage gestellt (IARC 1997). Die Signifikanz der schwachen Effekte beruht auf der außerordentlich geringen Standardabweichung, welche in anderen zytogenetischen Untersuchungen am Menschen etwa 5-20mal so hoch ist. Im Vergleich zu dieser historischen" Kontrolle sind die Befunde als negativ zu bewerten. 5.2 Kanzerogene Wirkung In der Monographie der IARC (1997) sind die epidemiologischen Studien zur kanzerogenen Wirkung von Quarzstaub ausführlich beschrieben. Daher wird in dieser Begründung auf eine ausführliche Darstellung verzichtet. In der Zusammenstellung der IARC sind 9 Kohortenstudien an Quarzstaub-exponierten Arbeitern sowie 2 Untersuchungen an Kohorten von Arbeitern mit einer Silikose hervorgehoben, die für die Bewertung besonders relevant sind. In der vorliegenden Begründung wird auf diese Studien sowie auf weitere Untersuchungen, die für die Einstufung von Quarz als besonders wichtig erscheinen, näher eingegangen. Die Studien stammen überwiegend aus Steinbruch- und Weiterverarbeitungsbetrieben und der keramischen Industrie. In diesen Industriezweigen ist im Zusammenhang mit dem Auftreten von Lungenkarzinomen der Einfluß von beruflichen Confoundern, wie Radon, polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Dieselmotor-Emissionen, Asbestfasern u. a., weitgehend auszuschließen. Eine Reihe von Untersuchungen erfolgte an Arbeitern, bei denen eine Silikose als Berufskrankheit anerkannt worden war. In den nachfolgenden Abschnitten werden die Ergebnisse für die verschiedenen Arbeitsbereiche, die Ergebnisse zur Rolle der Silikose für die Lungenkrebsentstehung und Untersuchungen zu Dosis-Wirkungs-Beziehungen zusammengefaßt Epidemiologische Untersuchungen in Steinbruchund Weiterverarbeitungsbetrieben Neben den drei von der IARC besonders hervorgehobenen Kohortenstudien (Costello und Graham 1988; Costello et al. 1995; Guenel et al. 1989) ist noch eine Kohortenstudie aus den neuen Bundesländern von Bedeutung (Mehnert et al. 1990).

12 Weiter liegen die Ergebnisse einer Fall-Kontroll-Studie aus Deutschland vor (Ulm et al. 1999). Eine ausführliche Darstellung der Studien und der statistischen Auswertungen ist in den Tabellen 1und 2, und eine Zusammenfassung zu den Kohortenstudien ist in Tabelle 3 zu finden. In Dänemark wurde die Lungenkrebsinzidenz an einer Kohorte von 2071 Arbeitern untersucht, die entweder in Steinbrüchen, in der Sandsteinindustrie bzw. in der Weiterverarbeitung tätig waren (s. Tabelle 1; Guenel et al. 1989). Insgesamt sind innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 42 Jahren 68 Arbeiter an einem Lungenkarzinom erkrankt. Auffallend in dieser Studie ist der Einfluß der Wahl der Vergleichsbevölkerung auf das Ergebnis. Für die Analyse wurden die Lungenkrebsinzidenzen aus den 70 er Jahren zugrunde gelegt, die regionale Unterschiede in Abhängigkeit von den Rauchgewohnheiten aufwiesen. Im Vergleich zu den nationalen Inzidenzen (in Tabelle 1 nicht dargestellt) liegt das SIR für die Facharbeiter bei 1,38 und für die ungelernten Arbeiter bei 0,72. Werden jedoch, wie in Tabelle 1, die nach Regionen adjustierten Inzidenzen verwendet, wird für die Facharbeiter ein SIR von 2,0, für die ungelernten Arbeiter ein SIR von 1,81 berichtet. Werden beide Gruppen zusammengefaßt, so ergibt sich beim nationalen Vergleich ein SIR von 1,05 (95%-KI: 0,81-1,33) und beim regionalen Vergleich ein SIR von 1,93 (95%-KI: 1,50-2,96). Während beim Vergleich mit den nationalen Inzidenzen somit kein erhöhtes Risiko für die Quarzstaub-exponierten Beschäftigten erkennbar ist, ist das regional adjustierte Lungenkrebsrisiko nahezu doppelt so hoch. In der Regel ist dem Vergleich mit der regionalen Bevölkerung der Vorzug zu geben, da hierbei regionale Unterschiede in den Rauchgewohnheiten und von Umwelteinflüssen berücksichtigt werden. Für die Facharbeiter aus Kopenhagen wird ein gegenüber der Bevölkerung von Kopenhagen etwa dreifach höheres SIR von 3,06 berichtet. Von diesen 18 Patienten sind 14 vor 1940 erkrankt (SIR 3,57), 11 waren Granitarbeiter (SIR 4,04), 7 waren gegenüber Sandstein exponiert. Für die Gruppe der Sandsteinarbeiter wird ein extrem hohes SIR von 8,08 angegeben. In einer Kohortenstudie wurde die Mortalität von 5414 Arbeitern analysiert, die zwischen 1950 und 1982 entweder in nordamerikanischen Granit-Steinbrüchen oder in der Weiterverarbeitung beschäftigt waren (s. Tabelle 1; Costello und Graham 1988). Verglichen mit der Bevölkerung der USA ergibt sich eine geringe Übersterblichkeit für Lungenkrebs (118 Patienten; SMR 1,16). Auffallend sind dabei die weit höheren SMR bezüglich Tuberkulose (124 Patienten; SMR 5,86) und Silikose (41 Patienten; SMR 6.36). Für die Lungenkrebsmortalität zeigte sich eine Abhängigkeit von Art, Beginn und Dauer der Tätigkeit und der Latenzzeit. Es waren große Schwankungen zwischen der Lungenkrebssterblichkeit der Untergruppen zu beobachten. Im Vergleich zu den Steinbrucharbeitern (SMR 0,82) hatten die in geschlossenen Räumen Exponierten in der Weiterverarbeitung (SMR 1,28) ein höheres Lungenkrebsrisiko. Bei letzteren stieg das SMR für die vor 1930 bereits Beschäftigten, zu Zeiten als die Exposition besonders hoch war, auf 1,44 an. In dieser Gruppe war bei einer Latenzzeit von mindestens 40 Jahren und einer Tätigkeitsdauer von mindestens 30 Jahren eine SMR von 1,81 zu erkennen. In der Weiterverarbeitung war auch die Mortalität durch Silikose deutlich höher (SMR 7,73) als bei Steinbrucharbeitern (SMR 1,95). Die Rauchgewohnheiten wurden nicht vollständig erfaßt. In der Publikation ist jedoch

13 Tab. 1. Kohortenstudien zur Lungenkrebshäufigkeit nach Quarzstaub-Exposition Autor Land Guénel et al Dänemark Costello und Graham 1988 USA Costello et al USA Studienbeschreibung Follow-up Granitsteinbrüche, Sandsteinindustrie und Weiterverarbeitung 2071 Arbeiter Follow-up Granitsteinbrüche und Weiterverarbeitung 5414 Arbeiter beschäftigt zwischen Abbau und Weiterverarbeitung von Kalkstein, Granit oder Trapp 3246 Arbeiter beschäftigt zwischen 1940 und 1980; Follow-up Jntergruppen (Zahl der Personen) Exposition, Silikosediagnose Lungenkrebs ungelernte Arbeiter, Bornholm (990) Facharbeiter (1081) Bornholm (479) andere Regionen (403) Kopenhagen (199) Kopenhagen Granit Kopenhagen Sandstein alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs Steinbruch Weiterverarbeitung Latenzzeit 30 a, -beginn vor 1940 alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs Weiße (2867) Farbige (379) alle Arbeiter mit Latenzzeit 20a: Granit Kalkstein Trapp relatives Lungenkrebsrisiko (Zahl der Krebsfälle a ; 95%-KI) SIR 1,81 (24; 1,16-2,70) 2,00 (44; 1,49-2,69) 1,19 (8; 0,51-2,35) 1,92 (18; 1,67-3,03) 3,06 (18; 1,81-4,82) 4,04 (11; 2,02-7,23) 8,08 (7; 3,23-16,6) SMR 0,91 (1643; 0,87-0,95) 0,94 (321; 0,84-1,05) 1,16 (118; 0,96-1,39) 0,82 (20; 0,50-1,27) 1,28 (98; 1,05-1,55) 40a, Beschäftigungsdauer 1,81 (47; 1,33-2,41 b ) SMR 0,96 (661; 0, ) 0,96 (125; 0,80-1,15) 1,19 (40; 0,85-1,62) 1,85 (11; 0,92-3,31) 3,35 (7; 1,34-6,90) 1,50 (23; 0,95-2,25) 0,63 (3; 0,13-1,84) Bemerkungen Adjustierung für regionale Unterschiede beim Rauchen k. A. zu Expos.konz.; Expos.minderung um 1930: 68% mit Silikose bei Expos.beginn vor 1930, 26% mit Silikose bei Expos.beginn von k. A. zu und keine Adjustierung für Rauchgewohnheiten

14 Autor Land Mehnert et al Deutschland, neue Bundesländer Chen et al China Winter et al England Studienbeschreibung Follow-up Schiefersteinbrüche 2475 Arbeiter beschäftigt zwischen ; Follow-up Keramikindustrie Arbeiter Follow-up Keramikindustrie 3669 Arbeiter unter 60 Jahren Follow-up Untergruppen (Zahl der Personen) Exposition, Silikosediagnose alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs Expos.beginn vor a a 30a Beschäftigungsdauer 1-9a 10-19a 20a Arbeiter mit Silikose alle Todesursachen Lungenkrebs Arbeiter ohne Silikose alle Todesursachen Lungenkrebs alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs alle Todesursachen Lungenkrebs kumul. Expos.: mg AQS/m 3 x Jahre 0-0,14 0,15-0,49 0,50-1,49 1,50 relatives Lungenkrebsrisiko (Zahl der Krebsfälle a ; 95%-KI) SMR 1,01 (387; 0,91-1,12) 1,00 (77; 0,79-1,26) 1,09 (27; 0,72-1,59) 0,50 (2; 0,01-1,8) 1,06 (12; 0,55-1,86) 1,52 (13; 0,81-2,60) 0,61 (2; 0,07-2,21) 1,05 (6; 0,39-2,28) 1,57 (17; 0,91-2,51) 1,27 (103; 1,03-1,53) 1,83 (9; 0,84-3,48) 0,94 (284; 0,84-1,06) 0,91 (18; 0,54-1,44) SMR 0,93 (1509; 0,88-0,98 b ) 0,67 (p 0,05) 0,58 (p 0,05) SMR 1,07 (390; 1,0-1,2 b ) 1,40 (60; 1,07-1,80) 1,08 (5; 0,35-2,54 b ) 0,99 (8; 0,43-1,95 b ) 1,62 (25; 1,05-2,39 b ) 1,51 (21; 0,93-2,31 b ) Bemerkungen k. A. zu und keine Adjustierung für Rauchgewohnheiten ; k.a. zu Expos.konz. positiver Trend in Abhängigkeit von Beschäftigungsdauer, allerdings bei kleinen Fallzahlen Adjustierung für Rauchen, aber nicht für andere Stäube

15 Autor Land Cherry et al England Merlo et al Italien Puntoni et al Italien Dong et al China Studienbeschreibung Follow-up Keramikindustrie 5115 Arbeiter Follow-up Produktion feuerfester Ziegel 1022 Arbeiter beschäftigt zwischen Follow-up bis 1986 Produktion feuerfester Ziegel 231 Arbeiter Follow-up bis 1979 Produktion feuerfester Ziegel 6266 Arbeiter Vergleich mit Stahlarbeitern Follow-up Untergruppen (Zahl der Personen) Exposition, Silikosediagnose alle Todesursachen Lungenkrebs alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs Expos.beginn vor 1957 Beschäftigungsdauer: 19 a 19a alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs Arbeiter mit Silikose (136) Arbeiter ohne Silikose (95) alle Todesursachen alle Arbeiter mit Silikose ohne Silikose alle Krebsarten mit Silikose ohne Silikose Lungenkrebs alle Arbeiter mit Silikose ohne Silikose Raucher mit Silikose Nichtraucher ohne Silikose mit Silikose ohne Silikose relatives Lungenkrebsrisiko (Zahl der Krebsfälle a ; 95%-KI) SMR nat. 1,46 (470; 1,33-1,60) reg. 1,15 (470; 1,05-1,26) nat. 1,91 (68; 1,48-2,42) reg. 1,28 (68; 0,99-1,62) SMR 1,10 (243; 0,97-1,25) 1,26 (79; 0,99-1,56) 1,51 (28; 1,00-2,18) 1,77 (17; 1,03-2,84) 1,05 (7; 0,42-2,16) 1,75 (8; 0,75-3,46) SMR 1,22 (73; 0,95-1,53) 1,21 (23; 0,76-1,81) 1,83 (11; 0,91-3,27) 1,67 (6; 0,61-3,64) 2,08 (5; 0,67-4,84) SRR 1,44 (871; 1,35-1,54 b ) 2,10 (481; 1,92-2,30 b ) 1,04 (390; 0,94-1,15 b ) 1,05 (73; 0,8-1,31 b ) 1,23 (148; 1,0-1,5 b ) 1,49 (65; 1,15-1,90 b ) 2,10 (35; 1,46-2,92 b ) 1,11 (30; 0,75-1,58 b ) 2,34 (21; 1,45-3,58 b ) 1,20 (21; 0,74-1,83 b ) 2,13 (12; 1,10-3,72 b ) 0,85 (7; 0,34-1,75 b ) Bemerkungen teilweise auch Kohortenmitglieder von Winter et al Kohortenmitglieder von Puntoni et al sind eingeschlossen; Rauchgewohnheiten mit nationaler Bevölkerung vergleichbar in Kohorte von Merlo et al enthalten Untersuchung des Einflusses der Rauchgewohnheiten und der Silikose Fazit: Lungenkrebsmortalität bei Silikose erhöht

16 Autor Land Studienbeschrebung Follow-up Untergruppen (Zahl der Personen) Exposition, Silikosediagnose relatives Lungenkrebsrisiko (Zahl der Krebsfälle a ; 95%-KI) Bemerkungen Checkoway et al USA Abbau und Weiterverarbeitung von Diatomeenerden 2570 Arbeiter beschäftigt zwischen ; Follow-up alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs kumul. Expos.: mg AQS/m 3 x Jahre (bei Latenzzeit von 15a) 0,5 0,5-1,1 1,1-2,1 2,1-5,0 5,0; ohne Raucheradjustierung mit Raucheradjustierung bei Ausschluß Asbest-exp. Arbeiter: kumul. Expos.: mg AQS/m 3 x Jahre (bei Latenzzeit von 15 a) 0,5 0,5-1,1 1,1-2,1 2,1-5,0 5,0; SMR 1,02 (749; 0,94-1,09) 1,06 (181; 0,91-1,22) 1,29 (77; 1,01-1,61) RR 1,00 (22) 0,96 (12; 0,47-1,98) 0,77 (9; 0,35-1,72) 1,26 (14; 0,62-2,57) 2,15 (20; 1,08-4,28) 1,67 (20; n. a.) 1,00 (18) 0,73 (5; 0,26-2,01) 0,73 (5; 0,26-2,03) 1,00 (6; 0,38-2,62) 2,03 (13; 0,93-4,45) keine Adjustierung für Rauchgewohnheiten, außer für höchste Expos.kategorie erhöhtes RR nur für höchste Expos.kategorie kein Einfluß einer Asbest- Koexpos. (30 der 77 Lungenkrebsfälle) auf das RR Checkoway et al Arbeiter ohne Silikose kumul. Expos.: mg AQS/mx 3 Jahre 0,5 0,5-1,9 2,0-4,9 5,0 Arbeiter mit Silikose kumul. Expos.: 5,0 mg AQS/m 3 x Jahre SMR 1,19 (48; 0,87-1,57) 1,05 (13; 0,56-1,79) 0,86 (13; 0,46-1,48) 1,25 (10; 0,60-2,29) 2,40 (12; 1,24-4,20) 1,57 (4; 0,43-4,03) 2,94 (4; 0,80-7,53)

17 Autor Land Steenland und Brown 1995 a USA Hnizdo und Sluis-Cremer 1991 Südafrika Reid und Sluis-Cremer 1996 Südafrika Studienbeschreibung Follow-up Goldmine 3328 Arbeiter Beschäftigung zwischen Follow-up Goldmine 2209 weiße Arbeiter Beschäftigungsbeginn Follow-up Goldmine 4925 Goldarbeiter zwischen 1916 und 1930 geboren Follow-up durch medizinische Einstellungs- oder Folgeuntersuchung Untergruppen (Zahl der Personen) Exposition, Silikosediagnose alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs Beschäftigungsbeginn: 30 a zuvor 30 a zuvor kumul. Expos.: Staubtage mg AQS/m 3 x Jahr , ,32-1, ,28-1, ,92 Lungenkrebs kumulative Staubexpos. Risikoanstieg pro 1000 Partikeljahre (ca. 0,06 mg AQS/m 3 x Jahre) 4 Expositionskategorien: Partikeljahre , ,0-1, ,9-2, ,5 alle Todesursachen Lungenkrebs mg AQS/m 3 x Jahre relatives Lungenkrebsrisiko (Zahl der Krebsfälle a ; 95%-KI) SMR 1,13 (1551; 1,07-1,19) 1,01 (303; 0,90-1,13) 1,13 (115; 0,94-1,36) RR 0,82 (25; n.a.) 1,27 (90; 1,02-1,55) 1,17 (44; 0,84-1,55 b ) 1,01 (35; 0,71-1,41 b ) 0,97 (8; 0,41-1,85 b ) 1,31 (28; 0,87-1,89 b ) 1,02 (77; 1,01-1,04) 1,0 (4) 1,54 (30; 0,6-4,3) 2,07 (20; 0,7-6,0) 2,92 (23; 1,02-8,4) SMR 1,30 (2032; 1,24-1,35) 1,40 (143; 1,18-1,65) Bemerkungen potentielle Confounder: Asbest, Arsen, Radon-Exposition von 0,1-0,17 WL keine signifikante Assoziation zwischen SMR und kumulativer Exposition Adjustierung nach Rauchgewohnheiten potentieller Confounder: Radon-Exposition von 0,1-3,0 WL trotz Selektion gesunder Arbeiter Gesamtmortalität sign. durch Zigarettenund Alkoholkonsum potentieller Confounder: Radon-Exposition von 0,1-3,0 WL

18 Autor Land Amandus et al USA Partanen et al Finnland Studienbeschreibung Follow-up staubbelastete Berufe 655 an Silikose erkrankte weiße Arbeiter Silikosediagnose zwischen an Silikose Erkrankte Silikosediagnose Follow-up (Krebsregister) Untergruppen (Zahl der Personen) Exposition, Silikosediagnose alle Todesursachen alle Krebsarten Lungenkrebs nur Quarz-Expos. Expos. gegen Quarz und Confounder Raucher Nichtraucher Follow-up-Dauer nach Silikosediagnose 5a 5-9a 10-19a 20a alle Krebsarten Lungenkrebs Raucher ehemalige Raucher Nichtraucher Follow-up-Dauer nach Silikosediagnose 2a 2-9a 10a relatives Lungenkrebsrisiko (Zahl der Krebsfälle a ; 95%-KI) SMR 2,1 (486; 2,0-2,3 b ) 1,5 (67;1,2-1,9 b ) 2,6 (33; 1,8-3,6) 2,3 (26; 1,5-3,4) 4,5 (7; 1,8-9,2) 3,4 (18; 2,0-5,3) 1,7 (5; 0,5-3,9) 3,4 (8; 1,5-6,7) 2,2 (6; 0,8-4,9) 2,3 (11; 1,2-4,1) 2,7 (8; 1,1-5,1) SIR 1,67 (190; 1,44-1,91) 2,89 (101; 2,35-3,48) 6,67 (25; 4,32-3,68) 1,89 (15; 1,06-3,12) 0,44 (1; 0,01-2,43) 0,41 (1; 0,01-2,27) 2,73 (32; 1,87-3,85) 3,27 (168; 2,54-4,14) Bemerkungen erhöhtes SMR durch berufsbedingte Confounder (Asbest, Olivin, Talk, Hochofenexposition) und Rauchen kein Anstieg des SMR mit zunehmender Follow-up- Dauer seit Silikosediagnose berufl. Expos.: 42% Steinbruch u. Weiterverarbeitung, SIR 3,65 bzw. 2,93; 8,3 % Glas- und Keramikindustrie, SIR 3,33; 32% Hochofen, SIR 1,75 erhöhtes SIR bei Rauchern Anstieg des SIR mit zunehmender Follow-up- Dauer seit Silikosediagnose a Todesfälle durch Lungenkarzinom, ausgenommen Guénel et al. 1989; Partanen et al. 1994: hier Zahl der Erkrankungen b E 95%-KI x nach p Angaben o in s IARC. 1997, Exposition; WL, working level (quantitatives Maß für Radonexposition); nat., national; reg., regional

19 Tab. 2. Fall-Kontroll-Studien zum relativen Lungenkrebsrisiko nach Quarzstaub-Exposition Autor Land Ulm et al Deutschland McLaughlin et al China Studienbeschreibung Follow-up Steinbruchbetriebe F: 133 Lungenkarzinomfälle K: 231 Personen zwischen Keramikbetriebe F: 114 Lungenkarzinomfälle K: 564 Personen zwischen Steinbruch- und Keramikbetriebe F: 247 Lungenkarzinomfälle K: 795 Personen zwischen Keramikindustrie F: 62 Todesfälle durch Lungenkarzinom K: 238 Personen; Beschäftigung von , Follow-up bis 1989 Exposition bzw. Silikosediagnose (Zahl der Fälle und Kontrollen) Vergleich von je 2 Kategorien: durchschnittl. Expos. bzw. 0,15 mg AQS/m 3 max. Expos. bzw. 0,15 mg AQS/m 3 kumul. Expos. bzw. 2,88 mg AQS/m 3 x Jahre Vergleich von je 2 Kategorien: durchschnittl. Expos. bzw. 0,15 mg AQS/m 3 max. Expos. bzw. 0,15 mg AQS/m 3 kumul. Expos. bzw. 2,88 mg AQS/m 3 x Jahre durchschnittl. Expos.: mg AQS/m 3 0,04 (64 F, 194 K) 0,04-0,07 (45 F, 207 K) 0,08-0,11 (62 F, 209 K) 0,12 (76 F, 185 K) kumul. Expos.: mg AQS/m 3 x Jahre 1,56 (63 F, 195 K) 1,56-2,88 (54 F, 197 K) 2,89-4,68 (52 F, 212 K) 4,86 (78 F, 191 K) kumul. Expos.: mg AQS/m 3 x Jahre keine: (11 F, 79 K) niedrig: 0,1-8,69 (8 F, 25 K) mittel: 8,70-26,2 (17 F, 55 K) hoch: 26,3 (26 F, 79 K) relatives Lungenkrebs- Bemerkungen risiko (95%-KI) OR OR OR Anpassung nach Rauchge- 0,81 (0,37-1,77) wohnheiten; nur Beschäftigte ohne Silikose 1,25 (0,58-2,69) Fazit: kein signifikant er- 0,86 (0,38-1,95) höhtes OR Anpassung nach Rauchge- 1,03 (0,49-2,16) wohnheiten; nur Beschäftigte ohne Silikose 1,05 (0,59-1,86) Fazit: kein signifikant er- 0,75 (0,46-1,24) höhtes OR Anpassung nach Rauch- 1,0 gewohnheiten; nur Beschäf- 0,74 (0,42-1,27) tigte ohne Silikose 0,96 (0,56-1,71) Fazit: kein signifikant er- 1,04 (0,53-1,89) höhtes OR 1,0 0,95 (0,48-1,53) 0,92 (0,44-1,61) 1,04 (0,53-1,89) OR eingebettete Fall-Kontroll- 1,0 Studie bei Kohorte von 1,8 (1,04-2,87) a Keramikarbeitern (s. 1,5 (0,99-2,18) a Tab. 1, Chen et al. 1992) 2,1 (0,80-4,12) a Adjustierung nach Alter und Rauchgewohnheiten Fazit: keine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung

20 Autor Land Cherry et al England Meijers et al Niederlande Jöckel et al Deutschland Mastrangelo et al Italien Studienbeschreibung Follow-up Keramikindustrie F: 52 Todesfälle durch Lungenkarzinom K: 195 Keramikarbeiter F: 381 Krankenhauspatienten mit Lungenkarzinom K: 381 Krankenhauspatienten von Risikofaktoren für Lungenkrebsrisiko in der Allgemeinbevölkerung F: 3498 Lungenkrebsfälle K: 3541 Personen F: 309 Krankenhauspatienten mit Lungenkarzinom K: 309 Krankenhauspatienten von Exposition bzw. Silikosediagnose (Zahl der Fälle und Kontrollen) logistische Regressionsanalyse: kumul. Expos. Expos.dauer mittlere Staubkonz. (jeweils ohne Latenzzeit) 79 F und 73 K in Keramikindustrie Schätzung der kumul. Expos.: 1 (17 F, 28 K) 1-9 (32 F, 25 K) (16 F, 14 K) (8 F, 5 K) 80 (6 F, 1 K) Nichtexponierte (2985 F, 3220 K) Quarzstaub-Expos. (513 F, 321 K) Steinbrecher (43 F, 20 K) Steinbearbeiter (18 F, 15 K) Keramiker (37 F, 24 K) kumul. Expos.: mg AQS/m 3 x Jahre 0 1 (168 F, 126 K) 1-5 (179 F, 115 K) 5 (166 F, 80 K) bei 136 F und 125 K Quarzexpos. aus Tunnelbau, Bergbau, Steinbruch: Personen mit Silikose (50 F, 30 K) Personen ohne Silikose (86 F, 95 K) relatives Lungenkrebsrisiko (95%-KI) OR 1,01 (0,85-1,19) 0,79 (0,56-1,13) 1,67 (1,13-2,47) OR 1,11 (0,77-1,61) 1,0 2,11 (0,95-4,68) 1,88 (0,74-4,79) 2,64 (0,74-9,40) 9,88 (1,09-89,3) OR 1,0 1,45* (1,22-1,72) 1,95* (1,04-3,66) 1,27 (0,59-2,73) 1,52 (0,84-2,75) 1,0 1,21 (0,92-1,60) 1,39* (1,05-1,84) 1,91* (1,39-2,63) OR 1,9 (1,1-3,2) 0,9 (0,7-1,6) Bemerkungen eingebettete Fall-Kontroll- Studie bei Kohorte von 5115 Keramikarbeitern (s. Tab. 1) Adjustierung für Rauchgewohnheiten Expos.index ( 1-80) aus 3 Expos.klassen und Tätigkeitsdauer Fazit: signifikante Dosis- Wirkungs-Beziehung durch erhöhtes OR bei höchster Expos. OR adjustiert nach Rauchen und Asbestexposition Fazit: signifikante Dosis- Wirkungs-Beziehung Raucher: 303 F, 265 K; Adjustierung nach Rauchgewohnheiten ergab für verschiedene Expositionen OR von 0,7-1,3; mögliche Verzerrung durch Krankenhauspatienten; Fazit: erhöhtes OR durch Silikose

21 Tab. 2. Fall-Kontroll-Studien zum relativen Lungenkrebsrisiko nach Quarzstaub-Exposition Autor Land Studienbeschreibung Follow-up Exposition bzw. Silikosediagnose (Zahl der Fälle und Kontrollen) relatives Lungenkrebsrisiko (95%-KI) Bemerkungen Forastiere et al Italien Hnizdo und Sluis-Cremer 1996 Hnizdo et al Südafrika F: 72 Todesfälle durch Lungenkarzinom K: 319 Todesfälle aus Sterberegister von Goldmine F: 159 Todesfälle durch Lungenkarzinom K: 159 Bergleute; Follow-up Goldmine F: 71 Todesfälle durch Lungenkarzinom K: 345 Personen; Follow-up F und 191 K ohne Quarzexpos. 33 F und 104 K in Keramikindustrie Silikose-Entschädigung (15 F, 25 K) Personen ohne Silikose (18 F, 79 K) 5 F und 24 K in Steinbrüchen Staubexpos.: 3,7 mg AS/m 3 x Jahre (MW), Latenzzeit 5 a, adj. für Rauchgewohnheiten Untertagetätigkeit: 2400 Schichten, Latenzzeit 5 a, adj. für Rauchgewohnheiten Zigarettenkonsum 20 Zig./d Zigarettenkonsum Silikosediagnose 10 PJ ohne (2 F, 38 K) mit (1 F, 8 K) PJ ohne (20 F, 130 K) mit (4 F, 18 K) 30 PJ ohne (34 F, 98 K) mit (10 F, 8 K) OR 1,0 2,9 (1,1-3,5) 3,9 (1,8-8,3) 1,4 (0,7-2,8) 1,0 (0,4-2,4) RR 1,12 (0,97-1,3) 1,00 (0,78-1,3) 2,41 (1,4-4,2) RR 1,0 4,1 (0,3-52,3) 5,1 (1,2-22,4) 7,9 (1,4-46,4) 11,7 (2,7-49,8) 48,9 (8,5-281,4) Adjustierung nach Rauchgewohnheiten Fazit: erhöhtes OR durch Silikose eingebettete Fall-Kontroll- Studie bei Kohorte von 4925 Bergleuten (vgl. Tab. 1) Fazit: signifikant erhöhtes RR durch Rauchen (86% Raucher, durchschnittlich 17 Zig./d) geschichtete Analyse nach Rauchgewohnheiten Fazit: erhöhtes RR durch Silikose * p 0,05; a 95%-KI nach Angaben in IARC 1997 Expos., Exposition; F, Fälle; K, Kontrollen; kumul. Expos., kumulative Exposition; MW Mittelwert; PJ, Päckchenjahre; Zig. Zigaretten

22 Tab. 3. Zusammenfassung der Lungenkrebshäufigkeiten in Kohortenstudien (Daten aus Tabelle 1) Industriezweig Steinbrüche und Weiterverarbeitung Keramikindustrie Goldmine Autor Guénel e al Costello und Graham 1988 Costello et al Mehnert et al Chen et al Cherry et al Merlo et al Dong et al Checkoway et al Steenland und Brown 1995 a Kohortengröße Fälle mit Lungenkarzinom a beobachtet erwartet b c ,2 101,72 33,61 24,77 83,90 53,09 18,54 43,62 59,69 101,77 SIR bzw. SMR b SIR SMR SMR SMR SMR SMR SMR SRR SMR SMR 1,93 1,16 1,19 1,09 0,58 1,28 1,51 1,49 1,29 1,13 95%-KI 1,50-2,45 0,96-1,39 0,85-1,62 0,72-1,59 0,43-0,77 0,99-1,62 1,00-2,18 1,15-1,90 d 1,01-1,61 0,93-1,36 a Todesfälle durch Lungenkarzinom, ausgenommen Guenel et al. 1989: hier Zahl der Erkrankungen b Vergleich mit Allgemeinbevölkerung, ausgenommen Dong et al. 1995: hier Kollektiv von Stahlarbeitern c k. A. zur Zahl der Lungenkarzinomfälle unter den Keramikarbeitern; Abschätzung: 20,1% aller Kohortenmitglieder in dieser Subkohorte; erwartete Anzahl an Lungenkarzinomfällen in der gesamten Kohorte: 417,4. Unter der Annahme, daß die Altersverteilung in allen Subkohorten vergleichbar ist, Zahl der erwarteten Fälle in der Subkohorte der Keramikarbeiter: 83,9. Da die SMR 0,58 beträgt, resultieren in dieser Subkohorte 49 Fälle mit Lungenkarzinom d Zahlenangaben aus IARC 1997

23 vermerkt, daß von 84 der 118 an einem Lungenkarzinom Verstorbenen Informationen zum Rauchverhalten vorlagen und alle Raucher waren. In einer Kohorte von 3246 Männern, die in den USA zwischen 1940 und 1980 mindestens ein Jahr in einem von 10 ausgewählten Betrieben beschäftigt waren, die Kalkstein (6), Granit (2) oder Trapp (2) abbauten und weiterverarbeiteten, wurde die Mortalität untersucht (s. Tabelle 1; Costello et al. 1995). Innerhalb des Beobachtungszeitraumes sind unter den 2867 weißen Arbeitern 40 Personen an einem Lungenkarzinom (SMR 1,19) verstorben. Für 11 farbige Lungenkrebspatienten resultierte dagegen ein SMR von 1,85. Zum Vergleich diente die weiße bzw. farbige Bevölkerung in den USA. An Pneumokoniose und anderen Krankheiten der Atemwege einschließlich Silikose sind 16 Beschäftigte verstorben (SMR 1,85). In den Untergruppen mit einer Latenzzeit von mindestens 20 Jahren war der überwiegende Teil (66%) gegenüber Kalkstein exponiert. Das SMR beträgt dort 1,50. Das höchste SMR von 3,35 ist bei den Granitarbeitern zu beobachten, welches durch die höhere Quarzstaub-Exposition beim Bearbeiten von Granit begründet wurde. In der Studie befinden sich keine Angaben zum Rauchverhalten. Es ist jedoch anzunehmen, daß die Rauchgewohnheiten der Arbeiter, die gegenüber den verschiedenen Gesteinsarten exponiert waren, in etwa vergleichbar sind, so daß Rauchen als alleinige Erklärung für das erhöhte SMR ausscheidet. Außerdem sind unter den Weißen 5 Tumoren des Peritoneums aufgetreten (SMR 9,74; 95%-KI: 3,16-22,7), wobei 3mal die Diagnose Mesotheliom im Totenschein steht. Es liegen keine Angaben vor, ob diese Diagnosen durch eine histologische Untersuchung bestätigt wurden (IARC 1997). Eine Asbestexposition ist zu vermuten. In einer Kohorte von Schieferbrucharbeitern umfaßte die Studienpopulation 2483 Arbeiter, die zwischen 1953 und 1985 in einem von 9 Schiefersteinbrüchen mindestens ein Jahr beschäftigt waren (s. Tabelle 1; Mehnert et al. 1990). Im Beobachtungszeitraum von war bei 27 Beschäftigten Lungenkarzinom als Todesursache angegeben (SMR 1,09). In dieser Studie fehlen Angaben zum Rauchverhalten. Die Lungenkrebsmortalität zeigte eine positive Korrelation mit der Dauer seit Expositionsbeginn und mit der Beschäftigungsdauer (s. Tabelle 1). In Untergruppen wurde eine mögliche Assoziation zwischen Silikose und Lungenkrebsentstehung untersucht (s. Abschnitt 5.2.7). In eine Fall-Kontroll-Studie mit Beschäftigten aus deutschen Steinbruchbetrieben wurden 133 Fälle mit einem Lungenkarzinom und 231 Kontrollen aufgenommen (Ulm et al. 1999; s. Tabelle 2). Die Kontrollen wurden nach dem Alter und den Rauchgewohnheiten der Fälle gematched ausgewählt. Beschäftigte mit einer Silikose wurden nicht berücksichtigt. Für die Analyse des Zusammenhangs zwischen Quarzexposition und dem Lungenkarzinom wurden die Arbeiter anhand von verschiedenen Indizes in die zwei Expositionskategorien hoch und gering unterteilt. Bei Betrachtung der durchschnittlichen Exposition ( 0,15 vs. 0,15 mg AQS/m 3 ) ergab sich ein relatives Lungenkrebsrisiko (OR) von 0,81. Die Analyse der maximalen Exposition ( 0,15 vs. 0,15 mg AQS/m 3 ) führte zu einem relativen Risiko von 1,25. Die kumulative Exposition lieferte bei einer Unterteilung beim Median von 2,88 mg AQS/m 3 x Jahre ein relatives Risiko von 0,86. Alle Werte sind nicht statistisch signifikant. 58% aller Fälle (77 von 133) und 42% aller Kontrollen (97 von 231) waren während ihrer Tätigkeit zumindest zeitweise oberhalb des bisher gültigen

24 MAK-Wertes für alveolengängigen Quarzstaub von 0,15 mg/m 3 exponiert. Von den 133 Fällen mit einem Lungenkarzinom waren 127 (97%) Raucher Epidemiologische Untersuchungen in der keramischen Industrie 5 Kohortenstudien aus dem Bereich der keramischen Industrie, speziell aus Töpfereien (Chen et al. 1992; Cherry et al. 1995), aus der Produktion feuerfester Ziegel (Dong et al. 1995; Merlo et al. 1991) und aus dem Abbau und der Weiterverarbeitung von Diatomeenerden (Checkoway et al. 1993, 1996, 1997) wurden von Seiten der IARC (1997) als aussagekräftig bewertet. In einer Kohortenstudie wurde die Mortalität von insgesamt Arbeitern analysiert, die in verschiedenen Bergwerken (Wolfram, Kupfer/Eisen und Zinn) und in Keramikfirmen gegenüber Quarz und anderen Stäuben exponiert waren (s. Tabelle 1; Chen et al. 1992). Von besonderem Interesse war die Subkohorte der Keramikarbeiter. Die Konzentration des einatembaren Staubanteiles lag im Mittel bei 11,4 mg/m 3 mit einer Spanne von 9,4-23,8 mg/m 3. Die gemittelte Exposition gegenüber alveolengängigem Quarzstaub über den Zeitraum von wird mit 0,71 mg AQS/m 3 (in Abhängigkeit vom Arbeitsplatz 0,3-4,7 mg AQS/m 3 ) angegeben (Dosemeci et al. 1995). Innerhalb des Beobachtungszeitraums zwischen 1972 und 1989 sind 1509 Keramikarbeiter verstorben. Das SMR für Lungenkrebs betrug 0,58, das für Krankheiten der Atmungsorgane 1,44. Im Beobachtungszeitraum war das SMR bezüglich der Pneumokoniose mit 29,66 im Gegensatz zum Lungenkrebs (SMR 0,78) deutlich erhöht, was auf eine sehr hohe Exposition gegenüber Quarz hinweist. An Silikose Erkrankte wiesen im Vergleich zu Arbeitern ohne Silikose ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko (RR 1,63) auf (Chen et al. 1992). In einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie an 62 männlichen Lungenkrebsfällen und 238 Kontrollperonen wurde ein nicht signifikanter Trend eines Anstiegs des OR mit Werten von 1,8; 1,5 und 2,1 für niedrige, mittlere und hohe Expositionen gegenüber alveolengängigem Quarzstaub beschrieben (McLaughlin et al. 1992; s. Tabelle 2 und Abschnitt 5.2.8). Im Gegensatz zu der Beobachtung an der gesamten Kohorte der Keramikarbeiter (s.o.) wurde zwischen Silikose und Lungenkarzinom keine Assoziation gefunden (OR in Abwesenheit einer Silikose 1,0; für an Silikose Erkrankte 0,5) (vgl. Abschnitt 5.2.7). In einer Kohorte von 3669 männlichen Arbeitern in der englischen Keramikindustrie, die 1970 aufgrund von Atemwegserkrankungen erfaßt wurden, wurden die Todesursachen bis zum Jahr 1985 verfolgt (s. Tabelle 1; Winter et al. 1990). Für die 60 Lungenkarzinomfälle resultierte im nationalen Vergleich ein SMR nat von 1,40, im regionalen Vergleich ein SMR reg von 1,32. Nach Adjustierung für die Rauchgewohnheiten wurde keine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Exposition gegenüber alveolengängigem Quarzstaub und Lungenkrebsmortalität gefunden (s. Abschnitt 5.2.8). In einer weiteren Studie in der englischen Keramikindustrie wurde die Mortalität einer Kohorte von 5115 Arbeitern (s. Tabelle 1; Cherry et al. 1998) sowohl mit der nationalen als auch der regionalen Bevölkerung (SMR nat bzw. SMR reg ) verglichen. In dieser Kohorte sind teilweise auch Mitglieder der in einer früheren Studie (Winter et al. 1990, s.o.) untersuchten Kohorte von Keramikarbeitern enthalten, so daß für eine Bewertung die neuere Studie (Cherry et al. 1998) herangezogen wird. Innerhalb

25 des Beobachtungszeitraums von 1985 bis Mitte 1992 sind von den 5115 Arbeitern insgesamt 470 Personen verstorben (SMR nat 1,46; SMR reg 1,15), davon 68 an Lungenkarzinom (SMR nat 1,91; SMR reg 1,28). An nicht malignen Atemwegserkrankungen sind 57 Arbeiter verstorben (SMR nat 2,87; SMR reg 2,04). Für verschiedene Tätigkeitsbereiche wurden durchschnittliche Expositionen (8- Stunden-Mittelwerte) über die Kalenderzeit abgeschätzt. Im Zeitraum zwischen lag der Median bei ca. 0,3 mg AQS/m 3 (0,15-0,8 mg AQS/m 3 ). In allen Bereichen ist ein Rückgang zu beobachten, ab 1980 auf Werte von 0,02-0,06 mg AQS/m 3. In einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie wurden 52 Lungenkarzinomfälle mit 195 Kontrollen mit ähnlichem Geburtsdatum und Arbeitsbeginn in der Keramikindustrie verglichen. Alle Fälle mit Lungenkarzinom und alle Kontrollpersonen waren Raucher. Die Analyse ergab eine signifikante Korrelation des relativen Risikos mit der mittleren Expositionskonzentration (OR 1,67) nicht aber mit der kumulativen Exposition oder der Beschäftigungsdauer (OR 1,01 bzw. 0,79). Für die Beschäftigten mit einer maximalen Exposition von mehr als 0,4 mg AQS/m 3 lag das OR bei 2,16. In Arbeitsbereichen in denen eine Exposition gegenüber Staub von hocherhitztem Quarz bestand, ergab sich ein OR von 2,19. Bei einer Kohorte von 1022 Arbeitern, die zwischen 1954 und 1977 in Italien mindestens 6 Monate in der Produktion von feuerfesten Ziegeln beschäftigt waren (s. Tabelle 1; Merlo et al. 1991), lag die Exposition im geometrischen Mittel bei 0,2-0,56 mg alveolengängigem Staub/m 3 (Meßwerte ab ca. 1975). Der Quarzanteil lag zwischen 29,5 und 64,6%. Die Rauchgewohnheiten von 285 im Jahr 1984 noch aktiven Arbeitern waren denjenigen der italienischen Bevölkerung vergleichbar. Innerhalb des Beobachtungszeitraums bis Ende 1986 sind 243 Arbeiter verstorben, 28 davon an Lungenkrebs (SMR 1,51) und 40 an Atemwegserkrankungen (SMR 2,41). Bei den bereits vor 1957 exponierten Arbeitern war die Lungenkrebsmortalität erhöht (17 Fälle, SMR 1,77). In einer Teilmenge der oben beschriebenen umfangreichen Kohorte (Merlo et al. 1991) wurde eine mögliche Assoziation zwischen Silikose und Lungenkrebs untersucht (Puntoni et al. 1988; s. Abschnitt und Tabelle 4). In dieser Kohorte von 231 Arbeitern aus einer Ziegelei in Genua, davon 136 mit einer Silikose, sind insgesamt 11 an einem Lungenkarzinom verstorben (SMR 1,83). Die Patientenzahlen in dieser Studie sind sehr begrenzt. Die Mortalität von 6266 Arbeitern aus 11 Feuerfestziegeleien in China wurde mit einer Kohorte von Stahlarbeitern verglichen (s. Tabelle 1; Dong et al. 1995). Zwischen 1963 und 1985 sind 871 der 6266 Arbeiter aus den Feuerfestziegeleien verstorben, davon 65 an Lungenkrebs (SRR 1,49), 33 an Silikose und 237 an Tuberkulose (SRR 13,22). Unter 6003 Arbeitern hatten 30,4% (n=1827) eine Silikose vom Grad I-III. In dieser Gruppe war die Mortalität (alle Todesursachen: SRR 2,10) etwa doppelt so hoch wie in der Gruppe ohne Anzeichen einer Silikose. Von 61 der 65 Lungenkrebsfälle waren Informationen zum Rauchverhalten vorhanden. Danach waren 19 der 61 Patienten (31%) Nichtraucher. Bei Rauchern war das Lungenkrebsrisiko im Vergleich zu Nichtrauchern sowohl in Abwesenheit einer Silikose (SRR 1,20 vs. 0,85) als auch bei Vorliegen einer Silikose (SRR 2,34 vs. 2,13) leicht erhöht. In mehreren Publikationen wird über die Mortalität einer Kohorte von 2961 Arbeitern berichtet, die zwischen 1942 und 1987 beim Abbau und in der Weiterverarbeitung von Diatomeenerden in Kalifornien beschäftigt waren (s. Tabelle 1;

26 Checkoway et al. 1993, 1996, 1997, 1999). Das Rohmaterial enthält bis zu 4% kristallines Quarz. Beim Erhitzen auf C steigt der kristalline Anteil in Abhängigkeit von der Temperatur und der Zeit an. Bis zu 25 % des alveolengängigen Staubes können in Form von Cristobalit vorliegen. Die hier dargestellten Ergebnisse beziehen sich auf die Gruppe von 2342 weißen Arbeitern (Checkoway et al. 1997). Zwischen 1942 und 1994 sind 749 Arbeiter verstorben (SMR 1,02). Bei 77 Verstorbenen war Lungenkrebs als Todesursache angegeben. Im Vergleich zur Bevölkerung der USA ergibt dies ein SMR nat von 1,29. Der Vergleich mit der regionalen Bevölkerung führte zu einem SMR reg von 1,44. An Atemwegserkrankungen sind insgesamt 91 Arbeiter verstorben (SMR 1,79). Für eine Risikoabschätzung wurde die kumulative Exposition gegenüber alveolengängigem Quarzstaub in 5 Klassen aufgeteilt (s. Tabelle 1 und Abschnitt 5.2.8). Hierbei zeigte sich lediglich in der höchsten Klasse ( 5 mg AQS/m 3 x Jahre) ein Anstieg des relativen Lungenkrebsrisikos auf 2,15. Unter Berücksichtigung des Rauchverhaltens sank das RR auf 1,67. In einer weiteren Analyse konnte kein Einfluß einer Asbest-Koexposition auf die Lungenkrebsinzidenz der Quarzstaub- Exponierten festgestellt werden. 47 der 77 an einem Lungenkarzinom Verstorbenen waren nicht gegenüber Asbest exponiert. Auch hier zeigte sich nur in der höchsten Expositionskategorie ( 5 mg AQS/m 3 x Jahre) im Vergleich zu den gering Exponierten ( 0,5 mg AQS/m 3 x Jahre) ein erhöhtes Risiko (RR 2,03) (Checkoway et al. 1997). In einer weiteren Analyse wurde die Kohorte der Diatomeenerden-Arbeiter nach dem Vorliegen einer Silikose differenziert (Checkoway et al. 1999). Von 1809 der 2342 Arbeiter lagen verwertbare Röntgenbefunde vor. 11 Arbeiter hatten bereits bei Beobachtungsbeginn im Jahr 1942 eine Silikose (ILO 1/0), bei 1798 Arbeitern wurde keine Silikose (ILO 1/0) diagnostiziert. Bei 70 Arbeitern trat im Laufe der Beobachtung ein Wechsel in die Streuungskategorie 1/0 auf. Das SMR bezüglich des Lungenkarzinoms lag bei Arbeitern ohne Silikose bei 1,19 (48 Fälle) und bei Arbeitern mit Silikose bei 1,57 (4 Fälle). Für die Untersuchung des Lungenkrebsrisikos in Abhängigkeit von der kumulativen Exposition wurde diese in 4 Expositionskategorien unterteilt (s. Tabelle 1). Die 4 Lungenkarzinomfälle mit einem Röntgenbefund mit ILO 1/0 waren alle in der höchsten Expositionskategorie. Bei den Arbeitern ohne Silikose lagen die SMR-Werte bei 1,05; 0,86; 1,25 und 2,40. Damit ist in der höchsten Expositionskategorie ( 5 mg/m 3 x Jahre) ein erhöhtes SMR zu beobachten. In einer Fall-Kontroll-Studie in Holland untersuchten Meijers et al. (1990) einen möglichen Zusammenhang zwischen der Quarzexposition in der keramischen Industrie und dem Auftreten von Lungenkrebs (s. Tabelle 2). Für die Auswertung wurden 381 männliche Lungenkrebsfälle und die gleiche Anzahl altersgematchter Kontrollen ausgewählt. 79 Fälle und 73 Kontrollen waren in der keramischen Industrie tätig. Dies ergab ein OR von 1,11. In der Publikation wird die Analyse der Dosis-Wirkungs-Beziehungen nur auf die Fälle und Kontrollen beschränkt, die in der keramischen Industrie beschäftigt waren (weiteres in Abschnitt 5.2.8). In die deutsche Fall-Kontroll-Studie wurden 114 Fälle mit einem Lungenkarzinom und 564 Kontrollen aus dem Bereich der keramischen Industrie aufgenommen (Ulm et al. 1999; s. Tabelle 2). Es galten die gleichen Kriterien, wie schon bei der Beschreibung der Studie aus den Steinbruchbetrieben (s. Abschnitt 5.2.1) angegeben. Bei

27 Vergleich von 2 Expositionskategorien hoch und gering resultierten für die durchschnittliche, maximale bzw. kumulative Exposition OR von 1,03; 0,75 bzw. 1,05. Alle Werte sind nicht statistisch signifikant. 48% aller Fälle und 47% aller Kontrollen waren während ihrer Tätigkeit zumindest zeitweise oberhalb des bisher gültigen MAK-Wertes für alveolengängigen Quarzstaub von 0,15 mg/m 3 exponiert. Der Anteil an Rauchern unter den Fällen mit einem Lungenkarzinom lag bei 96 % (109 der 114 Fälle) Epidemiologische Untersuchungen in Goldminen In einer Studie an Goldminenarbeitern aus den USA wurde die Mortalität von 3328 Goldbergleuten, die zwischen 1940 und 1965 mindestens ein Jahr vollschichtig unter Tage gearbeitet hatten, untersucht (s. Tabelle 1). Steenland und Brown (1995a) verlängerten den Nachbeobachtungszeitraum der Kohorte bis 1990, der ursprünglich nur bis 1977 ging (Brown et al. 1986). Die Goldminenarbeiter waren neben der Quarzstaub-Exposition weiteren Stoffen ausgesetzt, die ebenfalls zur Entstehung des Lungenkrebs beitragen können. Der Quarzanteil im alveolengängigen Staubanteil wurde auf ca. 13 % geschätzt, derjenige in Staubablagerungen auf 39%. Der Medianwert für die mittlere Exposition wurde für den Beschäftigungszeitraum vor 1930 mit 0,15 mg AQS/m 3, von mit 0,07 mg AQS/m 3 und ab 1950 mit 0,02 mg AQS/m 3 angegeben. Neben Quarz traten im Staub nicht-asbestiforme Amphibolfasern (0,44 x 10 6 F/m 3, Fasern mit einer Länge 5 Vm) auf. Die durchschnittliche Arsenexposition lag mit einem geometrischen Mittelwert von 1,17 Vg/m 3 relativ niedrig. Die Konzentrationen von Radonfolgeprodukten wurden mit 0-0,17 WL (working level) bestimmt. Unter den 3328 Bergleuten wurden 1551 Todesfälle dokumentiert, darunter 115 Lungenkrebstodesfälle (7,4% aller Todesfälle). Die Vollständigkeit des Follow-up lag bei 98 %. Standardisiert auf US-Sterberaten lag das SMR für alle Todesursachen bei 1,13, für alle bösartigen Neubildungen bei 1,01 und für Lungenkrebs bei 1,13. Aufgrund des höheren Anteils von Rauchern unter Bergleuten wurde ein SMR von 1,07 für den allein durch Rauchen bedingten Lungenkrebs erwartet. Höhere Lungenkrebsrisiken resultierten in der Subkohorte, deren Exposition länger als 30 Jahre zurück lag (SMR 1,27) und in der Subkohorte mit der höchsten Exposition (SMR 1,31). Für nicht-maligne respiratorische Erkrankungen (11% aller Todesfälle) lag das SMR bei 1,86, mit einem erhöhten SMR von 2,61 für Pneumokoniosen und andere respiratorische Erkrankungen (5,9 % aller Todesfälle). Es zeigten sich konsistent signifikant positive Assoziationen zwischen der kumulierten Staubexposition (Abschätzung in sogenannten Staubtagen, Unterteilung in 4 Kategorien) und der erhöhten Sterblichkeit durch Tuberkulose sowie durch Pneumokoniosen und andere respiratorische Erkrankungen jedoch nicht mit der Lungenkrebsmortalität (s. Abschnitt 5.2.8). Der Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Silikose und der Lungenkrebsmortalität wurde nicht untersucht. In einer Studie an 2209 weißen südafrikanischen Goldminenarbeitern, deren Tätigkeitsbeginn zwischen 1936 und 1943 lag, waren bis Ende Arbeiter an einem Lungenkarzinom verstorben (Hnizdo und Sluis-Cremer 1991). Für diese Kohorte wurde die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Quarzstaub-Exposition und relativem Lungenkrebsrisiko untersucht (s.abschnitt und Tabelle 1 und 2; Hnizdo

28 und Sluis-Cremer 1991, 1993; Hnizdo et al. 1997). In diesen Goldminen wurde die durchschnittliche Radonbelastung mit 0,4 WL (working level) mit einem Bereich von 0,1-3 WL angegeben und war somit offenbar höher als in der amerikanischen Goldmine (s.o., Steenland und Brown 1995 a). Von 4925 südafrikanischen Goldminenarbeitern, die über den Zeitraum von im Rahmen von medizinischen Einstellungsuntersuchungen oder Folgeuntersuchungen beobachtet wurden, verstarben 143 an Lungenkrebs (SMR 1,40). Obwohl die Kohorte nur Arbeiter umfaßte, die aufgrund ihres ursprünglichen Gesundheitszustandes für die Minentätigkeit geeignet waren (healthy worker effect), war die Mortalität insgesamt mit 2032 Todesfällen (SMR 1,30) signifikant erhöht. Als wesentliche Ursache sehen die Autoren hohen Zigaretten- und Alkoholkonsum an, welcher zu erhöhter Mortalität durch chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen (SMR 1,89), ischaemische Herzerkrankungen (SMR 1,24), Leberzirrhose (SMR 1,55) und Nierenversagen (1,64) führte (Reid und Sluis-Cremer 1996; s. Tabelle 1). In einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie (s. Tabelle 2; Hnizdo und Sluis-Cremer 1996) wurde ein signifikant erhöhtes relatives Lungenkrebsrisiko für den Zigarettenkonsum, nicht aber für die kumulative Exposition gegenüber alveolengängigem Staub oder für die Expositionsdauer gefunden Epidenüologische Untersuchungen im Erzbergbau Zur Frage des Zusammenhangs zwischen Quarzstaub-Expositionen und Krebserkankungen liegt bei der Mehrzahl der epidemiologischen Studien im Erzbergbau eine nicht kontrollierte Koexposition mit Kanzerogenen, insbesondere mit Radonfolgeprodukten und Arsen, vor. Die wenigen Studien, die ein solches Confounding weitgehend ausschließen können, erlauben derzeit noch keine Bewertung (westaustralischer Goldbergbau: de Klerk et al. 1995) oder sind negativ (Takonit-Bergbau, Minnesota: Cooper et al. 1992; Higgins et al. 1983) Epidemiologische Untersuchungen in Gießereien Die IARC bezieht in ihre Gesamtbewertung keine Studie aus dem Bereich der Gießereien ein (IARC 1997), da in diesem Bereich neben der Exposition gegen Quarz häufig auch solche gegen andere gesicherte oder potentielle Kanzerogene wie Asbest, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrosamine oder Formaldehyd auftreten Fall-Kontroll-Studie in Deutschland In das Pooling von zwei Fall-Kontroll-Studien, die Risikofaktoren für das Auftreten von Lungenkrebs in der deutschen Allgemeinbevölkerung untersuchten, wurden 3498 männliche Fälle mit histologisch oder zytologisch gesichertem Lungenkrebs und 3541 Populationskontrollen einbezogen (Jöckel et al. 1998; s. Tabelle 2). Mit einem standardisierten Fragebogeninstrument wurden detaillierte Informationen zur Arbeitsanamnese und der lebenslangen Rauchbiographie erhoben. Neben der Adjustierung für Rauchen bestand in dieser Studie auch die Möglichkeit für die

29 lebenslange berufliche Asbestbelastung zu adjustieren. Nachfolgend sind die entsprechend adjustierten Werte angegeben. In diesen Kollektiven waren gemäß einer berufs- und branchenbezogenen Expositions-Matrix 321 Kontrollen und 513 Fälle quarzstaubexponiert. Für die Quarzstaub-Exposition betrug das OR 1,45. Hierunter fielen im wesentlichen Steinkohle-Bergleute, aber auch Formgießer, Bergleute im Erzbergbau und andere Berufe, für die ein nicht allein durch Quarz bedingtes Lungenkrebsrisiko angenommen werden kann. 65 Kontrollen sowie 90 Fälle waren für mindestens ein halbes Jahr in der keramischen Industrie beschäftigt gewesen, wofür ein OR von 1,42 resultierte. Die Berufsgruppe der Steinbrecher (20 Kontrollen, 43 Fälle) zeigte ein OR von 1,95, das der Steinbearbeiter betrug 1,27. Für 27 Kontrollen und 52 Fälle wurde eine Silikose diagnostiziert. Bei Vorliegen einer Silikose resultierte ein OR von 1,91, das nach Adjustierung für Rauchen und Asbest auf 1,46 (95 %-KI : 0,87-2,46) abfiel (vgl. Abschnitt 5.2.7). Mit zunehmender kumulativer Quarzstaub-Exposition nahm das relative Lungenkrebsrisiko ebenfalls zu (s. Tabelle 2 und Abschnitt 5.2.8) Epidemiologische Untersuchungen zur Assoziation zwischen Silikose und Lungenkarzinom Ein Überblick über die Auswertung von Daten aus epidemiologischen Studien bezüglich einer möglichen Assoziation zwischen Silikose und Lungenkarzinom ist in Tabelle 4 zu finden. Es existiert eine Fülle von Studien an Personen, die an einer Silikose erkrankt sind und bei denen diese als Berufskrankheit anerkannt ist. In der Begründung der IARC (1997) wird im wesentlichen auf zwei Studien hingewiesen (Amandus et al. 1991; Partanen et al. 1994; nähere Angaben in Tabelle 1), in denen jeweils in einer Kohorte von an Silikose Erkrankten die Mortalitätsursachen untersucht wurden. In eine Kohorte wurden 655 Arbeiter aus staubbelasteten Berufen aufgenommen, bei denen nach 1940 in North Carolina eine Silikose festgestellt wurde (Amandus et al. 1991, s. Tabelle 4). Das SMR für das Lungenkarzinom liegt bei diesen an Silikose Erkrankten im Vergleich zur Bevölkerung der USA bei 2,56. In dieser Studie wird angegeben, daß von den 33 an einem Lungenkarzinom Verstorbenen 18 Raucher waren (SMR 3,4) und 5 Nichtraucher (SMR 1,7). Von den restlichen 10 Verstorbenen (SMR 2,2) lagen keine Angaben zum Rauchverhalten vor. Die Autoren mahnen zu einer vorsichtigen Interpretation der Ergebnisse, da die Berechnung der SMR- Werte auf den Angaben der amtlichen Statistik beruhen, die nicht nach Rauchern und Nichtrauchern unterscheidet. Auffallend an dieser Studie ist der relativ hohe Anteil an Nichtrauchern unter den Fällen mit Lungenkarzinom (mindestens 5 von 33 entsprechend 15 %). In dieser Studie zeigte sich kein Anstieg des SMR in Abhängigkeit von der Beobachtungsdauer nach der Silikosediagnose (s. Tabelle 4). Bei 811 finnischen Arbeitern mit der Diagnose Silikose, war die Inzidenz für Lungenkarzinome erhöht (SIR 2,89) (Partanen et al. 1994). Von 41 der 101 Lungenkarzinomfälle waren die Rauchgewohnheiten bekannt. Ein Patient gab an, nie geraucht zu haben, 25 rauchten weiter (SIR 6,67) und 15 hatten das Rauchen aufgegeben (SIR 1,89). Es zeigte sich im Gegensatz zur Beobachtung von Amandus et al. (1991) ein Anstieg des SIR in Abhängigkeit von der Beobachtungsdauer nach der Feststellung

30 Tab. 4. Überblick über die epidemiologischen Studien, die die Assoziation zwischen Lungenkrebs und Silikose untersuchen Autor Kohortenstudien a Beschreibung Amandus et al. 655 an Silikose Erkrankte 1991 Partanen 811 an Silikose Erkrankte et al Mehnert 2483 Steinbrucharbeiter et al unter 387 Todesfällen: 284 ohne Silikose, 103 mit Silikose Chen et al Keramikarbeiter davon 2966 mit Pneumokoniose Dong et al Feuerfestarbeiter 4176 ohne Silikose, 1827 mit Silikose (Grad I-III) Puntoni 231 Feuerfestarbeiter et al ohne Silikose, 136 mit Silikose Checkoway 1809 Diatomeenerden-Arbeiter et al ohne Silikose, 81 mit Silikose Smith et al Meta-Analyse Kohortenstudien Lungenkarzinomfälle ohne Silikose beob. erw. relat. 95%-KI Risiko 18 n.a ,8 n.a. n.a. n.a. n.a. SMR 0,91 RR 1,0 SRR 1,11 SMR 2,08 SMR 1,19 0,54-1,44 0,75-1,58 b 0,67-4,84 0,87-1,57 Lungenkarzinomfälle mit Silikose beob. erw. relat. 95%-KI Risiko n.a n.a. 12,9 34,9 4,91 n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. SMR 2,6 SIR 2,89 SMR 1,83 RR 1,63 SRR 2,10 SMR 1,67 SMR 1,57 RR 2,0 1,8-3,6 2,35-3,48 0,84-3,48 0,8-3,4 1,46-2,92 b 0,61-3,64 0,43-4,03 1,8-2,3

31 Autor Hnizdo et al Mastrangelo et al Forastiere et al Jöckel et al Smith et al Fall-Kontroll-Studien' Beschreibung Goldminenarbeiter: Zig.kons PJ Lungenkarzinomfälle, PJ 345 Kontrollen 30 PJ 309 Lungenkarzinomfälle, 309 Kontrollen; davon Quarzexp. bei 136 F, 125 K Keramikarbeiter: 33 Lungenkarzinomfälle, 104 Kontrollen Allgemeinbevölkerung Meta-Analyse Fall-Kontroll-Studien Lungenkarzinomfälle ohne Silikose Fälle Kon- relatives 95%-KI trollen Risiko 2F 20 F 34 F 86 F 18 F 3368 F 83 K 130 K 98 K 95 K 79 K 3491 K RR 1,0 RR 5,1 RR 11,7 OR 0,9 OR 1,4 OR 1,0 1,2-22,4 2,7-49,8 0,7-1,6 0,7-2,8 a nähere Angaben zu den Kohortenstudien in Tabelle 1, zu den Fall-Kontroll-Studien in Tabelle 2 b 95 %-KI nach Angaben in IARC 1997 beob., beobachtet; erw., erwartet; F, Fälle; K, Kontrollen; PJ, Päckchenjahre; Zig.kons., Zigarettenkonsum Lungenkarzinomfälle mit Silikose Fälle Kon- relatives 95%-KI trollen Risiko 1 F 4 F 10 F 50 F 15 F 52 F n.a. 8K 18 K 8 K 30 K 25 K 27 K n.a. RR 4,1 RR 7,9 RR 48,9 OR 1,9 OR 3,9 OR 1,46 RR 2,5 0,3-52,3 1,4-46,4 8,5-281,4 1,1-3,2 1,8-8,3 0,87-2,46 1,8-3,3

32 der Silikose (s. Tabelle 4). Innerhalb der ersten zwei Jahre ist ein Patient erkrankt. Im Zeitraum von 2-9 Jahren wurden 32 Fälle beobachtet (SIR 2,73), und ab 10 Jahren sind 68 Fälle aufgetreten (SIR 3,27). In einer Meta-Analyse zur Frage eines Zusammenhangs zwischen Silikose und Lungenkarzinom wurden insgesamt 23 Studien zusammengefaßt (Smith et al. 1995). Die beiden vorher beschriebenen Studien aus den USA und Finnland sind in den 23 Studien enthalten. In den Studien sind insgesamt 882 Fälle mit Lungenkarzinom aufgetreten. Das relative Risiko liegt insgesamt bei 2,2 und für die Kohortenstudien bei 2,0 bzw. für die Fall-Kontroll-Studien bei 2,5. In den bereits in Abschnitt sowie Tabelle 1 und 2 dargestellten Kohortenoder Fall-Kontroll-Studien an beruflich gegenüber Quarz exponierten Arbeitern wurde teilweise auch der mögliche Einfluß des Vorliegens einer Silikose auf das relative Lungenkrebsrisiko untersucht. Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang vor allem Studien aus Industriezweigen ohne berufliche Confoundingfaktoren. Von den 9 von der IARC (1997) als besonders relevant eingestuften Studien berichtet nur eine Studie an Arbeitern in Feuerfestziegeleien (Dong et al. 1995) über eine differenzierte Analyse, insbesondere hinsichtlich des Einflusses der Rauchgewohnheiten (vgl. Tabelle 1). Bei Rauchern war die Lungenkrebsmortalität im Vergleich zu Nichtrauchern sowohl in Abwesenheit einer Silikose (SRR 1,20 vs. 0,85) als auch bei Vorliegen einer Silikose (SRR 2,34 vs. 2,13) leicht erhöht. In mehreren Untersuchungen an Arbeitsplätzen mit Quarzexposition (Dong et al. 1995; Forastiere et al. 1986; Mastrangelo et al. 1988; Mehnert et al. 1990) war das relative Lungenkrebsrisiko (SMR, RR, OR) bei Vorliegen einer Silikose etwa doppelt so hoch wie bei Personen ohne Silikose. Bei südafrikanischen Goldminenarbeitern war unter Berücksichtigung des Zigarettenkonsums das RR bis zu vierfach erhöht, wenn eine Silikose vorlag (Hnizdo et al. 1997). Diese Beobachtungen wurden an einer vergleichsweise kleinen Kohorte von Keramikarbeitern (Puntoni et al. 1988) bei begrenzten Patientenzahlen nicht bestätigt. Hier war das SMR für die Arbeiter ohne Silikose höher (5 Patienten; SMR 2,08) als für die Arbeiter mit Silikose (6 Patienten; SMR 1,67). Auch in einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie an 62 männlichen Lungenkrebsfällen und 238 Kontrollperonen aus chinesischen Keramikfirmen wurde keine Assoziation zwischen Silikose und dem Lungenkarzinom gefunden (OR in Abwesenheit einer Silikose 1,0; für an Silikose Erkrankte 0,5) (Mc Laughlin et al. 1992). Dieser Befund steht jedoch in Widerspruch zum erhöhten Lungenkrebsrisiko bei Vorliegen einer Silikose (RR 1,63), welches bei Betrachtung der gesamten Kohorte von Keramikarbeitern resultierte (Chen et al. 1992). In der Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebs in der deutschen Allgemeinbevölkerung (Jöckel et al. 1998; s. Abschnitt 5.2.6) wurde bei 27 Kontrollen und 52 Fällen eine Silikose diagnostiziert. Es resultierte ein OR von 1,91, das nach Adjustierung für Rauchen und Asbest auf 1,46 abfiel. Beschäftigte aus Betrieben der Steinbruch- und der keramischen Industrie wurden in die bereits erwähnten Fall- Kontroll-Studien (Ulm et al. 1999; s. Abschnitt und 5.2.2) nur aufgenommen, wenn sie keine Silikose aufwiesen. In Abwesenheit einer Silikose resultierten für die verschiedenen Expositionsindizes, die zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Quarzexposition und Lungenkarzinom herangezogen wurden, keine statistisch signifikanten relativen Risiken (OR zwischen 0,75 und 1,02; vgl. Tabelle 2).

33 Insgesamt ergibt sich somit ein erhöhtes relatives Lungenkrebsrisiko bei Vorliegen einer Silikose. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine geeigneten Untersuchungen, die den Wirkungsmechanismus für die Entstehung der Lungentumoren und die mögliche Rolle der Silikose erklären (s. Abschnitt 7) Epidemiologische Untersuchungen zu Dosis-Wirkungs-Beziehungen Ein weiteres wichtiges Kriterium für eine krebserzeugende Wirkung von Quarzstaub ist das Auftreten von Dosis-Wirkungs-Beziehungen. In 3 der 8 von der IARC (1997) als wesentlich bezeichneten Studien liegen hierzu Untersuchungen vor (Checkoway et al. 1997; Steenland und Brown 1995 a; Winter et al. 1990; s. Tabelle 1). Da die Expositionszeiträume weit zurückgehen (s. Tabelle 1) standen in der Regel zunächst nur Messungen der Teilchenkonzentration als Surrogat für Messungen des alveolengängigen Quarzstaubes zur Verfügung. Diese Teilchenkonzentrationen wurden nachträglich in den alveolengängigen Staubanteil bzw. alveolengängigen Quarzstaubanteil umgerechnet (s. Abschnitt 2.3). Die Dosis bzw. unter Berücksichtigung der Expositionsdauer die kumulative Exposition wurde in 4 bzw. 5 Klassen unterteilt und die Risiken für die Lungenkrebsentstehung innerhalb dieser Klassen berechnet. In einer Studie an Goldminenarbeitern aus den USA (Brown et al. 1986; Steenland und Brown 1995 a; s. Abschnitt 5.2.3) wurde der Medianwert für die mittlere Exposition für den Beschäftigungszeitraum vor 1930 mit 0,15 mg AQS/m 3, von mit 0,07 mg AQS/m 3 und ab 1950 mit 0,02 mg AQS/m 3 angegeben (weitere Angaben s. Tabelle 1). Die kumulative Exposition wurde in sog. Staubtagen abgeschätzt und in 4 Klassen unterteilt, die einer Quarzstaub-Exposition von 0,32; 0,32-1,28; 1,28-1,92; 1,92 mg AQS/m 3 x Jahre entsprechen. Die Lungenkrebsmortalität war mit SMR-Werten zwischen 0,97 und 1,31 in allen Klassen ähnlich. Es war keine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar. Bei Zusammenfassung der 3 Gruppen mit geringerer Exposition ( 1,92mg/m 3 x Jahre) ergibt sich für die Gruppe mit der höchsten Exposition im Vergleich dazu ein SMR von 1,21. Zu bemerken ist, daß im Gegensatz zur Lungenkrebsmortalität für die Todesursachen Pneumokoniose und andere Erkrankungen der Atmungsorgane ein deutlicher Anstieg des SMR in Abhängigkeit von der kumulativen Exposition nachgewiesen werden konnte (vgl. Abschnitt 5.2.3). Bei englischen Keramikarbeitern (Winter et al. 1990; s. Abschnitt und Tabelle 1) wurde die mittlere Exposition für etwa 1970 in Abhängigkeit vom Arbeitsplatz mit 0,01-0,2 mg AQS/m 3 angegeben. Das Lungenkrebsrisiko wurde für vier Kategorien der kumulativen Exposition ( 0,14; 0,15-0,49; 0,50-1,49; 1,5 mg AQS/m 3 x Jahre) berechnet. Die nach den Rauchgewohnheiten adjustierten SMR-Werte lagen bei 1,08; 0,99; 1,62 und 1,51 für die höchste Kategorie. Die Dosis-Wirkungs- Beziehung ist nicht statistisch signifikant, das SMR ist jedoch ab einer kumulativen Exposition 0,5 mg AQS/m 3 x Jahre erhöht. Die Arbeiter wurden auch anhand der durchschnittlichen Quarzstaub-Konzentration in vier Klassen ( 0,02; 0,03-0,04; 0,04-0,09 und 0,9 mg AQS/m 3 ) unterteilt. Die für das Rauchen adjustierten SMR-Werte (1,68; 1,06;1,43; 1,63) lassen keinen Anstieg der Lungenkrebssterblichkeit mit zunehmender durchschnittlicher Quarzstaub-Exposition erkennen.

34 Bei Diatomeenerden-Arbeitern (Checkoway et al. 1997; s. Abschnitt und Tabelle 1) sank nach einer Abschätzung die durchschnittliche Gesamtstaub-Exposition von 3,55 mg/m 3 vor 1948 auf 0,29 mg/m 3 nach 1974 ab. Hinsichtlich der kumulativen Exposition wurde der Median mit 1,06 mg AQS/m 3 x Jahre angegeben. 10% aller Arbeiter wiesen eine Exposition oberhalb von 5,14 mg AQS/m 3 x Jahre auf, mit einem Maximum von 62,52 mg AQS/m 3 x Jahre. Die kumulative Exposition wurde in 5 Klassen unterteilt: 0,5; 0,5-1,1; 1,1-2,1; 2,1-5,0; 5.0mg AQS/m 3 x Jahre). Als Bezug diente die Klasse mit der geringsten Exposition RR 1,0). Die relativen Lungenkrebsrisiken lagen bei 0,96; 0,77; 1,26 und 2,15 und zeigten eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung. Bei einer Dosis ab 2,1 mg/m 3 x Jahre ist erstmals ein geringer Anstieg des relativen Risikos erkennbar. Deutlich ist der Anstieg erst ab einer Dosis von 5 mg/m 3 x Jahre, wobei das relative Risiko hier unter Berücksichtigung des Rauchverhaltens auf 1,67 sinkt. Für die unteren 3 Expositionskategorien liegen keine nach Rauchgewohnheiten adjustierten Risikoberechnungen vor. Für nicht-maligne Atemwegserkrankungen zeigte sich ein deutlicherer Anstieg des relativen Risikos mit zunehmender kumulativer Exposition (RR bis zu 5,35). In einer weiteren Analyse (Checkoway et al. 1999) wurde die Dosis-Wirkungs-Beziehung getrennt für Arbeiter mit bzw. ohne Silikose untersucht. Die 4 Lungenkarzinomfälle mit Silikose waren alle in der höchsten Expositionskategorie ( 5,0 mg AQS/m 3 x Jahre) mit einem SMR von 2,94. Bei den Arbeitern ohne Silikose war das SMR mit einem Wert von 2,40 nur in dieser Kategorie erhöht. Die unterschiedlichen Ergebnisse in den vorhergehenden 3 Studien (keine Dosis- Wirkungs-Beziehung bei Steenland und Brown 1995 a bzw. Winter et al. 1990; Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Checkoway et al. 1997) können unter Umständen durch die unterschiedliche Unterteilung der kumulativen Exposition erklärt werden. Die niedrigen Expositionskategorien sind in allen drei Studien in etwa vergleichbar. Werden bei Checkoway die beiden höchsten Kategorien zusammengefaßt ( 2,1 mg AQS/m 3 x Jahre), so sinkt das relative Risiko im Vergleich zur niedrigsten Expositionskategorie (RR 1,0) auf einen Wert von ca. 1,7 (ohne Raucheradjustierung; 34 beobachtete Fälle). Es gleicht sich an die Risiken in den beiden anderen Studien (SMR 1,3-1,6) bei vergleichbarer kumulativer Exposition an. Unter den Arbeitern in der Goldmine und in der Diatomeenerdenindustrie war der Raucheranteil mit 77-79% ähnlich. Detaillierte Angaben zur Expositionshöhe liegen nur für zwei der drei Studien vor (Checkoway et al. 1997; Steenland und Brown 1995 a), wobei zu berücksichtigen ist, daß die Werte für die weiter zurückliegenden Jahre ausschließlich geschätzt wurden. Aus den amerikanischen Goldminen werden wesentlich niedrigere Expositionskonzentrationen angegeben als in der Diatomeenerdenindustrie. Hinsichtlich der kumulativen Exposition unterscheiden sich die Maximalwerte deutlich (Checkoway et al.: 62,52 mg AQS m 3 x Jahre; Steenland und Brown: 8,1 mg AQS m 3 x Jahre). Dagegen liegen die Medianwerte für die kumulative Exposition in der gleichen Größenordnung (Checkoway et al.: 1,06, Steenland und Brown: 0,85 mg/m 3 x Jahre). Dies kann dahingehend interpretiert werden, daß eine kurze und hohe Exposition beim Abbau von Diatomeenerde (Checkoway et al. 1997) vergleichbare Auswirkungen auf das Sterberisiko bezüglich Lungenkrebs und bezüglich nicht maligner Atemwegserkrankungen hat wie eine längere, aber niedrigere Exposition in der Goldmine (Steenland und Brown 1995 a). Zu berücksichtigen ist ferner, daß in der Gruppe mit

35 der höchsten kumulativen Exposition auch der Anteil an Arbeitern mit einer Silikose deutlich erhöht war (Steenland und Brown 1995a). Andererseits ist zu berücksichtigen, daß Expositionen gegen unterschiedliche Quarztypen bestanden. Im Vergleich zur Quarzexposition in der Goldmine sowie in der keramischen Industrie waren die Arbeiter bei der Diatomeenerden-Industrie auch gegen einen hohen Anteil von Cristobalit (bis zu 25% des alveolengängigen Staubes) exponiert. Eine alternative Interpretation wäre die, daß die zusätzliche Radonexposition in den amerikanischen Goldminen (s. Abschnitt 5.2.3) doch einen größeren Effekt auf das Lungenkrebsrisiko hat als von den Autoren angenommen. Auch an südafrikanischen Goldminenarbeitern wurden Dosis-Wirkungs-Beziehungen untersucht. Von 2209 weißen Goldminenarbeitern, waren bis Ende 1986 insgesamt 77 Arbeiter an einem Lungenkarzinom verstorben (Hnizdo und Sluis-Cremer 1991, s. Tabelle 1 und Abschnitt 5.2.3). Der Mittelwert der kumulativen Exposition für den Zeitraum von wurde mit Partikeljahren (bezogen auf alveolengängige Partikel) für die Lungenkarzinomfälle und Partikeljahren für die 2132 nicht erkrankten Arbeiter berechnet. Der Quarzgehalt im alveolengängigen Staubanteil wurde mit 30 % angegeben. In einer nachfolgenden Studie (Hnzido und Sluis-Cremer 1993) an einer weitgehend übereinstimmenden Kohorte (2235 Arbeiter) mit einer ähnlichen mittleren Expositionsdauer von 23,5 Jahren wurde die quantitative Abschätzung des alveolengängigen Quarzanteiles beschrieben. Hierzu wurden die Anzahl der alveolengängigen Partikel und die Oberfläche des alveolengängigen Staubanteiles bestimmt und aus diesen Expositionsmaßen die mittlere Konzentration des alveolengängigen Staubanteils mit 0,29 mg/m 3 und die kumulative Exposition mit 6,6 mg alveolengängigem Staub/m 3 x Jahre berechnet. Hieraus kann auf eine mittlere Konzentration des alveolengängigen Quarzes von 0,090 mg AQS/m 3 und auf eine mittlere kumulative Exposition von 2,1 mg AQS/m 3 x Jahre geschlossen werden. Bei der Untersuchung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen nach dem Cox-Modell steigt das relative Risiko für Lungenkrebs pro 1000 Partikeljahre bzw. je 0,06 mg AQS/m 3 x Jahre um 1,023 (95%-KI: 1,005-1,042). In diesem Cox-Modell wird ein spezieller Zusammenhang angenommen, was per Definition einen Schwellenwert ausschließt. Für die Poisson-Regressions-Analyse wurde die Exposition in 4 Klassen unterteilt: 15000, , und Partikeljahre, entsprechend ca. 0,95; 1,0 1,9; 1,9-2,5 und 2,5 mg AQS/m 3 x Jahre. Nach Adjustierung für die Rauchgewohnheiten ergeben sich für die 3 höheren Expositionskategorien im Vergleich zu der niedrigsten Klasse (RR 1,0) relative Risiken von 1,54; 2,07 und 2,92. Das relative Risiko steigt mit zunehmender Exposition stetig an (Hnizdo und Sluis-Cremer 1991). In einer nachfolgenden Analyse umfaßte diese Kohorte jetzt 2200 weiße Goldminenarbeiter. An den 78 Lungenkrebsfällen wurde eine eingebettete Fall-Kontroll-Studie durchgeführt (Hnizdo et al. 1997; s. Tabelle 2). Für die Auswertung wurden für jeden Fall fünf nach Geburtsdatum angepaßte Kontrollen ausgewählt. Für das logistische Modell wurde die kumulative Exposition (die letzten 20 Jahre vor dem Tod blieben unberücksichtigt), in 4 Klassen eingeteilt: 2,6; 2,7-4,3; 4,4-6,3 und 6,3 mg alveolengänger Staub/m 3 x Jahre. Für sich alleine betrachtet, zeigte sich eine Korrelation zwischen relativem Risiko und kumulativer Exposition bzw. Expositionsdauer. Wurde die Silikose im Modell berücksichtigt, zeigte die kumulative Exposi-

36 tion keinen signifikanten Trend. Es wurden verschiedene Modelle erprobt, unter Berücksichtigung der Expositionsdauer, der Rauchgewohnheiten und des Silikosestatus. Im besten" Modell resultierten als einzige Einflußgrößen der Zigarettenkonsum und das Vorliegen einer Silikose mit einer deutlich multiplikativen Wirkung dieser Risikofaktoren. Die verschiedenen beruflichen Confounder wie die Radonexposition (vgl. Abschnitt 5.2.3) blieben in den verschiedenen Modellen jedoch unberücksichtigt. In einer Fall-Kontroll-Studie in Holland untersuchten Meijers et al. (1990) einen möglichen Zusammenhang zwischen der Quarzexposition in der keramischen Industrie und dem Auftreten von Lungenkrebs (s. Tabelle 2 und Abschnitt 5.2.2). In der Publikation wird die Analyse der Dosis-Wirkungs-Beziehung nur auf die 79 Fälle und 73 Kontrollen beschränkt, die in der keramischen Industrie beschäftigt waren. Es lagen keine quantitativen Meßwerte über die Höhe der Quarzexposition vor. Daher wurde jede Tätigkeit in 3 Klassen (low, moderate, high) eingestuft und aus der Dauer der Tätigkeit in der jeweiligen Klasse ein Expositionsindex abgeschätzt. Die Höhe der Exposition wurde anhand des Expositionsindex in 5 Kategorien eingeteilt. Es zeigte sich ein Anstieg des Lungenkrebsrisikos mit zunehmender Exposition (Index 1-9, OR 2,11; Index 10-39, OR 1,88; Index 40-79, OR 2,64; Index 80, OR 9,88). Die Signifikanz des Anstieges ist im wesentlichen auf das erhöhte Risiko in der höchsten Kategorie zurückzuführen. In einer Fall-Kontroll-Studie an 62 männlichen Lungenkrebsfällen und 238 Kontrollperonen aus chinesischen Keramikfirmen wurde ein nicht signifikanter Trend eines Anstiegs des OR mit Werten von 1,8; 1,5 und 2,1 für niedrige, mittlere und hohe Exposition gegenüber alveolengängigem Quarzstaub ( 8,7; 8,7-26,2 und 26,3 mg AQS/m 3 x Jahre beschrieben (McLaughlin et al. 1992; s. Tabelle 2 und Abschnitt 5.2.2). In der deutschen Fall-Kontroll-Studie, die Risikofaktoren für das Auftreten von Lungenkrebs in der Allgemeinbevölkerung untersuchte (Jöckel et al. 1998; s. Abschnitt 5.2.6), findet sich für die quarzstaub-exponierte Population ebenfalls eine Analyse der Dosis-Wirkungs-Beziehung von 513 Fällen im Vergleich zu 321 Kontrollen. Für die 3 Expositionskategorien mit 0-1; 1-5 und 5 mg AQS/m 3 x Jahre ergab sich ein nach Rauchgewohnheiten und Asbestexposition adjustiertes OR von 1,21; 1,39 und 1,91. Für die beiden höheren Expositionskategorien ist das Lungenkrebsrisiko signifikant erhöht. In der bereits erwähnten Fall-Kontroll-Studie an Beschäftigten ohne Silikose, die aus Betrieben der Steinbruch- und der keramischen Industrie stammten (Ulm et al. 1999; s. Abschnitt und 5.2.2) (zusammen 247 Fälle mit einem Lungenkarzinom und 795 Kontrollen), wurde auch die Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht (s. Tabelle 2). Die kumulative und die durchschnittliche Exposition wurden in Analogie zu ähnlichen Untersuchungen anhand der Quartile in 4 Gruppen unterteilt. Für die kumulative Exposition ( 1,56; 1,56-2,88; 2,89-4,68 und 4,68 mg AQS/ m 3 x Jahre) wurden folgende relativen Risiken in Bezug zur Klasse mit der geringsten Exposition (OR 1,0) beobachtet: 0,95; 0,92 und 1,04. Bei der durchschnittlichen Exposition, unterteilt in 0,04; 0,04-0,07; 0,08-0,11 und 0,11 mg AQS/m 3, ergaben sich OR von 1,0; 0,74; 0,96 bzw. 0,82. Es konnte keine Beziehung zwischen der Höhe der Exposition und dem Erkrankungsrisiko für Lungenkrebs nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis wird durch eine Analyse an einer Kohorte von südafrikanischen Goldminenarbeitern (Hnizdo et al. 1997) bestätigt.

37 Die Ergebnisse lassen sich daher wie folgt zusammenfassen. Es gibt Hinweise, daß mit zunehmender kumulativer Exposition gegenüber alveolengängigem Quarzstaub die Lungenkrebshäufigkeit ansteigt. Unklar ist, ab welchem Wert sich das relative Lungenkrebsrisiko erhöht. Die Studien unterscheiden sich hinsichtlich der Expositionshöhe und -dauer, hinsichtlich der Quarztypen und auch hinsichtlich der beruflichen Confounding-Faktoren wie Radon-Koexposition. Somit ist offen, ob die Quarzexposition allein, die Cristobalitexposition und/oder berufliche Confounder wie Radon für das erhöhte relative Lungenkrebsrisiko verantwortlich sind Zusammenfassung zu den epidemiologischen Untersuchungen zur kanzerogenen Wirkung Eine Zusammenfassung zur Lungenkrebshäufigkeit in Kohortenstudien an quarzstaubexponierten Arbeitern (detaillierte Angaben in Tabelle 1) ist in Tabelle 3 zu finden. Von der IARC (1997) wurden 9 Kohortenstudien als bewertungsrelevant betrachtet. Die 3 Studien aus Steinbruch- und Weiterverarbeitungsbetrieben (Costello und Graham 1988; Costello et al. 1995; Guenel et al. 1989; s. Abschnitt 5.2.1) sowie die 5 Studien aus der keramischen Industrie (Checkoway et al. 1997; Chen et al. 1992; Cherry et al. 1998; Dong et al. 1995; Merlo et al. 1991; s. Abschnitt 5.2.2) liefern wichtige Informationen hinsichtlich der Lungenkrebshäufigkeit bei Exposition gegenüber alveolengängigem Quarzstaub, da an diesen Arbeitsplätzen anders als in der Studie an Goldminenarbeitern (Steenland und Brown 1995 a; s. Abschnitt 5.2.3) berufliche Confounding-Faktoren weitgehend auszuschließen sind. In 8 der 9 Studien wird die Lungenkrebsmortalität bzw. -morbidität mit derjenigen in der Bevölkerung verglichen. Lediglich in einer Studie an chinesischen Keramikarbeitern (Dong et al. 1995) dient ein Kollektiv von Stahlarbeitern als Kontrolle. Mit Ausnahme einer Studie an chinesischen Keramikarbeitern (Chen et al. 1992; SMR 0,58) sind die Werte für das SMR bzw. SIR mit 1,13-1,93 in den einzelnen Studien erhöht. Ähnliche Risiken (OR 1,24-1,95) wurden auch in der Fall-Kontroll-Studie zum Lungenkrebsrisiko in der deutschen Allgemeinbevölkerung für Keramiker, Steinbrecher und Steinbearbeiter beobachtet (s. Abschnitt und Tabelle 2; Jöckel et al. 1998). In einer Fall-Kontroll-Studie in Betrieben der Steinbruch- und keramischen Industrie (nur Beschäftigte ohne Silikose) wurde kein signifikant erhöhtes Lungenkrebsrisiko (OR maximal 1,02) gefunden (s. Abschnitt 5.2.1, und Tabelle 2; Ulm et al. 1999). Bei der Interpretation von erhöhten SMR-Werten ist zu berücksichtigen, daß eine Adjustierung für die Rauchgewohnheiten nicht in allen Studien durchgeführt wurde. In den Kohorten war der Anteil an Rauchern teilweise höher als in der Bevölkerung. Dadurch sind selbst bei gleicher Mortalität bis zu 20% erhöhte SMR für Lungenkrebs zu erwarten (Checkoway et al. 1996). Verschiedene Studien zeigen nach Adjustierung für die Rauchgewohnheiten eine deutliche Abnahme des für die Quarzstaub-Exposition berechneten relativen Lungenkrebsrisikos (z. B. Checkoway et al. 1997; Jöckel et al. 1998). Die zwei Studien an großen Kohorten von Arbeitern, bei denen eine Silikose als Berufskrankheit anerkannt ist (Amandus et al. 1991; Partanen et al. 1994), ergeben 2,6- bis 2,9fach erhöhte Lungenkrebshäufigkeiten im Vergleich mit der Allgemeinbe-

38 völkerung. Quarzstaubexponierte Lungenkarzinompatienten weisen bei gleichzeitigem Vorliegen einer Silikose übereinstimmend 2- bis 2,5fach erhöhte Lungenkrebsrisiken (SMR, RR, OR) im Vergleich zu denen ohne Silikose auf (vgl. Abschnitt und Tabelle 4). Insgesamt ergibt sich somit bei Vorliegen einer Silikose eine erhöhte Wahrscheinlichkeit an Lungenkrebs zu erkranken. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine geeigneten Untersuchungen, die den Wirkungsmechanismus für die Entstehung der Lungentumoren beim Menschen und die mögliche Rolle der Silikose erklären (s. Abschnitt 7). In den Kohortenstudien befindet sich jeweils ein Anteil an Arbeitern mit einer Silikose, wodurch möglicherweise ein Teil der erhöhten SMR bzw. SIR in einigen Untergruppen (Werte von 2 bis 8,08) zu erklären ist. Andererseits sind diese Unterschiede nach Ansicht der IARC (1997) aufgrund der Fülle der Studien, der Spannweiten der untersuchten Kohorten sowie der unterschiedlichen Expositionsbedingungen aber nicht sehr überraschend. Weiteren Aufschluß über den möglichen Zusammenhang zwischen Quarzstaub- Exposition und Lungenkrebshäufigkeit geben die Analysen von Dosis-Wirkungs- Beziehungen. Signifikant erhöhte Lungenkrebsrisiken (SMR und RR) finden sich in der Regel zumindest für hochexponierte Teilkohorten (vgl. Tabelle 1 und 2 und Abschnitt 5.2.8). Es gibt Hinweise, daß mit zunehmender kumulativer Exposition gegenüber alveolengängigem Quarzstaub das relative Lungenkrebsrisiko ansteigt. Unklar ist, ab welchem Wert dies der Fall ist. 5.3 Nicht-maligne Endpunkte Silikose Ein Überblick über die epidemiologischen Studien, die die Prävalenz von Silikosen nach Quarzstaub-Exposition untersuchten, ist in Tabelle 5 zu finden. Als Kriterium für das Vorliegen einer Silikose wurde neben einer als Berufskrankheit anerkannten Silikose auch die Diagnose durch einen Röntgenbefund zu Lebzeiten oder der Vermerk einer Pneumokoniose bzw. Silikose im Totenschein herangezogen (Davis et al. 1983; McDonald und Oakes nur Goldbergbau; McDonald et al. 1978; Steenland und Brown 1995 a, b). In zahlreichen Studien wurde die Silikose über Röntgenbefunde diagnostiziert, wobei sowohl Verschattungen 1/0 als auch 1/1 nach der Definition der ILO-Klassifikation für Pneumokoniosen (ILO 1980) sowie der UICC-Cincinnati-Klassifikation als Kriterium dienten. Die am stärksten eingeschränkte Definition akzeptierte nur rundliche Verschattungen ILO 1/1 (Hnizdo et al. 1993; Kreiss und Zhen 1996; Muir et al. 1989a,b). Ein Röntgenbefund der Streuungskategorie 1/1 entsprechend der ILO-Klassifikation ist als der am besten geeignete Prädiktor des Silikoserisikos anzusehen. Neben den unterschiedlichen Röntgenklassifikationen kann auch die Qualität der Auswertung (z. B. unabhängige Begutachtung der Röntgenbilder durch einen oder mehrere Leser) den Anteil der identifizierten Silikosefälle erheblich beeinflussen (Muir et a. 1989a,b; Rice und Stayner 1995). So wurde in Granitbetrieben in Vermont 1971 bei 30% der Beschäf tigten (Theriault et al. 1974b) eine Silikose diagnostiziert, bei einer Röntgenuntersuchung im Jahr 1983 jedoch nur bei 3% der Beschäftigten (Graham et al. 1991).

39 Tab. 5. Überblick über die epidemiologischen Studien zur Silikosehäufigkeit nach Quarzstaub-Exposition Autor Studientyp Graham et al Querschnitt Beschreibung der Studie Theriault Granitverarbeitung et al a, b Vermont, USA Querschnitt 784 Beschäftigte 49 Betriebe Exposition ab 1925 Granitverarbeitung Vermont, USA 1400 Beschäftigte Exposition ab 1940 Davis et al. Granitverarbeitung 1983 Vermont, USA Proportionale 969 Beschäftigte Mortatitäts- (24% Steinbruch, analyse 73% Weiterverarbeitung), die von verstorben sind im Mittel: Arbeitsbeginn 1934 Exposition Staubablagerungen: 25-35% Quarz; Alveolengängiger Staub: 10% Quarz Alveolengängiger Staub: 0,601 ± 0,368 mg AS/m'; ca. 10% Quarz; ca. 0,06 mg AQS/m 3 ; 12% der Proben 0,1 mg AQS/m 3 Staub: 9-14% Quarz Steinbruch: bis 1950 bis zu 1mg AQS/m 3, ab 1950 bis zu 0,03 mg AQS/m 3 ; Weiterverarbeitung: bis 1940 bis zu 0,37 mg AQS/m 3, ab 1940 bis zu 0,07 mg AQS/m 3 Röntgenbefunde Anzahl 784 Röntgenbefunde 972 Röntgen-- befunde 969 Todesfälle Silikosebefunde Anzahl Kritenen (Prävalenz) 233 (30%) 28 (2,9%) 27 (2,8%) Verschattung 1/1 nach UICC-Cincinnati-Klassifikation ILO 1/0 Zertifizierung auf Totenschein: Silikose als ursächliche oder begleitende Todesursache Bemerkungen 71 % rundl. und 29% irreg. Schatten; Röntgenbefunde von 1971; 1 nicht-zertifizierter Leser Silikoseprävalenz fraglich, da von Graham et al (s.u.) nicht bestätigt Exp.dauer: ohne Silikose 18±12a, mit Silikose 31±11a Korrelation zwischen Silikose und Exp.dauer, Zigarettenkonsum bzw. Exp.dauer und Zig.konsum 25% rundl. und 75% irreg. Schatten; Röntgenbefunde von 1983; 3 zertifizierte B-Leser Exp.dauer 1a, im Mittel 31 a alle an Silikose Erkrankte vor Einführung staubreduzierender Maßnahmen beschäftigt RR mit kumulativer AQS-Exposition: 3, 3-6, 6 mg AQS/m 3 x Jahre; RR: 1,0; 4,4; 12,8

40 Autor Studientyp Beschreibung der Studie Exposition Röntgenbefunde Anzahl Silikosebefunde Anzahl Kriterien (Prävalenz) Bemerkungen Cherry et al Querschnitt innerhalb einer Kohorte McDonald und Oakes 1984, Oakes et al Querschnitt Rice et al Fall-Kontroll-Studie Keramikindustrie England 1080 Beschäftigte Beschäftigungsbeginn vor 1960 Gipsbergbau England 64 Bergleute, beschäftigt im Zeitraum in 4 Betrieben in 2 Regionen Nord Carolina. USA 216 Silikosepatienten, 672 Kontrollen, alle aus staubbelasteten Berufen, Beschäftigung zwischen 1930 und 1980 Exp. gegen AQS: vor 1940: 0,02-0,8 mg AQS/m 3 ; : 0,012-0,65 mg AQS/m 3 ; : 0,003-0,22 mg AQS/m 3 ; : 0,002-0,06 mg AQS/m 3 alveolengängiger Staub: 2,8 bzw. 6,0 mg AS/m 3 ; 0,07 bzw. 0,12 mg AQS/m' Mittelwerte für 2 Regionen für Tätigkeiten mit hoher Exp. Abgelagerter Staub: 1,5-54% Quarz (in 6 von 10 Betrieben mehr als 20%) 1080 Röntgenbefunde 64 Röntgenbefunde Röntgenbefunde 64 (5,9%) 16 (25%) ILO 1/0 ILO 1/0 nicht standardisiert Exp.dauer 10a; 1016 ohne Silikose: Exp.beginn 1950, Röntgenbefund mit ILO 2/1: Exp.beginn 1936, Röntgenbefund 1961; geschulter Leser Exp.dauer: 20a; kein Follow-Up, kleine Kohorte rundl. und irreg. Schatten 3 Leser Silikose-Diagnose Untersuchung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen (s. Tab. 6), Rauchgewohnheiten berücksichtigt; fehlerhafte Röntgenklassifikation: bei Nachbefundung 104 von 370 Silikosediagnosen falsch positiv (Rice und Stayner 1995)

41 Autor Studientyp Kreiss und Kehe 1993; Kreiss und Zhen 1996 Querschnitt Muir et al a, b Kohorte Hnizdo und Sluis-Cremer 1993 Kohorte Beschreibung der Studie Stichprobe von 134 Einwohnern einer Bergbaustadt, USA 100 Bergleute, 34 Einwohner ohne berufl. Quarzstaub- exposition (Kontrolle), Alter 40a Gold- und Uranbergbau Kanada 2109 aktive Bergleute 21 Bergwerke Beschäftigungsbeginn : , Follow-up bis 1982, im Mittel 15-20a Goldbergbau Südafrika 2235 weiße Bergleute Beschäftigung zwischen , Follow-up bis 1991 ion Exposition t Aveolengängiger Staub: 12,3% Quarz; alveolengängiger Staub: 0,91 mg AS/m 3 (MW); ),09 mg AQS/m' (MW) Alveolengängiger Staub: 6-8,4% Quarz Alveolengängiger Staub: 0,3 mg/m 3 (MW); ca. 30% Quarz; ca. 0,09 mg AQS/m 3 Röntgenbefunde Anzahl Röntgenbefunde 100 mit QS-Expos. 34 ohne QS-Expos Röntgenbefunde 2235 Röntgenbefunde Silikosebefunde Anzahl Kriterien (Prävalenz) 32 (32%) 0 32 (1,5%) 313 (14%) ILO 1/0 ILO 1/1 nur rundl. Schatten ILO 1/1 Bemerkungen Exp.dauer 27,6 a (MW), Zeit seit Exp.beginn 41,6a (MW) 5% irreg. Schatten 3 zertifizierte B-Leser Prävalenz: mit Exp.dauer und mit Zeit nach Exp.ende, mit späterem Exp.beginn kleine Stichprobe Befundung jeweils durch 1-5 geschulte Leser Exp.dauer: ca. 25 ±5 a nur rundl. Schatten; 57% der Silikosebefunde nach Beschäftigungsende

42 Autor Studientyp McDonald und Oakes 1984; McDonald et al Kohorte Steenland und Brown 1995a,b Kohorte Beschreibung der Studie Goldbergbau Süddakota, USA 1321 Bergleute Beschäftigungsbeginn zwischen ; Follow-up bis 1973 Goldbergbau Süddakota, USA 3330 Bergleute beschäftigt zwischen 1940 und 1965 davon 58% vor 1950; Follow-up bis 1990, im Mittel 37 a Exposition Alveolengängiger Quarzstaub: : 0,18-0,39 mg AQS/m 3 ; : 0,064-0,155 mg AQS/ m'; ab : 0,032-0,08 mg AQS/m 3 a abgelagerter Staub: 39% Quarz; Alveolengängiger Staub: 13% Quarz vor 1930: 0,15 mg AQS/m 3 ; : 0,07 mg AQS/m 3 ; ab 1950: 0,02 mg AQS/m 3 Röntgenbefunde Anzahl 1321 Bergleute 660 Todesfälle 3330 Bergleute 1551 Todesfälle 636 bzw. 229 Röntgenbefunde b Silikosebefunde Anzahl Kriterien (Prävalenz) 63 Zertifizierung auf (4,8%) Totenschein: Silikose als ursäch- (9,5%) liche (35) oder begleitende (28) Todesursache 170 (5,1%) Zertifizierung auf 141 (9,0%) Totenschein (128), 42 b Röntgenbefund nach ILO (29), durch beides (13) Bemerkungen Exp.dauer 21 a Todesursache bekannt bei 657 von 660 Subkohorte von Steenland und Brown 1995a (s.o.) Exp.dauer 1a, im Mittel 9 a Dosis-Wirkungs-Beziehung: SMR mit späterem Exp.beginn: 19305,37; ,12; ab ,36 SMR mit kumulativer AQS-Exp.: 0,32; 0,32-1,28; 1,28-1,92; 1,92 mg AQS/m 3 Jahre; SMR: 1,79; 1,46; 2,95; 8,87 AQS, alveolengängiger Quarzstaub; AS, alveolengängiger Staub; Exp., Exposition; MW, Mittelwert; QS, Quarzstaub; a Umrechnung 1 mppcf entspricht 0,016 mg AQS/m 3 nach McDonald und Oakes (1984) b insgesamt für 25% der Bergleute Röntgenbefunde aus 2 Reihenuntersuchungen, ein Teil der Bergleute in beiden Untersuchungen erfaßt, daher keine %-Angabe möglich

43 Der Anteil der beobachteten Silikosefälle wird weiterhin beeinflußt durch die Expositionsdauer und die Dauer des Follow-up nach Beendigung der Exposition (s. Tabelle 6; Kreiss und Zhen 1996). Im Goldbergbau wurden 57% der Silikoseerkrankungen erst nach dem Ausscheiden aus der Staubgefährdung (im Mittel 7,4 Jahre danach) diagnostiziert (Hnizdo und Sluis-Cremer 1993). Neben den vorgenannten Studienparametern, die die ermittelte Silikoseprävalenz deutlich beeinflussen können, sind in den vorliegenden Studien auch die Konzentrationsangaben für alveolengängigen Quarzstaub teilweise mit erheblichen Unsicherheiten behaftet (s. Abschnitt 2.3). Wegen der resultierenden starken Streuung zwischen den Prävalenzen bzw. kumulativen Risiken bezüglich der Silikose in verschiedenen Studien (s. u. bzw. Tabelle 6) bereitet die exakte Ableitung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung, mit dem Ziel einen Luftgrenzwert für alveolengängigen Quarzstaub festzusetzen, erhebliche Schwierigkeiten. Nur wenige Studien wenden mathematische Modelle unter Einbeziehung eines Schwellenwertes für die Konzentration des alveolengängigen Quarzstaubes an. Weit öfter werden mathematische Modelle unter Ausschluß eines Schwellenwertes verwendet (Überblick in Tabelle 6). Daher kann nur der Versuch unternommen werden, einen Luftgrenzwert abzuschätzen, bei dem das kumulative Silikoserisiko reduziert wird. In 3 epidemiologischen Studien aus verschiedenen Industriezweigen (Hnizdo und Sluis-Cremer 1993; McDonald und Oakes 1984, nur Gipsbergbau; Rice et al. 1986) wurden Schwellenwerte für die Konzentration an alveolengängigem Quarzstaub abgeleitet, bei denen keine oder nur geringe Silikoseprävalenzen beobachtet wurden (s. auch Rice und Stayner 1995). Es ergaben sich als NOAEL Werte zwischen 0,007 und 0,1 mg AQS/m 3 und und als LOAEL nur geringfügig höhere Werte zwischen 0,02 und 0,25 mg AQS/m 3 mit Silikoseprävalenzen zwischen 0,4 und 22% (s. Tabelle 6). Bei einer auf die Lebensarbeitszeit extrapolierten mittleren Konzentration von 0,008 mg AQS/m 3 wurde unter 159 Goldminenarbeitern bereits ein Todesfall (0,6%) durch Silikose beobachtet (McDonald und Oakes 1984; McDonald et al. 1978), bei 969 Granitarbeitern 6 Todesfälle (0,6%) bei einer kumulativen Exposition bis zu 3 mg AQS/m 3 x Jahre (entsprechend ca. 0,075 mg AQS/m 3 ) (Davis et al. 1983). Andere Studien (McDonald und Oakes 1984, nur Goldbergbau; Muir et al a, b) gehen dagegen von einem ohne Schwellenwert mit der Quarzstaub-Exposition ansteigenden kumulativen Silikoserisiko aus. Ein Schwellenwert für die Entstehung der Silikose ist prinzipiell in Frage zu stellen, da bei Quarzstäuben wegen der Unlöslichkeit im Lungenmilieu und wegen der starken Beeinträchtigung der alveolaren Clearance durch die Zytotoxizität nur eine unvollständige Elimination aus der Lunge erfolgt und mit einer fibrogenen Wirkung im Lungengewebe zu rechnen ist. Dies ist vergleichbar mit der kanzerogenen Wirkung genotoxischer Chemikalien, für die ebenfalls kein Schwellenwert existiert (Greim 1998). Soweit möglich wurden die vorliegenden Studien daher bei einer festgelegten Exposition anhand der Silikoseprävalenzen bzw. kumulativen Risiken verglichen, die entweder konkret angegeben waren oder nach dem Modell der linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung ohne Schwellenwert berechnet wurden (s. Tabelle 6). Für diesen Vergleich wurden eine kumulative Exposition von 2 mg AQS/m 3 x Jahre bzw. ein Konzentrationsmittelwert von 0,05 mg AQS/m 3 gewählt, die sich bei einer Lebensarbeitszeit von 40 Jahren in etwa entsprechen. Hierbei resultieren Silikoseprävalenzen bzw. kumulative Risiken zwischen 0,1% (Muir et al a, b) und 16% (McDonald und Oakes 1984, nur

44 Tab. 6. Überblick über Dosis-Wirkungs-Beziehungen für die Silikose in Abhängigkeit von der Quarzstaub-Exposition Autor Beschreibung Modell mit Wirkungsschwelle Silikoseprävalenz bzw. kumulatives Risiko NOAEL LOAEL Vg/m 3 Vg/m 3 bei bei anderen Konzentrationen Silikoseprävalenz McDonald und Oakes 1984, Oakes et al Cherry et al Rice et al Kreiss und Kehe 1993; Kreiss und Zhen 1996 Graham et al Gipsbergbau England Keramikindustrie England staubbelastete Berufe USA Bergleute USA Granitindustrie USA 0,035 0,080-0,100 d,i 0,049 0,200-0,252 d,i 22% k. A. a kumulative Expos.: 2mg/m 3 x Jahre b Konzentrationsmittelwert: 0,05 mg AQS/m 3 16% b 0% und 2% a 9% b,f (Exp. 25 a, bei Exp.ende) 50% b,f (Exp. 45 a, bei Exp.ende) 67% b,f (Exp. 25 a, 35 a p.exp.) 78% b,f (Expos. 45 a, 15 a p. exp.) Bemerkungen ILO 1/0 Ableitung aus Dosis-Wirkungs-Kurve Exp. 20a(62% 20-29a, 38% 30 a), Röntgenbefunde aus 2 a, kein Follow-up ILO 1/0 0 % g bei 2 mg AQS/m 3 x Jahre 2,0 % g bei 2-3,99 mg AQS/m 3 x Jahre 6,4% g bei 4-5,99 mg AQS/m 3 x Jahre 16,0 % g bei 6 mg AQS/m 3 Jahre Exp. 10 a problematische Röntgenklassifikation (ILO 1/0 10% g bei 0,05 mg AQS/m 3 22,5% g bei 0,05-0,1 mg AQS/m 3 48,6% g bei 0,1 mg AQS/m 3 20,0% g bei 2 mg AQS/m 3 x Jahre 62,5 % g bei 2 mg AQS/m 3 x Jahre ILO 1/1 50% bei 2,7 mg AQS/m 3 ( 10 a p.exp.) im Mittel: Exp. 27,6a; seit Exp.beginn 41,6a ILO 1/0 2,9 % bei 0,06 mg AQS/m 3 Exp. mit Silikose 31 a (MW)

45 Autor Davis et al Hnizdo und Sluis-Cremer 1993 Muir et al a, b Beschreibung Granitindustrie USA Goldbergbau Südafrika Goldbergbau Kanada Modell mit Wirkungsschwelle Silikoseprävalenz bzw. kumulatives Risiko NOAEL LOAEL bei Vg/m 3 Vg/m 3 Silikose- a kumulative Expos.: 2 mg/m 3 bei anderen Konzentrationen x Jahre prävalenz b Konzentrationsmittelwert: 0,05 mg AQS/m 3 Bemerkungen _k 0,007 d 0,02 d 0,4 % maximal 0,6%' Mortalität 6% a 0,9 % b,e (Befund durch mind. 1 Leser) 0,4 % b,e (Befund durch mind. 3 Leser) 0,1 % b,e (Befund durch alle Leser) Silikose als ursächliche Todesursache: 0,6% g bei 3 mg AQS/m 3 x Jahre 4,0% g bei 3-6 mg AQS/m 3 x Jahre 8,5 % g bei 6 mg AQS/m 3 x Jahre Exp. 31 a (MW) (ILO 1/1 0 % g bei 0,33 mg AQS/m 3 x Jahre 0,45% g bei 1 mg AQS/m 3 x Jahre 3,1 % g bei 1,5 mg AQS/m 3 x Jahre 8,6% g bei 2,1 mg AQS/m 3 x Jahre 18% g bei 3 mg AQS/m 3 x Jahre 36% g bei 3,9 mg AQS/m 3 x Jahre 25 % bei 3 mg AQS/m 3 x Jahre 77% bei 5 mg AQS/m 3 x Jahre (für eine Latenzzeit von 35 a) ILO 1/1 Röntgenbefunde von 32 Fällen Röntgenbefunde von 15 Fällen Röntgenbefunde von 6 Fällen; bei 0,1 mg AQS/M 3 : 2,7%; 1,2%; 0,4 % e Exp. 40a, Follow-up 15-20a (MW)

46 Autor Steenland und Brown 1995 a, McDonald und Oakes. 1984; McDonald et al Beschreibung Modell mit Wirkungsschwelle Silikoseprävalenz bzw. kumulatives Risiko NOAEL Vg/m 3 LOAEL Vg/m 3 bei bei anderen Konzentrationen Silikose- a kumulative Expos.: 2 mg/m 3 x Jahre prävalenz b Konzentrationsmittelwert: 0,05 mg AQS/m 3 Bemerkungen Goldbergbau USA Goldbergbau, USA 6% und 17% h 1,1 % b,g Mortalität 0,15 % g bei 0-0,2 mg AQS/m 3 x Jahre 1,4% g bei 0,5-1,0 mg AQS/m 3 x Jahre 4,8% g bei 1,0-2,0 mg AQS/m 3 x Jahre 13,3 % bei 2,0-3,0 mg AQS/ m 3 x Jahre 50% g bei 4 mg AQS/m 3 x Jahre 0,2 % h bei 0-0,2 mg AQS/m 3 x Jahre 1,7 % h bei 0,5-1,0 mg AQS/m 3 x Jahre 6,0% h bei 1,0-2,0 mg AQS/m 3 x Jahre 17% h bei 2,0-3,0 mg AQS/m 3 x Jahre 68 % h bei 4 mg AQS/m 3 x Jahre Silikose als ursächliche Todesursache- 0,6% g bei 0,008 mg AQS/m 3 0,4% g bei 0,016 mg AQS/m 3 3,3% g bei 0,2mg AQS/m 3 Exp. 21 a, Follow-up 36 a Nähere Angaben zu den Studien sind Tabelle 5 zu entnehmen. * Silikoseprävalenz bzw. kumu/atives Risiko bezogen auf kumulative Expos, von 2 mg/m 3 x Jahre b Silikoseprävalenz bzw. kumulatives Risiko bezogen auf Konzentrationsmittelwert von 0,05 mg AQS/m 3 c Dosis-Wirkungs-Modell ohne Wirkungsschwelle: Effekt für jede Exposition 0 berechnet aus der kumulativen Exposition und einer Lebensarbeitszeit von 45 a; Werte nach Rice und Stayner (1995) Abschätzung des kumulativen Risikos für eine Expositionsdauer von 40 a bei einem Schichtmittelwert von 0,05 bzw. 0,1 mg AQS/m 3 f Abschützung des kumulativen Risikos mit logistischer Regression für verschiedene Expositionsdauer und Zeiträume nach Expositionsende Prävalenz unter den Exponierten jeder Expositionsklasse Abschätzung des kumulativen Risikos mit Adjustierung für Alter und Kalenderzeit i Bereich ergibt sich aus Umrechnung von mppcf mit 2 Methoden; eingeschränkte Validität wegen fehlerhafter Röntgenklassifikation (s. Tab. 5) k bei Arbeitern, die erst nach Einführung staubreduzierender Maßnahmen beschäftigt wurden: bis zu maximaler Exposition von 68 Vg/m 3 kein Silikosefall, aber Expositionsdauer und Follow-Up zu kurz für Ausschluß eines Silikoserisikos

47 Gipsbergbau). Abweichend hiervon berechnen andere Autoren (Kreiss und Zhen 1996) in Abhängigkeit vom gesamten Beobachtungsszenario (Expositionsdauer und Dauer des Zeitraums nach Beendigung der Exposition) deutlich höhere Silikoserisiken (s. Tabelle 6). Für eine Lebensarbeitszeit von 45 Jahren wurde für einen Konzentrationsmittelwert von 0,05 mg AQS/m 3 bei Expositionsende ein kumulatives Silikoserisiko von 50% abgeschätzt, welches für eine Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren auf 78 % ansteigt. Die Abschätzung des Silikoserisikos bei einer definitiven kumulativen Exposition wird durch die Beobachtung sublinearer Dosis-Wirkungs-Beziehungen erschwert (z.b. Hnizdo und Sluis-Cremer 1993; Steenland und Brown 1995b; s. Tabelle 6). Epidemiologische Studien zur Assoziation zwischen Silikose und Lungenkarzinom (s. Abschnitt 5.1.7) zeigen, daß die Lungenkrebshäufigkeit vor allem bei Arbeitern mit einer Silikose erhöht ist. Eine Verminderung der Silikose kann daher zur Reduzierung des Krebsrisikos beitragen. In einer Synopse wissenschaftlicher Erkenntnisse aus epidemiologischen Studien zur Silikosehäufigkeit (WHO 1986) wurde als Grenzwert zur Vermeidung von Silikosen eine Konzentration des alveolengängigen Quarzstaubes von 0,04 mg AQS/m 3 für das gewichtete Mittel über eine 8-Stunden- Schicht, eine 40-Stunden-Woche und 35 Jahre Arbeitsleben vorgeschlagen. Aus den in Tabelle 5 und 6 zusammengefaßten Studien könnte ein NOAEL für die alveolengängige Quarzstaubkonzentration allenfalls im Bereich unter 0,02 mg AQS/m 3 hergeleitet werden. Diese Konzentration im Bereich der Nachweisgrenze der derzeit verwendeten, personenbezogenen Meßverfahren (vgl. Abschnitt 2.2) ergibt sich rechnerisch aus der Extrapolation von höheren Konzentrationen bei kürzerer Einwirkungsdauer auf eine Lebensarbeitszeit von 45 Jahren. Bei Anwendung eines mathematischen Modelles ohne Schwellenwert kann abgeschätzt werden, daß eine Absenkung der alveolengängigen Quarzstaubkonzentration auf 0,05 mg AQS/m 3 gemessen als Durchschnittskonzentration über 40 Jahre, entsprechend einer kumulativen Exposition von 2 mg AQS/m 3 x Jahre, das kumulative Silikoserisiko im Vergleich zu höheren Expositionen herabsetzen könnte (s. Tabelle 6). Als besonders ausagekräftig können die drei umfangreichen Kohortenstudien aus dem Goldbergbau (Hnizdo und Sluis-Cremer 1993; Muir et al. 1989a,b; Steenland und Brown 1995 a, b) und aus der Keramikindustrie (Cherry et al. 1998) angesehen werden. Ausgehend von diesen Studien könnte bei einer Konzentration von 0,05 mg AQS/m 3 das Silikoserisiko auf etwa 5-10% begrenzt werden, wobei 2 Studien (Hnizdo und Sluis-Cremer 1993; Muir et al a, b) das strenge Ausschlußkriterium ILO 1/1 zugrundelegen. Allerdings traten in Mortalitätsstudien (Davis et al. 1983; McDonald und Oakes nur Goldbergbau) für diese Konzentration sogar jeweils bis zu 1% Todesfälle durch Silikose auf. Die abgeschätzten Luftgrenzwerte basieren auf Dosisangaben über die Lebensarbeitszeit und damit auch auf Langzeitexpositionswerten. Die Risikoangaben behalten demnach auch dann ihre Gültigkeit, wenn diese Langzeitexpositionswerte in schichtbezogene Grenzwerte überführt werden, für die Überschreitungen einzelner Schichten bis zum Faktor 2 zulässig sind (DFG 1998) Nephrotoxizität In mehreren Studien ließ sich ein Zusammenhang zwischen Quarzexposition und Nierenfunktionsstörungen nachweisen (Boujemaa et al. 1994; Goldsmith et al. 1993; Hotz et al. 1995; Ng et al. 1992, 1993; Steenland et al. 1990).

48 In einer Fall-Kontroll-Studie in den USA wurden 325 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz mit 325 Kontrollpersonen (paarweise angepaßt nach Alter, Rasse und Wohngegend) mit Hilfe von Fragebögen verglichen. Die Analyse ergab für eine berufliche Quarzexposition ein OR von 1,67 (95 %-KI: 1,02-2,74). Erhöhte Risiken wurden bei Quarzexposition in Gießereien und Ziegeleien (OR 1,92) und in Sandstrahlbetrieben (OR 3,83) festgestellt (Steenland et al. 1990). Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Quarzexposition und Nierenfunktionsstörungen wurden auch durch die Urinanalyse (Messungen von Albumin, E-1-Mikroglobulin, F-N- Acetylglukosaminidase) von 33 Beschäftigten in Granitsteinbrüchen (davon 6 ehemalige Beschäftigte) und 19 Kontrollpersonen aus Singapur gezeigt (Ng et al. 1992). Bei 67 weiteren Beschäftigten in diesen Granitsteinbrüchen wurde ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Nierenfunktionsstörungen (erhöhte Urinwerte von E-1- und F-2-Mikroglobulin und F-N-Acetylglukosaminidase), der Quarzkonzentration und der Expositionsdauer (letzteres allerdings nur in der Gruppe mit der hohen Exposition), sowie dem Vorliegen einer Silikose ermittelt (Ng et al. 1993). In einer belgischen Fall-Kontroll-Studie an 116 Silikoseerkrankten und 61 Kontrollen aus der Allgemeinbevölkerung (angepaßt nach Alter) wurde ein Zusammenhang zwischen Anzeichen für Nierenfunktionsstörungen und dem Vorliegen einer Silikose, jedoch kein Zusammenhang zwischen der Expositionsdauer und dem Schweregrad der Silikose ermittelt (Boujemaa et al. 1994). 86 Quarzexponierte ohne Silikose, die erst Monate in einem spanischen Steinbruch beschäftigt waren, zeigten erste Anzeichen von Nierenfunktionsstörungen, die durch erhöhte Werte von Albumin, Transferrin, Retinol-bindendem-Protein und N-Acetyl-F-D-glucosaminidase gemessen wurden. Als Kontrollgruppe dienten 86 Nichtexponierte (angepaßt nach Alter, Rauchgewohnheiten, Körper-Masse-Index) (Hotz et al. 1995). 6 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Die tierexperimentellen Untersuchungen und die In-vitro-Studien sind ausführlich in der Monographie der IARC (1997) dargestellt. In der vorliegenden Begründung wird nur auf die für eine Kanzerogeneinstufung relevanten Studien zu Genotoxizität und zur Kanzerogenität eingegangen. 6.1 Genotoxizität Die Untersuchungen zur Genotoxizität von Quarz sind ausführlich in der IARC- Monographie (IARC 1997) abgehandelt worden. Im folgenden werden die Ergebnisse (Überblick in Tabelle 7) und ihre Bedeutung für den Mechanismus der Krebsentstehung dargestellt In vitro Es wurde gezeigt, daß Quarz an isolierter DNA Schäden hervorrufen kann (IARC 1997). Die Relevanz der in zellfreien Systemen beobachteten DNA-schädigenden

49 Tab. 7. Untersuchungen zur genotoxischen Wirkung von kristallinem Siliciumdioxid Testsystem in vitro Genmutation, hprt Lokus, RLE-6TN-Zellen Schwesterchromatidaustausch, V79-4-Zellen Humanlymphozyten Humanlymphozyten und Monozyten in Kokultur Humanlymphozyten Humanlymphozyten und Monozyten in Kokultur Mikronukleustest, SHE-Zellen V79-Zellen Hel-299-Zellen Chromosomenaberration V79-Zellen Hel-299-Zellen SHE-Zellen Aneuploidie, V79-4-Zellen SHE-Zellen Tetraploidie, SHE-Zellen Testsubstanz Quarz: Min-U-Sil Quarz: Min-U-Sil Quarz: Min-U-Sil 5 Tridymit E-Quarz Quarz: Min-U-Sil Quarz: Min-U-Sil 5 o. 10 E-Quarz Quarz: Min-U-Sil E-Quarz Quarz: Min-U-Sil Konzentration a k.a. 15 Vg/ml 100 Vg/ml 100 Vg/ml 19 Vg/ml 70 Vg/ml 200 Vg/ml 800 Vg/ml 1600 Vg/ml 1600 Vg/ml 19 Vg/ml 15 Vg/ml 19 Vg/ml 70 Vg/ml Ergebnis Literatur Driscoll et al Price-Jones et al Pairon et al Oshimura et al Hesterberg et al Nagalakshmi et al Oshimura et al Price-Jones et al Oshimura et al Hesterberg et al. 1986

50 Tab. 7. Untersuchungen zur genotoxischen Wirkung von kristallinem Siliciumdioxid Testsystem in vivo Genmutation, hprt Lokus, alveoläre Epithelzellen TypII, F344-Ratte Mikronukleustest, Knochenmark, Albino-Maus Testsubstanz Quarz: Min-U-Sil Quarz: DQ 12 Konzentration a i.tr. 100 mg/kg KG i.tr. 5 d, 2 mg/kg KG und d i.p. 500 mg/kg KG Ergebnis + + Literatur Driscoll et al Driscoll et al Vanchugova et al a niedrigste Testkonzentration bzw. -dosis mit Effekt bzw. höchste Testkonzentration bzw. -dosis ohne Effekt Hel-299-Zellen, embryonale Lungenzellen des Menschen; RLE-6TN-Zellen, alveoläre Epithelzellen der Ratte; SHE-Zellen, embryonale Zellen des Syrischen Hamsters; V79-Zellen, Lungenfibroblasten des Chinesischen Hamsters

51 Wirkung für eine mögliche genotoxische Wirkung von Quarz ist wegen des artifiziellen Systems fraglich. Genmutationen wurden im In-vitro-Versuch an alveolären Rattenepithelzellen (hprt-lokus) nicht induziert (Driscoll et al. 1997). In V79-Zellen des Chinesischen Hamsters wurden bei Verwendung einer relativ geringen Konzentration von 15 Vg Quarz/ml weder Schwesterchromatidaustausch noch Aneuploidie oder Polyploidie induziert (Price-Jones et al. 1980). Wurden menschliche Lymphozyten und Monozyten in Kokultur mit Tridymit, einer anderen SiO 2 -Modifikation, in einer Konzentration von 100 Vg/ml behandelt, war eine SCE-Induktion zu beobachten, während Quarz in gleicher Dosis wirkungslos war (Pairon et al. 1990). Voraussetzung für den positiven Effekt ist eine Interaktion zwischen Monozyten mit phagozytierten Partikeln und Lymphozyten. Positive Befunde im Mikronukleustest mit SHE-Zellen, V79-Zellen und Hel-299-Zellen werden aus zwei Laboratorien berichtet (Hesterberg et al. 1986; Nagalakshimi et al. 1995). Nagalakshimi et al. (1995) führten mit den gleichen Zellinien auch Chromosomenaberrationstests durch. Diese erbrachten auch bei Verwendung hoher Dosen negative Befunde. Dagegen war ein dosisabhängiger Anstieg von Endoreduplikationen, also von Polyploidien zu beobachten. Die positiven Befunde im Mikronukleustest können somit im Zusammenhang mit dem Auftreten von Endoreduplikationen und dem negativen Chromosomenaberrationstest als zwei unabhängige Hinweise einer Interaktion von Quarz mit dem Spindelapparat erklärt werden In vivo In zwei unabhängigen Versuchen wurde eine Erhöhung von Genmutationen in Alveolarepithelzelen von Ratten 7 bzw. 15 Monate nach intratrachealer Applikation von Min-U-Sil-Quarz festgestellt (Driscoll et al. 1995, 1997). Der mutagene Effekt war jedoch an eine neutrophile Entzündungsreaktion gekoppelt, beruhte also auf einer indirekten Wirkung von Quarz. Diese Interpretation wird einmal vom negativen In-vitro-Resultat gestützt, zum anderen von der Beobachtung, daß nach Kokultur von aus der Lunge isolierten Entzündungszellen und alveolären Epithelzellen der Ratte Genmutationen in den alveolären Epithelzellen nachzuweisen sind (Driscoll et al. 1997). Die Hemmung dieser Effekte durch Katalase kann dahingehend interpretiert werden, daß endogene Oxidantien für die Mutagenität verantwortlich sind. Im Mikronukleustest mit Mäusen war Quarz nach intraperitonealer Applikation einer hohen Dosis von DQ-12-Quarz wirkungslos (Vanchugova et al. 1985). 6.4 Kanzerogenität Inhalative Aufnahme Eine Beschreibung der Kanzerogenesestudien mit inhalativer Exposition von alveolengängigem Quarzstaub (AQS) ist in Tabelle 8 zu finden. Es liegen 4 Studien an Ratten vor, die einen signifikanten Anstieg der Lungentumorinzidenzen bei Konzentrationen von 0,7-52 mg AQS/m 3 im Vergleich zu Tieren aufweisen, die mit Reinluft

52 Tab. 8. Langzeitstudien zur kanzerogenen Wirkung von Quarzstaub Charakterisierung der Quarzprobe Min-U-Sil D m 1,71 Vm; D 5 Vm; MMAD 2,24Vm;alveolengängigerAnteil70% extrahierter Ölschiefer mit 8-12% Quarz MMAD 2,95 Vm; alveolengängiger Anteil 57% Min-U-Sil 5 MMAD 1,7-2,5 Vm Spezies Tierzahl F344-Ratte 62 F344-Ratte 62 F344-Ratte je 72 und Exposition inhal. (Nase) 83 Wo, 4 d/wo, 6 h/d Beob.: Lebenszeit inhal. (Nase) 105 Wo, 4 d/wo, 6 h/d Beob.: Lebenszeit inhal. (Ganzkörper) 17, 34, 52, 69, 104 Wo, 5 d/wo, 6 h/d Versuchsende:104 Wo Zwischentötungen: 17, 34, 52, 69 Wo Konzentration bzw. Dosis 12 ± 5 mg/m 3 entspr. 8,4 mg AQS/m 3 Reinluftkontr. unbeh. Kontr. 176 mg Ölschiefer/ m 3 entspr. 12 mg Quarz/m 3 entspr. 6,8 mg AQS/m 3 Reinluftkontr. unbeh. Kontr. 51,6 mg AQS/m 3 Reinluftkontr. Lungentumorinzidenz 18/60 (30%) 0/54 1/15 (7%) 11/59 (19%) 0/54 1/15(7%) 1/47 (2%) 10/53 (19%) 9 0/42 0/47 Befunde Lungentumoren Anmerkungen 3 Pl.ep.ka., 11 Ad.ka., 6 Ad. mittl. Überlebensdauer: Quarz 683d, Reinluftkontr. 761 d 1 Pl.ep.ka., 8 Ad.ka., 2 Ad. epidermoide Ka. (kerat. Pl.ep.), erste Tu nach 70 Wo, Lungengew. nach 69 Wo: 594%, 367 % der Kontr. mittl. Überlebensdauer: Quarz 539d, Kontr. 688 d Literatur Holland et al Dagle et al. 1986

53 Charakterisierung der Quarzprobe Spezies Tierzahl Exposition Konzentration bzw. Dosis Lungentumorinzidenz Befunde Lungentumoren Anmerkungen Literatur DQ 12 87% E-Quarz, MMAD 1,3 Vm, alveolengängiger Anteil 74 % F344-Ratte je 50 und inhal. (Ganzkörper) 104 Wo, 5 d/wo, 6 h/d Versuchsende 110 Wo 1 mg/m 3, entspr. 0,74 mg AQS/m 3 6/50 (12%) 12/50 (24%) 2 Ad.ka., 1 Pl.ep.-/ Ad.ka., 1 Pl.ep.ka., 2 zyst. kerat. Pl.ep.tu.; 8 Ad.ka., 2 Ad., 2 zyst. kerat. Pl.ep.tu. 13 br.-alv. Hyperplasien, 18 Pl.ep.metaplasien 2 Ad., 1 Ad.ka. Muhle et al. 1989,1995 DQ 12 MMAD 1,8 Vm Wistar-Ratte 90 inhal. (Nase) 29 d; 5 d/wo, 6 h/d Zwischentötung: 6, 12, 24 Mo, Versuchsende : 34 Mo Reinluftkontr. 5 mg TiO 2 a /m 3 6,1 mg/m 3 30,6 mg/m 3 Reinluftkontrolle 3/100 (3%), 2/100 (2%), 37/82 (45%) 43/82 (52%) 0/85 1 Ad., 1 Ad.ka. erste Tu. nach 21 Mo; kein Effekt auf mittl. Überlebensdauer fibrotische Foci: Qu 99%, TiO 2 5%, Kontr. 1% 37 Pl.ep.ka., 17 Ka., 8 Ad. 30 Pl.ep.ka., 26 Ka., 13 Ad. mittl. Überlebensdauer: 6,1 mg: 739d, Kontr.: 741 d bei Exp.ende Lungengew % der Kontr. nur vereinzelt deutliche Fibrose Spiethoff et al. 1992

54 Charakterisierung der Quarzprobe Min-U-Sil 96 % Quarz Min-U-Sil D m 1,71 Vm; D 5 Vm Min-U-Sil 99,9% mit D 5 Vm, Oberfl. 4,3 m 2 /g Novaculit 97,8% mit D 5 Vm, Oberfl. 1,6 m 2 /g Min-U-Sil 5 überwiegend 0,5 Vm D 2Vm, Oberfl. 3,15 m 2 /g Spezies Tierzahl Balb/cBYJ-Maus : niedrige u. mittl. Konz. je 7-8/Gruppe, hohe Konz. 16, Kontr Sprague-Dawley- Ratte 40 (Geschlecht n. a.) F344-Ratte 85 F344-Ratte Exposition inhal. (Ganzkörper) 150 d, Nachbeob. 0, 30, 150 d 300 d, Nachbeob. 0, 30, 150 d 570 d, keine Nachbeob. i.tr. 1mal/Wo, 10 Wo Beob.: Lebenszeit i.tr. 1mal; Zwischentötung nach 6, 12, 18 Mo; Versuchsende 22 Mo i.tr. 1mal; Zwischentötung nach 11, 17 Mo; Versuchsende 26 Mo Konzentration bzw. Dosis 1,48 mg/m 3b Kontr. 1,80 mg/m 3b Kontr. 1,95 mg/m 3b Kontr. je 7 mg Vehikelkontr. (Kochsalz) unbeh. Kontr. 20 mg Vehikelkontr. 20 mg Vehikelkontr. 12 mg unbeh. Kontr. 12 mg 20 mg unbeh. Kontr. Lungentumorinzidenz 0/22 2/24 (8%) 5/23 (22%) 1/22 (5%) 4/16 (25%) 4/13 (31%) 6/36 (17%) 0/40 0/18 30/67 (45%) 1/75 (1,3%) 21/72 (29%) 1/75 (1,3%) 21/51 (41%) 0/32 26/45 (58%) 6/8 (75%) 1/20 (5%) Befunde Lungentumoren Anmerkungen nur Ad. 1 Ad., 5 Ka. Fibrose 15/36 Ad.ka., erste Tumoren ab 12 Mo im Vergl. zu Novaculit (s.u.): Tumoren größer, stärkere granulomatöse und fibrotische Lungenläsionen 1 epidermoides Ka., sonst Ad.ka., erste Tu ab 12 Mo überwiegend Ad.ka., erste Tu ab 11 Mo überwiegend Ad.ka., erste Tu ab 11 Mo Literatur Wilson et al Holland et al Groth et al Saffiotti 1992

55 Charakterisierung der Quarzprobe Min-U-Sil D m 1,71 Vm; D 5 Vm Min-U-Sil 5 Min-U-Sil DQ12 Oberfl. 9,4 g/m 2 Sikron F 600 Oberfl. 3,7 gm 2 Spezies Tierzahl Syrischer Goldhamster 40 (Geschlecht n.a.) Syrischer Goldhamster 50 Wistar-Ratte Exposition i.tr. 1mal/Wo, 10 Wo Beob.: Lebenszeit i.tr. 1mal/Wo, 15 Wo Versuchsende 92 Wo i.tr. 1mal/Wo, 3 Wo Versuchsende 30 Mo Konzentration bzw. Dosis je 3 mg je 7 mg unbeh. Kontr. je 0,7 mg Vehikelkontr. je 15 mg Vehikelkontr. je 15 mg Vehikelkontr. je 15 mg Vehikelkontr. Lungentumorinzidenz 0/31 0/41 0/36 1/50 (2%) 0/48 21/39 (54%) 0/39 14/37 (38%) 0/39 12/40 (30%) 0/39 Befunde Lungentumoren Anmerkungen 1 maligner Tu Lungengew. sign. überwiegend Ad.ka., Pl.ep.ka., zyst. kerat. Pl.ep.tu. (benigne) davon 11 zyst. kerat. Pl.ep.tu. (benigne) starke Silikose: mediane Überlebensdauer 15 Mo davon 5 zyst. kerat. Pl.ep.tum. (benigne) Literatur Holland et al Niemeier et al Pott et al a Vergleichsgruppe mit TiO2 : 99,5% Rutil, MMAD 1,1 Vm, alveolengängiger Anteil 78% b Konzentration der Partikel mit D 2,1 Vm D m mittlerer Partikeldurchmesser Tumorbefunde: Ad., Adenome; Ad.ka., Adenokarzinome; br.-alv., bronchio-alveolär; Ka., Karzinome; Pl.ep.ka., Plattenepithelkarzinome; Pl.ep.tu., Plattenepitheltumoren; zyst. kerat., zystisch keratinisierend

56 oder Titandioxid exponiert wurden oder unbehandelt waren (Dagle et al. 1986; Holland et al. 1986; Muhle et al. 1989, 1995; Spiethoff et al. 1992). Nach Exposition gegenüber quarzhaltigem extrahierten Ölschiefer, der 12 mg Quarz/m 3 enthielt, wurden bei 11 von 59 histologisch untersuchten Ratten ebenfalls Lungentumoren beobachtet (Holland et al. 1986). Bei Mäusen führte eine Quarzexposition nicht zu einer Erhöhung der Lungentumorrate (Wilson et al. 1986). In den Untersuchungen an F344-Ratten zeigte sich, daß weibliche Tiere mit einer deutlich höheren Lungentumorinzidenz reagierten als männliche Tiere. In einer Studie an weiblichen Wistar-Ratten wurden bereits nach 29tägiger Exposition und bis zu 33monatiger Nachbeobachtung in beiden Konzentrationsgruppen Tumorinzidenzen um 50% beobachtet (Spiethoff et al. 1992). Bei dieser Studie lag die kumulative Quarzdosis mit 1044 bzw mg/m 3 x h in einem ähnlichen Bereich wie bei Muhle et al. (1989, 1995). Nach 104wöchiger Exposition gegenüber 0,74 mg AQS/m 3 betrug der Mittelwert der retinierten Partikelmasse 0,91 mg/lunge bei Quarz und 2,72 mg/lunge bei TiO 2 (5 mg/m 3 ) (Muhle et al. 1989, 1995). Bei 4wöchiger Inhalation von 6,1 bzw. 30,6 mg Quarz/m 3 (alveolengängiger Anteil n. a.) sank die Lungenbelastung von 2,34 mg/g Lunge (Trockengewicht, entsprechend 1,7 mg/ Lunge) bzw. 5,35 mg/g Lunge bei Expositionsende innerhalb von 33 Monaten auf ca. 0,3 bzw. 0,5 mg/g Lunge (Spiethoff et al. 1992). In beiden Studien wurde der Quarztyp DQ 12 eingesetzt. Der kleine Partikeldurchmesser von DQ 12 (ca. 0,8 mm) im Vergleich zu den in den anderen Inhalationsstudien (Dagle et al. 1986; Holland et al. 1986) verwendeten Min-U-Sil (ca. 2 mm) mag einer der Gründe sein, warum bei so niedrigen Quarzkonzentrationen von 1-6 mg/m 3 bereits Tumoren auftraten. Diese niedrigen Konzentrationen beeinträchtigten die Überlebensdauer der Quarzexponierten Tiere nicht (Muhle et al. 1989, 1995; Spiethoff et al. 1992). Nach einer licht- und elektronenmikroskopischen Analyse der Lungentumoren der Quarzstaub-exponierten Tiere (Holland et al. 1986) wurde festgestellt, daß die Adenokarzinome in der Peripherie der Lunge lokalisiert waren und überwiegend Diferenzierungsmerkmale von Typ-II-Pneumozyten aufwiesen (Johnson et al. 1987; Spiethoff et al. 1992). Darüber hinaus wurden regelmäßig Nester mit Clara-Zell-Differenzierung gesehen, in einem Fall betraf diese nahezu den ganzen Tumor; außerdem war eine Plattenepitheldifferenzierung vorhanden. In einem Fall traten Foci mit hyperplastischen endokrinen Zellen auf. In der Regel fanden sich in der Nähe der Tumoren fibrotische Knötchen (Johnson et al. 1987). Muhle et al. (1995) geben an, daß die Adenokarzinome häufig eine ausgeprägte Fibrosierung zeigten. Häufig wurden mehrere Tumoren in einer Lunge und eine Metastasierung, vor allem in den tracheobronchialen Lymphknoten, beobachtet (Johnson et al. 1987; Spiethoff et al. 1992) Intratracheale Aufnahme Die intratracheale Instillation von Quarz führte bei Ratten zu einer signifikanten Erhöhung der Lungentumorraten (s. Tabelle 8; Holland et al. 1983; Groth et al. 1986; Pott et al. 1994; Saffiotti 1992). Bei ähnlichen Expositionsbedingungen entwickelten sich bei Hamstern zwar pulmonäre granulomatöse entzündliche Reaktionen und leichte Fibrose, jedoch keine Lungentumoren (Holland et al. 1983; Renne et al. 1985; Niemeier et al. 1986).

57 Tab. 9. Ergebnisse aus einem Kanzerogenitätsversuch an weiblichen Wistar-Ratten mit intratrachealer Instillation von Quarz und PVNO-Applikation (Pott et al. 1994) Applikation Quarz DQ12 i.tr. Quarz DQ12 i.tr. + PVNO s.c. Quarz Min-U-Sil 15 i.tr. Quarz Min-U-Sil 15 i.tr. + PVNO s.c. Quarz Sikron F600 i.tr. Dieselruß i.tr. Carbon Black Printex 90 i.tr. Titandioxid i.tr. Vehikel (NaCl-Lsg.) i.tr. Dosis (mg/tier) ,4 ml Ratten mit primärem Lungentumor (%) übergebenszeit c (Wo) Fibrosegrad n.g. n.g. 12 a 2 a 28 b 4,5 b 7 b 4 b 3 b a Morphometrisch bestimmter prozentualer Anteil silikotischen Narbengewebes an der Lungenschnittfläche (Friemann et al. 1995) b Morphometrisch bestimmter prozentualer Anteil fibrosierter Lungenabschnitte an der Lungenschnittfläche (Friemann 1997) c Medianwert der gesamten Gruppe In einer Versuchsreihe wurde der Einfluß einer subkutanen Behandlung mit Polyvinylpyridin-n-oxid (PVNO), welches die Entwicklung der Fibrose verzögert, auf die kanzerogene Wirkung von Quarz nach intratrachealer Instillation untersucht (s. Tab. 9; Pott et al. 1994). Für den Quarztyp DQ12 nahm die Tumorinzidenz von 38 % auf 58 % zu, während diese für Min-U-Sil unbeeinflußt war. Die Wirkung von PVNO allein auf die Lungentumorrate bei Ratten wurde nicht in diesem Experiment untersucht. Es wurde zwar eine Tumorbildung nach häufiger subkutaner Injektion von PVNO (Weller 1977) beschrieben. Dabei wurde jedoch erstens eine ungleich höhere Gesamtdosis im Bereich von 3000 mg verabreicht im Vergleich zu 140 mg im vorliegenden Versuch (Pott et al. 1994), und zweitens wurden Tumoren nur im Bereich der subkutanen Injektionsstelle und nicht in der Lunge festgestellt. Auch die Beobachtungen von 7 Tieren mit Lungenadenomen bzw. atypischen Lungentumoren unter 115 Tieren nach hochdosierter PVNO-Inhalation (Weller 1971) kann eine PVNO-induzierte Lungentumorbildung nach s.c. Verabreichung nicht erklären. Daher ist davon auszugehen, daß unter diesen experimentellen Bedingungen die PVNO-Behandlung zwar die Entstehung der Fibrose, jedoch nicht die Tumorbildung beeinflußte. Die Behandlung mit PVNO erhöhte die mittlere Lebenserwartung der Tiere nach i.tr. Instillation von Quarz DQ12 von 65 auf 113 Wochen offensichtlich durch Verminderung der Silikose. Soweit die beiden unterschiedlichen Meßreihen zur Morphometrie (s. Tabelle 9) einen Vergleich zulassen, findet sich kein Anhalt einer geringeren Fibrosebildung durch Quarz Sikron F600 im Vergleich zu Quarz Min-U-Sil, während ohne PVNO-Behandlung die Tumorhäufigkeit bei den Quarzhandelsprodukten Sikron F600 und DQ 12 geringer ist als bei Min-U-Sil.

58 6.4.3 Zelltransformationsstudien 5 verschiedene Quarzproben (Min-U-Sil 5, Flußsäure-behandeltes Min-U-Sil 5, chinesischer Standardquarz, Quarz DQ12 und Sikron F600) führten konzentrationsabhängig in 3T3-Zellen (Mausembryozellen) zu Zelltransformationen mit einer maximalen Transformationsrate bei 12,5-50 Vg/cm 2 je nach Quarztyp. Nach Inokulation von nackten Mäusen mit durch Min-U-Sil 5, durch Flußsäure-behandeltes Min-U-Sil 5 oder durch Sikron F 600 transformatierten Zellinien entwickelten sich bei jeweils 5/5 Tieren Fibrosarkome. In einigen der transformierten Zellinien wurde die erhöhte Expression von Onkogenen nachgewiesen (Saffiotti und Ahmed 1995), was auf die Auslösung von Genamplifikation hinweisen könnte. Konzentrationsabhängig erhöhte Zelltransformationsraten wurden bei SHE-Zellen nach Behandlung mit Min-U-Sil und E-Quarz ab 2 bzw. 10 Vg/cm 2 beobachtet (Hesterberg und Barrett 1984). Bei einer Zellinie von fötalen Alveolarepithelzellen der Ratte war die transformierende Wirkung von Min-U-Sil 5 nur gering. Bei einer bereits deutlich zytoxischen Konzentration von 100 Vg/cm 2 bildeten sich 2 transformierte Zellkolonien (Williams et al. 1996). Eine Hemmung der metabolischen Kooperation wurde bei Behandlung von V79- Zellen mit Min-U-Sil bis zu Testkonzentrationen von 50 Vg/ml nicht beobachtet (Chamberlain 1983). 7 Bewertung Für die Beurteilung der Kanzerogenität von kristallinem Siliciumdioxid wurden neun Kohortenstudien aus verschiedenen Industriezweigen (3 Studien aus der Granitindustrie, 4 Studien aus der Keramikindustrie, je 1 Studie aus der Gewinnung von Diatomeenerde und aus dem Goldbergbau) als besonders bewertungsrelevant betrachtet. Die Mehrzahl dieser Studien zeigt bei inhalativer Exposition gegenüber alveolengängigen Stäuben von kristallinem Siliciumdioxid im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine Übersterblichkeit durch Lungenkrebs. In einigen Studien ist eine Expositions-Wirkungs-Beziehung nachweisbar. Die Werte für die SMR bzw. SIR bezüglich Lungenkrebs liegen in den einzelnen Studien zwischen 1,13 und 1,93. Bei Zusammenfassung dieser Studien ergibt sich insgesamt ein SMR von 1,18 (95 %-KI: 1,09-1,28). Neben dieser geringfügig erhöhten Gesamtmortalität werden für stark exponierte Teilkohorten in sieben dieser neun wichtigsten Studien signifikant erhöhte SMRs beobachtet, die in drei der Studien Werte zwischen 2 und 3 erreichen. In einigen Studien zeigte sich ein Anstieg des relativen Risikos (SMR, OR und RR) in Abhängigkeit von Surrogatmerkmalen zur Beschreibung der Exposition wie kumulative Exposition, Expositionsdauer oder maximale Exposition sowie bei Vorliegen einer Silikose. Die Diagnose einer Silikose ist als Marker für eine hohe Exposition gegenüber Quarzstaub anzusehen. Das relative Lungenkrebsrisiko für quarzexponierte Arbeiter mit einer Silikose ist zwischen 2- und 2,5fach höher als bei Quarzexponierten ohne Silikose. Die vorliegenden epidemiologischen Daten sind nicht geeignet, um zwischen den beiden im wesentlichen diskutieren Hypothesen für dieses erhöhte relative Lungenkrebsrisiko mit hinreichender Genauigkeit zu differenzieren:

59 a) Quarz verursacht direkt sowohl die Silikose als auch das Lungenkarzinom. b) Quarz verursacht direkt nur die Silikose, aber nicht den Lungenkrebs. Silikose beeinträchtigt z. B. die Clearance-Funktion der Lunge und könnte dadurch die Entwicklung eines Lungenkarzinoms durch andere Schadstoffe erleichtern. Die beobachteten erhöhten relativen Risiken in einigen Untergruppen sind nicht durch den erhöhten Zigarettenkonsum von Industriearbeitern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung zu erklären. Aus den vorliegenden epidemiologischen Daten läßt sich folgern, daß eine Exposition gegenüber Quarz bzw. Cristobalit (vgl. Abschnitt 2.1) mit einem erhöhten relativen Lungenkrebsrisiko assoziiert ist (s. Abschnitt 5.2). Bezüglich Tridymit gibt es keine epidemiologische Studie. Hierbei gibt es Hinweise auf eine möglicherweise unterschiedliche Wirkungsstärke von verschiedenen SiO 2 -Modifikationen und von Quarzstäuben je nach Mineral- oder Gesteinsherkunft (s. Abbildung 1 und Abschnitt 1.2), wobei in keiner Studie eine mineralogische Analyse des Expositionsmaterials vorliegt. Das Vorliegen modifizierender Eigenschaften von Quarzstäuben, welche deren kanzerogene Wirkung beeinflussen, wird auch durch die Ergebnisse der Tierversuche gestützt. So wirkt DQ-12-Quarz bei Ratten wesentlich stärker kanzerogen als Min-U-Sil-Quarz (s. Abschnitt 6.4.1). Obwohl nicht auszuschließen ist, daß die kanzerogene Wirkung der verschiedenen kristallinen Modifikationen von SiO 2 unterschiedlich sein könnte, sind die derzeit vorliegenden Erkenntnisse jedoch für eine differenzierte Bewertung noch nicht ausreichend. In Analogie zur Bewertung der IARC (IARC 1997) ist zu vermerken, daß die Kanzerogenität abhängig sein könnte von inhärenten Eigenschaften des kristallinen SiO 2 oder von externen Faktoren, die die biologische Aktivität (s. Abschnitt 3) oder die Verteilung der SiO 2 -Modifikationen beeinflussen. In mehreren Kanzerogenesestudien induzierte Quarz bei Ratten nach inhalativer und intratrachealer Applikation in der Lunge eine signifikante Erhöhung der Rate der Adenokarzinome und der Plattenepithelkarzinome sowie von Lungenfibrosen. Quarz verursachte jedoch bei Hamstern und bei Mäusen keine erhöhten Inzidenzen von Lungentumoren. In vitro zeigte Quarzstaub bei Säugerzellen eine zelltransformierende Aktivität. Quarz in hohen Konzentrationen induzierte in zellfreien Systemen DNA-Schäden und bei Säugerzellen auch Mikronuklei in vitro. Dagegen wurden in vivo keine Mikronuklei nach intraperitonealer Applikation bei Mäusen festgestellt. Die in Alveolarepithelzellen von Quarzstaub-exponierten Ratten in vitro nachgewiesenen HPRT-Mutationen beruhen wahrscheinlich auf einer indirekten genotoxischen Wirkung. Diese ist durch die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies zu erklären, welche an reaktiven SiO 2 -Oberflächen oder durch Aktivierung von alveolären Makrophagen entstehen können (s. Abschnitt 3). Aus den epidemiologischen Untersuchungen ergibt sich ein Zusammenhang zwischen Quarzstaub-Exposition und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit an Lungenkrebs zu erkranken. An der Ratte führte Quarz nach inhalativer und intratrachealer Applikation ebenfalls zur Entwicklung von Lungentumoren. Daher wird Quarz in die Kanzerogenitätskategorie 1 des Abschnittes III der MAK- und BAT- Werte-Liste eingestuft.

60 Die epidemiologischen Studien zeigen, daß die Lungenkrebshäufigkeit vor allem bei Arbeitern mit einer Silikose erhöht ist. Zur Reduzierung des Krebsrisikos ist daher in erster Linie auf eine Verhinderung der Silikose zu achten. 8 Literatur Amandus HE, Shy C, Wing S, Blair A, Heinemann EF (1991) Silicosis and lung cancer in North Carolina dusty trades workers. Am J Ind Med 20: Bellmann B, Muhle H, Creutzenberg O (1991) Lung clearance and retention of toner, utilizing a tracer technique during chronic inhalation exposure in rats. Appl Toxicol 17: BIA (Berufsgenossenschaftliches Institut für Arbeitssicherheit (1995) Quarz. BIA-Arbeitsmappe Nr. 8522, 14 Lfg. II/95 Messung von Gefahrstoffen, Erich Schmidt Verlag, Bielefeld Blankenburg HJ, Götze J, Schutz H (1994) Quarzrohstoffe. 2. Aufl., Deutscher Verlag für Grundstoffindustrie, Leipzig, Stuttgart BMA (Bundesministerium für Arbeit und Sozialordnung) (1995) TRGS 900. Grenzwerte in der Luft am Arbeitsplatz, Luftgrenzwerte - MAK und TRK. Carl Heymanns Verlag, Köln Boujemaa W, Lauwerys R, Bernard A (1994) Early indicators of renal dysfunction in silicotic workers. Scand J Work Environ Health 20: Brown DP, Kaplan SD, Zumwalde RD, Kaplowitz M, Archer VE (1986) Retrospective cohort mortality study of underground gold mine workers. In: Goldsmith DF, Winn DM, Shy CM (Hrsg) Silica, silicosis and cancer. Controversy in occupational medicine. Cancer Research Monographs, Vol 2, Praeger, New York, Burkart W, Schmotz K (1974) Handbuch für das Schleifen und Polieren. 4. Aufl., Eugen Leuze Verlag, Saulgau Busch Valentin KG (1973) (SiO 2 ) x, Quarz, Fraktionen. Informationsschrift der Valentin Busch KG, Quarzwerk, Schnaittenbach CEN (Europäisches Komitee für Normierung) (1993) EN 481 Festlegung der Teilchengrößen-verteilung zur Messung luftgetragener Partikel, Brüssel Beuth Verlag, Berlin Chamberlain M (1983) Effect of mineral dusts on metabolic cooperation between Chinese hamster V79 cells in vitro. Environ Health Perspect 51: 5-9 Checkoway H, Heyer NJ, Demers PA, Breslow NE (1993) Mortality among workers in the diatomaceous earth industry. Br J Ind Med 50: Checkoway H, Heyer NJ, Demers PA, Gibbs GW (1996) Re-analysis of lung cancer mortality among diatomaceous earth industry workers, with consideration of potential confounding by asbestos exposure. Occup Environ Med 53: Checkoway H, Heyer NJ, Seixas NS, Welp EAE, Demers PA, Hughes JM, Weill H (1997) Dose-response associations of silica with nonmalignant respiratory disease and lung cancer mortality in the diatomaceous earth industry. Am J Epidemiol 145: Checkoway H, Hughes JM, Weill H, Seixas NS, Demers PA (1999) Crystalline silica exposure, radiological silicosis, and lung cancer mortality in diatomaceous earth industry workers. Thorax 54: Chen J, McLaughlin JK, Zhang JY, Stone BJ, Luo J, Chen RA, Dosemeci M, Rexing SH, Wu Z, Hearl FJ, McCawley MA, Blot WJ (1992) Mortality among dust-exposed Chinese mine and pottery workers. J Occup Med 34: Cherry NM, Burgess GL, McNamee R, Turner S, McDonald JC (1995) Initial finding from a cohort mortality study of British pottery workers. Appl Occup Environ Hyg 10: Cherry NM, Burgess GL, Turner S, McDonald JC (1998) Crystalline silica and risk of lung cancer in the potteries. Occup Environ Med 55: Cooper WC, Wong O, Trent LS, Harris F (1992) An updated study of taconite miners and millers exposed to silica and non-asbestiform amphiboles. J Occup Med 34: Costello J, Graham WGB (1988) Vermont granite worker's mortality study. Am J Ind Med 13:

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