Studienübersicht. Ligosan Slow Release. Studienübersicht. Mundgesundheit in besten Händen.

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1 Studienübersicht Ligosan Slow Release Studienübersicht Mundgesundheit in besten Händen.

2 Klinische Relevanz: Ligosan Slow Release bietet klinisch bewiesene Wirksamkeit. Studienübersicht Leyer er al.: Adjunctive Topical Application of 14 % Doxycycline-Gel: An Observational Study. J Dent Res (Spec Iss 92A): 2186, 213 Matesanz-Pérez P, García-Gargallo M, Figuero E, Bascones-Martínez A, Sanz M, Herrera D.J.: A systematic review on the effects of local antimicrobials as adjuncts to subgingival debridement, compared with subgingival debridement alone, in the treatment of chronic periodontitis. Clin Periodontol. 213 Mar; 4(3): Eickholz P, Kim TS, Bürklin T, Schacher B, Renggli HH, Schaecken MT, Holle R, Kubler A, Ratka-Krüger P: Non-Surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-blind randomized controlled multicenter study. J Clin Periodontol. 22 Feb; 29(2): Ratka-Krüger P, Schacher B, Bürklin T, Boddinghaus B, Holle R, Renggli HH, Eickholz P, Kim TS: Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-masked, randomized, controlled multicenter study. II. Microbiological results. J Periodontol. 25/1,76: Eickholz P, Kim TS, Schacher B, Bürklin T, Reitmeier P, Ratka-Krüger P: Subgingival topical doxycycline versus mechanical debridement for supportive periodontal therapy: a single blind randomized controlled two-center study. Am J Dent. 25 Dec; 18(6): Dannewitz B, Lippert K, Lang NP, Tonetti MS, Eickholz P: Supportive periodontal therapy of furcation sites: non-surgical instrumentation with or without topical doxycycline. J Clin Periodontol. 29 Jun; 36(6): Kim TS, Bürklin T, Lee SH, Eickholz P, Zimmer H, Kim CK: Systemic detection of doxycycline after local administration Acta Odontologica Scandinavica, 29, Vol. 67, No. 5, Pages Kim TS, Klimpel H, Fiehn W, Eickholz P: Comparison of the pharmacokinetic profiles of two locally administered doxycycline gels in crevicular fluid and saliva. J Clin. Periodontol. 24 Apr; 31(4): Erratum in: J Periodonol. 24 May; 31(5): 412 Kim TS, Bürklin T, Schacher B, Ratka-Krüger P, Schaecken MT, Renggli HH, Eickholz P: Lokale Antibiotikabgabe versus Instrumentierung in der unterstützenden Parodontitistherapie. Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift 23, 58: Kim TS, Bürklin T, Schacher B, Ratka-Krüger P, Schaecken MT, Renggli HH, Fiehn W, Eickholz P: Pharmacokinetic profile of a locally administered doxycycline gel in crevicular fluid, blood, and saliva. J Periodontol. 22 Nov; 73(11): * * The data regarding the DOXY-concentration in the saliva are reported wrongfully (by a factor of 1) due to wrong data transmission from the analytical laboratory. Hence, the DOXY-concentration in the saliva is comparable to the reported ones for Atridox. 2

3 Ligosan Slow Release Anwendungsbeobachtung bestätigt Studien zur klinischen Wirksamkeit. 1 Ziel Ziel der Anwendungsbeobachtung (AWB) war es, Ligosan Slow Release, ein lokal anzuwendendes Doxycyclingel (14 % w/w Doxycyclin), unter Praxisbedingungen im Hinblick auf Produktsicherheit, Wirksamkeit und Handhabung zu untersuchen. Material und Methode Im Rahmen der deutschlandweiten AWB wurde Ligosan Slow Release von über 15 Zahnärzten in der adjuvanten Parodontal therapie bei Patienten mit chronischer oder aggressiver Parodontitis eingesetzt. Insgesamt wurden 1189 Zähne mit einer Ausgangstaschentiefe von 5 mm bei 451 Patienten in die finale Analyse eingeschlossen. Recall Untersuchungen wurden nach 3, 6 und 12 Monaten durchgeführt. Folgende Parameter wurden dokumentiert: Approximalraum Plaque Index (API), Sulkus Blutungs Index (SBI), Sondierungstiefe (ST), Attachment-Loss (AL), unerwünschte Ereignisse (UE) sowie die Handhabung des Präparats. Ergebnisse Zum Baseline-Zeitpunkt betrug die durchschnittliche Taschentiefe 6,1 mm. Insgesamt wurde nach 12 Monaten durch die adjuvante Anwendung von Ligosan Slow Release eine Verringerung der Sondierungs tiefe um durchschnittlich 2,1 mm beobachtet. Sehr tiefe Taschen (Baseline-ST 7 mm) zeigten eine durchschnittliche Reduktion um 3,2 mm (Abb. 1). Im Mittel kam es zu einer signifikanten Reduktion des Attachment-Loss von 1,6 mm nach 12 Monaten im Vergleich zu Baseline (p <,1). In 48,5 % der Fälle konnte eine Heilung der Tasche, d. h. eine Reduzierung der Sondierungstiefe auf 4 mm erreicht werden. Sechs UEs wurden dokumentiert, keines davon war schwerwiegend. Die Mehrheit der teilnehmenden Zahnärzte bezeichnete die Applikation als einfach (66 %) bzw. schnell (78 %). Reduktion der Sondierungstiefen durch die Ligosan Behandlung Baseline-ST 5 5,9 mm Baseline-ST 6 6,9 mm Baseline-ST 7 mm *p <,1 3,5 3, mm gegenüber Baseline 2,5 2, 1,5 1,,5 3M Recall 6M Recall 12M Recall Abb. 1: Reduktion der Sondierungstiefen durch die adjuvante Anwendung von Ligosan Slow Release gegenüber Baseline in Abhängigkeit der initialen Taschentiefe und Zeit. Insbesondere tiefe Taschen zeigten eine signifikant höhere Reduktion (p<,1) der Sondierungstiefe als flachere Taschen. Schlussfolgerung Die Ergebnisse der AWB¹ bestätigen die Ergebnisse der klinischen Wirksamkeitsstudien zu Ligosan Slow Release 2 : Auch unter Praxisbedingungen ist durch den Einsatz von Ligosan Slow Release eine signifikante Reduktion der Sondierungstiefen und eine Verbesserung des Attachment-Levels erzielbar. Vor allem tiefe Taschen profitieren besonders von der Therapie mit Ligosan Slow Release. Die Anwendung von Ligosan Slow Release ist einfach und schnell. Die geringe Inzidenz unerwünschter Ereignisse und die positive Beurteilung durch die Patienten und die Zahnärzte unterstreicht die gute Verträglichkeit von Ligosan Slow Release auch in der allgemeinen klinischen Praxis. 1 Leyer er al.: Adjunctive Topical Application of 14 % Doxycycline-Gel: An Observational Study. J Dent Res (Spec Iss 92A): 2186, Eickholz P, Kim TS, Bürklin T, Schacher B, Renggli HH, Schaecken MT, Holle R, Kubler A, Ratka-Krüger P: Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-blind randomized controlled multicenter study. J Clin Periodontol 29, , 22 3

4 Nicht-chirurgische Parodontaltherapie mit ergänzender Applikation eines Doxycyclin Gels: Eine randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Multicenter Studie: I. Studien Design & klinische Ergebnisse. Eickholz P et al. J Clin Periodontol. 22 Feb; 29(2): Zuweilen ist die nicht-chirurgische Parodontaltherapie (Scaling & Rootplaning = SRP) allein nicht ausreichend, um eine Ausheilung der entzündlichen Reaktionen in aktiven Taschen zu erzielen, d.h. eine Reduktion der Taschentiefen sowie ein Attachmentlevel-Gewinn. In diesen Fällen werden klassischer Weise chirurgische Eingriffe nötig, um auch eine Ausheilung tiefer Taschen zu erzielen. Sofern der klinische Erfolg von SRP verbessert werden könnte, würde sich die Indikationsstellung für den Einsatz von chirurgischen Maßnahmen zu tieferen Taschen hin verlagern. In der Literatur ist beschrieben, dass der Einsatz von lokalen Antibiotika als ergänzende Maßnahme zu SRP wirksam ist. Material & Methode In einer randomisierten multizentrischen Doppelblindstudie wurde die klinische Wirksamkeit der subgingivalen Applikation eines bioabbaubaren 14%igen Doxycyclingels (Ligosan Slow Release) als Ergänzung zur rein mechanischen parodontalen Therapie untersucht. Bei 111 unbehandelten bzw. Recall Patienten, die unter einer moderaten bis schweren Parodontitis litten, wurden jeweils drei Zähne (TT 5mm) drei unterschiedlichen Behandlungsmethoden zugeordnet: Scaling und Rootplaning (SRP), SRP mit Placebo und SRP mit zusätzlicher Applikation von Ligosan Slow Release (SRP + Ligosan). Die Nachuntersuchungen erfolgten nach 3 und 6 Monaten unter Berücksichtigung folgender klinischer Parameter: Attachmentlevel- Gewinn und Taschentiefen-Reduktion. Reduktion der Taschentiefe Attachment-Level-Gewinn SRP SRP + Ligosan +17% p <,1 +28% p =,1 SRP SRP + Ligosan +12% p =,21 +24% p <,5 PPD Veränderung gegenüber Baseline [mm] Monate 6 Monate Attachmentgewinn gegenüber Baseline [mm] Monate 6 Monate Abb. 1: Die Grafiken zeigen die Reduktion der Taschentiefe und den Attachmentlevel-Gewinn in den beiden Prüfgruppen mit isolierter Anwendung von SRP sowie der Kombinationsbehandlung von SRP + Ligosan Slow Release. Ergebnisse Bereits nach 3 Monaten zeigte sich eine deutlich höhere Reduktion der Taschentiefen sowie ein höherer Attachmentlevel- Gewinn durch die zusätzliche subgingivale Anwendung von Ligosan Slow Release gegenüber der rein mechanischen Therapie (SRP) (Abb. 1). Nach 6 Monaten ließ sich durch die ergänzende Anwendung von Ligosan Slow Release eine zusätzliche Taschentiefen-Reduktion von,67 ± 1,58 mm sowie ein Attachmentlevel-Gewinn von,38 ± 1,78 mm gegenüber SRP alleine feststellen, was in beiden Fällen statistisch signifikant war. Über den Beobachtungszeitraum von 6 Monaten wurde in der Ligosan-Gruppe lediglich bei einem Patienten eine Nebenwirkung in Form einer lokalen Entzündung beobachtet. Schlussfolgerungen Die ergänzende subgingivale Applikation von Ligosan Slow Release war sicher und bewirkte gegenüber der rein nicht-chirurgischen Therapie bzw. dem Placebo eine Verringerung der Taschentiefen von bis zu knapp,7 mm nach 6 Monaten sowie einen höheren Attachmentlevel-Gewinn. Durch den ergänzenden topischen Einsatz von Doxycyclin könnte somit der Schwellenwert für chirurgische Parodontaltherapien zu tieferen Taschen hin verschoben werden. 4

5 Nicht-chirurgische Parodontaltherapie mit ergänzender Applikation eines Doxycyclin Gels: Eine randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Multicenter Studie: II. Ergebnisse der Mikrobiologischen Analyse. Ratka-Krüger et al. J Periodontol. 25; 76(1): Microbiological Study on Resistancy Development Bakterielle Plaque spielt, in Kombination mit weiteren Einflussfaktoren, eine zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf von Parodontalerkrankungen. Ergänzend zur mechanischen Reinigung der Wurzeloberflächen mit Scaling und Rootplaning stellt die ergänzende Applikation lokaler Antibiotika eine zusätzliche Möglichkeit dar, die subgingivale Flora parodontalpathogener Keime zu beeinflussen. Material & Methode Im Rahmen einer randomisierten multizentrischen Doppelblindstudie wurde der Einfluss der ergänzenden subgingivalen Applikation eines bioresorbierbaren 14%igen Doxycyclingels (Ligosan Slow Release) auf parodontale Pathogene, sowie im Hinblick auf eine mögliche Resistenzbildung hin untersucht. Bei 111 unbehandelten bzw. Recall Patienten, die unter einer moderaten bis schweren Parodontitis litten, wurden jeweils drei Zähne (TT 5mm) drei unterschiedlichen Behandlungsmethoden zugeordnet: Scaling und Rootplaning (SRP), SRP mit Placebo und SRP mit zusätzlicher Applikation von 14 % Ligosan Slow Release (SRP + DOX). Vor Therapiebeginn, sowie 3 und 6 Monate nach Therapie wurden subgingivale Plaqueproben entnommen und hinsichtlich Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Tannerella forsythia (Tf,) Porphyromonas gingivalis (Pg) und Treponema denticola (Td) quantitativ analysiert. Zusätzlich wurden die Proben (n = 6) auf eine mögliche Resistenzbildung der Keime getestet. Keimzahlreduktion A. actinomycetemcomitans SRP SRP + DOX 1 Keimzahlreduktion P. gingivalis SRP SRP + DOX 1 Bakterienzahl/Prozent Baseline p<,4 3 Zeit in Monaten p<,5 6 Bakterienzahl/Prozent Baseline p<,3 3 Zeit in Monaten p<,1 6 Abb. 1 a) & b): Die Grafiken zeigen die Reduktion der Keimzahl in den beiden Prüfgruppen mit isolierter Anwendung von SRP sowie der Kombinationsbehandlung von SRP + Ligosan Slow Release. Ergebnisse & Schlussfolgerung Die stärkste Reduktion aller vier parodontalpathogenen Keime (Aa, Tf, Pg, Td) in der subgingivalen Plaque wurde 3 Monate nach zusätzlich subgingivaler Anwendung von Ligosan Slow Release erreicht (Abb. 1). Auch nach 6 Monaten zeigten sich in der Ligosan Slow Release Gruppe gegenüber SRP alleine deutlich geringere Keimzahlen in den Plaqueproben. Eine Resistenzbildung gegenüber Doxycyclin wurde nach Anwendung von Ligosan Slow Release nicht beobachtet. 5

6 Systemischer Nachweis von Doxycyclin nach lokaler Applikation Kim et al. Acta Odontologica Scandinavia. 29; 67: Die subgingivale Applikation antibiotisch wirksamer Substanzen stellt ein zusätzliches Behandlungskonzept zur Verringerung parodontal pathogener Mikroorganismen in infizierten parodontalen Taschen dar. Durch die lokale Anwendung soll die systemische Belastung des Organismus minimiert werden. Bei einer lokalen Antibiotikagabe in multiple Taschen ist dabei auch in gewissem Umfang ein Übergang des Präparats in den Blutkreislauf denkbar. Material & Methode In einer klinischen Studie wurde die Doxycyclinkonzentration im Serum nach subgingivaler Applikation eines 14%igen biodegradierbaren Doxycyclingels (Ligosan Slow Release) quantitativ untersucht. Bei Recall-Patienten mit persistierenden oder wiederkehrenden parodontalen Taschen ( 5 mm), die unter chronischer generalisierter Parodontitis litten, wurde Ligosan Slow Release an 3 bis max. 9 Zähnen (multisite; Patienten n = 12) bzw. bei einem Zahn (unisite; Patienten n = 12) subgingival appliziert. Die quantitative Bestimmung der Doxycyclinkonzentration erfolgte im Speichel, Sulkusfluid und Blutserum vor der Therapie sowie in einem Zeitraum von bis zu 11 Tagen nach Gelapplikation. Ergebnisse In der unisite-gruppe lagen die Doxycyclin-Serumwerte mit Ausnahme eines Patienten bis zu 5h nach Applikation unterhalb der Nachweisgrenze. Auch in der multisite-gruppe lagen die Serumwerte unterhalb der Nachweisgrenze, mit Ausnahme von 6 Patienten, die in den ersten Tagen nach Applikation niedrige Doxycyclin-Serumwerte aufwiesen. Die durchschnittliche maximale Doxycyclinkonzentration fiel in der multisite-gruppe ca. 1-fach höher aus als nach singulärer Anwendung (Abb. 1). Systemischer Nachweis von Ligosan Slow Release nach lokaler Applikation Durchschnittliche Doxycyclinkonzentrationen im Blutserum in ng/ml multisite unisite h5h 1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 1d 11d Zeit in Tagen nach Applikation Abb. 1: Die Grafik zeigt die durchschnittlichen Doxycyclinkonzentrationen (ng/ml) im Blutserum nach subgingivaler Applikation von Ligosan Slow Release in der multisite- und in der unisite-gruppe. Schlussfolgerungen Nach subgingivaler Anwendung von Ligosan Slow Release können abhängig von der applizierten Menge kurzzeitig nachweisbare Doxycyclinkonzentrationen im Blutserum auftreten. Selbst bei gleichzeitiger lokaler Behandlung von 9 Taschen betrug die maximal gemessene Doxycyclinkonzentration im Serum ca. 1/3 der maximalen Doxycyclinkonzentration nach systemischer Gabe (1 2 mg p.o.). Die nach topischer Anwendung gemessenen Werte lagen weit unterhalb der angenommenen antibiotisch wirksamen Serumkonzentration. 6

7 Pharmakokinetik eines lokal applizierten Doxycylin-Gels in Gingivafluid, Blut und Speichel Kim T et al. J Periodontol. 22; 73(11): Die Reduktion parodontalpathogener Keime ist essentiell für den Erfolg der Behandlung einer Parodontitis. Die bakterielle Infektion ist dabei charakterisiert durch eine Akkumulation der Keime in den Parodontaltaschen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden zahlreiche Versuche unternommen, lokale Antibiotika direkt in die Parodontaltaschen zu applizieren, mit dem Ziel, die systemischen Nebenwirkungen bei oraler Antibiotikagabe zu reduzieren. Ein Problem der lokalen Antibiotika-Administration kann die Auswaschung aus den Parodontaltaschen sein. Das Ziel der nachstehend beschriebenen Studie war daher, das Freisetzungsprofil im Gingivafluid sowie die Speichel & Serumspiegel nach subgingivaler Applikation eines bio-abbaubaren 14 %igen Doxycyclin-Gels (Ligosan Slow Release) zu untersuchen. Material & Methode Bei 2 Recall Patienten wurde jeweils eine persistierende oder wiederkehrende aktive Parodontaltasche (TT 5mm) mit Ligosan Slow Release behandelt. Vor Therapiebeginn und über einen Zeitraum von knapp 2 Wochen nach Gelapplikation erfolgte die quantitative Bestimmung der Doxycyclinkonzentration in Speichel, Sulkusfluid und Blutserum. Ergebnisse Nach subgingivaler Applikation von Ligosan Slow Release konnten im Sulkusfluid über einen Zeitraum von 12 Tagen durchschnittliche Doxycyclinkonzentrationen von > 16 µg/ml nachgewiesen werden (Abb. 1). Im Speichel fiel die Doxycyclinkonzentration bereits 3 Tage nach Therapie unter die Nachweisgrenze. Die Doxycyclin-Serumwerte lagen außer bei einem Patienten bis zu 3 Tage nach Applikation unterhalb der Nachweisgrenze. Kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs Doxyclin-Konzentration im GCF in µg/ml Konzentration im GCF/µg/ml MIC 9 für Parodontalkeime (Leitkeime) Zeit in Tagen nach Applikation Abb. 1: Die Grafik zeigt die durchschnittliche Doxycyclinkonzentration (µg/ml) im Sulkusfluid (GCF: Gingival Crevicular Fluid) nach subgingivaler Anwendung von Ligosan Slow Release. Im Vergleich dazu ist die MIC 9 (die minimale inhibitorische Konzentration 9) für einen der Leitkeime der Parodontitis, A. actinomycetemcomitans, aufgetragen (weiße Linie). Schlussfolgerungen Der antibiotische Effekt von Ligosan Slow Release blieb überwiegend auf den Ort der Anwendung beschränkt. Über den beobachteten Zeitraum von 12 Tagen konnte im Sulkusfluid eine durchschnittliche Doxycyclinkonzentration von > 16 µg/ml gemessen werden. Ligosan Slow Release besitzt somit pharmakokinetische und klinische Eigenschaften, mit denen ein ausreichend hoher antibiotischer Wirkstoffspiegel für mindestens 1 Woche ohne Nachmedikation erzielt wird. 7

8 Pharmazeutischer Unternehmer: Kulzer GmbH, Leipziger Straße 2, 6345 Hanau Ligosan Slow Release, 14 % (w/w), Gel zur periodontalen Anwendung in Zahnfleischtaschen (subgingival), Wirkstoff: Doxycyclin Zusammensetzung: 1 Zylinderkartusche zur einmaligen Anwendung enthält 26 mg Ligosan Slow Release. Wirkstoff: 1 g Ligosan Slow Release enthält 14, mg Doxycyclin entsprechend 161,5 mg Doxycyclinhyclat. Sonstige Bestandteile: Polyglykolsäure, Poly[poly(oxyethylen)-co-DLmilchsäure/glycolsäure] (hochviskos), Poly[poly(oxyethylen)-co-DL-milchsäure/glycolsäure] (niedrigviskos). Anwendungsgebiete: Zur Behandlung der chronischen und aggressiven Parodontitis bei Erwachsenen mit einer Taschentiefe von 5 mm als Unterstützung der konventionellen nicht-chirurgischen Parodontitis-Therapie. Gegenanzeigen: bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Doxycyclin, anderen Tetracyclin-Antibiotika oder einem der sonstigen Bestandteile von Ligosan Slow Release; bei Patienten, die systemische Antibiotika vor oder während der Parodontaltherapie erhalten; während der Odontogenese (während der Frühkindheit und während der Kindheit bis zum Alter von 12 Jahren); während der Schwangerschaft; bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer akuten Porphyrie; bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Nebenwirkungen: Nach Behandlung mit Ligosan Slow Release waren Häufigkeit und Ausprägung von Nebenwirkungen vergleichbar den Nebenwirkungen nach konventioneller Parodontitisbehandlung. Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen sind: Schwellung der Gingiva (Parodontalabszess), kaugummiartiger Geschmack bei Austritt von Gel aus der Zahnfleischtasche. Da die Anwendung von Ligosan Slow Release nachweislich nur zu sehr geringen Doxycyclin-Plasmakonzentrationen führt, ist das Auftreten systemischer Nebenwirkungen sehr unwahrscheinlich. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urticaria, angioneurotisches Ödem, Anaphylaxie, anaphylaktische Purpura. Innerhalb der Gruppe der Tetracyclin-Antibiotika besteht eine komplette Kreuzallergie. Bei Verabreichung von Doxycyclin an Kinder während der Zahnentwicklung ist in seltenen Fällen eine irreversible Zahnverfärbung und Zahnschmelzschädigung beobachtet worden. Verschreibungspflichtig. Stand der Information: 7/217 Verschreibungspflichtig auf Privatrezept. PZN Kontakt in Deutschland Kulzer GmbH Leipziger Straße Hanau, Germany info.dent@kulzer-dental.com W DE 7/217 ORT 217 Kulzer GmbH. All Rights Reserved. kulzer.de