Arzneimittelreaktionen der Haut

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1 Grundlagen 11.1 Grundlagen Klassifikation: Arzneimittelreaktionen können verschieden klassifiziert werden. Eine pragmatische Einteilung wurde von Patterson und Mitarbeitern vorgeschlagen: Vorhersehbare Arzneimittelreaktionen (treten bei jedem Patienten mehr oder weniger ausgeprägt auf), z. B.: Überdosierung (falsche Dosierung und verzögerter Abbau). Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit bei ASS). Indirekte Wirkungen (z. B. Änderung der Darmflora durch Antibiotika). Arzneimittelinteraktionen (z. B. Wechselwirkungen im Cytochrom-P450-System). Unvorhersehbare Arzneimittelreaktionen (nur bei hierzu neigenden Menschen), z. B.: Intoleranzreaktionen. Allergische Reaktionen (Arzneimittelallergie): Immunreaktion gegen das Arzneimittel, setzt eine früher erfolgte Exposition oder eine Kreuzreaktivität voraus. Idiosynkrasien (durch unbekannte Mechanismen). Hinweis: Immer daran denken, dass bei den nachfolgend dargestellten Arzneimittelreaktionen der Haut auch andere Organe ebenfalls betroffen sein können. Epidemiologie: Ca. 80 % aller unerwünschten und unerwarteten Arzneimittelreaktionen gehen mit Hautveränderungen einher. Damit ist die Haut ein wesentliches Signalorgan für teilweise sehr schwere Arzneimittelreaktionen. Risikofaktoren für umfassen u. a.: Patientenfaktoren: Alter, Geschlecht, Komorbiditäten, Metabolisierung. Ärztliche Faktoren: Dosierung, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Hinweis: Die häufigsten sind durch NSAID und Antibiotika ausgelöste Urtikaria und Angioödeme sowie makulopapulöse Arzneimittelexantheme (Aminopenicilline). Pathogenese: Arzneimittelreaktionen können einer bestimmten Immunreaktion zugeordnet werden, allerdings sind die pathogenetischen Abläufe nicht immer eindeutig. Typ I: Urtikaria, Angioödem, anaphylaktischer Schock. Typ II: z. B. thrombozytopenische Purpura. Typ III: Allergische Vaskulitis, Erythema nodosum, Serumkrankheit. Typ IV: Allergische Kontaktdermatitis, fotoallergische Reaktion. Unbekannt: Erythema exsudativum multiforme, fixe Arzneimittelreaktion, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Grundsätzlich: Medikamente können alle Formen einer allergischen Reaktion auslösen. Klinisch ist jedoch bedeutsam, dass bestimmte Formen allergischer Hautreaktionen besonders häufig durch bestimmte Medikamente bedingt sind (s. u.). Neben den allergischen Reaktionen treten auch Intoleranz-Reaktionen (v. a. auf Analgetika, Lokalanästhetika, Röntgenkontrastmittel) auf. 11 Reaktionstypen, auslösende Arzneimittel und Klinik Typ I (Urtikaria, Angioödem, anaphylaktischer Schock): Penicillin, Aminoglykosid- Antibiotika, Barbiturate, Hydantoine, Hydralazin, Sulfonamide, Thiaziddiuretika, Tranquilizer, Insulin. Typ II und III (humoral vermittelte, verzögerte allergische Reaktionen): 191

2 Grundlagen Abb a) Typ-I-Insulin-Allergie mit hämorrhagischer Umwandlung der Herde. b) Makulopapulöses Exanthem als Reaktion auf Ampicillin. c) Marcumar-Nekrose. d) Fixe Arzneimittelreaktion auf Barbiturat. e) Purpuriformes Arzneimittelexanthem auf Allopurinol (Minimal-Vaskulitis). 192 Vaskulitis: Allopurinol, Cimetidin, Furosemid, Hydantoine, Penicilline, Phenylbutazon, Sulfonamide. Serumkrankheit: Aminosalicylsäure, Fremdseren, Hydralazin, Penicilline, Pyrazolone, Sulfonamide, Thiaziddiuretika. Erythema nodosum: Orale Antidiabetika, Pyrazolone, Sulfonamide, Kontrazeptiva. Arzneimittelinduzierter Lupus erythematodes (S. 214): Hydralazin, Procainamid, Isoniazid, Chlorpromazin, Penicillamin, Phenytoin, Sulfasalazin; wird bei Patienten beobachtet, die wegen geringer Aktivität azetylierender oder hydroxylierender Enzyme diese Arzneimittel langsamer verstoffwechseln. Erhöhtes Risiko von Patienten mit für den SLE typischem HLA-Typ bei Gabe von Hydralazin, Procainamid und Isoniazid ist deshalb die Untersuchung auf antinukleäre Antikörper (ANA) sinnvoll. Bei Anstieg der ANA Wechsel auf ein anderes Medikament oder häufige Kontrollen. Typ IV: Allergische Kontaktdermatitis: Bacitracin, Benzocain, Chloramphenicol, Neomycin, Penicilline, Sulfonamide.

3 11.1 Grundlagen Fotosensibilität: Chlorpromazin, Griseofulvin, Nalidixinsäure, Psoralene, Sulfonamide, Tetracyclin. Makulopapulöse, morbilliforme oder scarlatiniformes Arzneimittelexanthem (Abb. 11.1e): Allopurinol, Aminoglykoside, Ampicillin, Barbiturate, Benzodiazepine, Carbamazepin, Erythromycin, Goldsalze, Penicillin, Phenytoin, Sulfonamide. Lichen-ruber-artige (lichenoide) Arzneimittelexantheme: β-blocker, Goldpräparate. Blasenbildende Arzneimittelreaktionen: Cinnarizin (Lichen planus pemphigoides), Penicillamin (Pemphigus foliaceus, Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid). Unklare Pathogenese: Erythema-exsudativum-multiforme-artiges Arzneimittelexanthem: Blassrote bis livide Maculae und Plaques mit zonalem Aufbau. Cave: Übergang in Lyell-Syndrom. Fixe Arzneimittelreaktion (Abb. 11.1d): Analgetika, Barbiturate, Goldsalze, Penicilline, Phenolphthalein, Sulfonamide und Tetracycline. Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom): Allopurinol, Penicilline, Phenytoin, Pyrazolone, Sulfonamide. 11 Diagnostik Anamnese: Wesentlicher Ausgangspunkt jeder allergologischen Diagnostik bei allergischen Arzneimittelreaktionen! Nach Möglichkeit schriftliche Dokumentationen der verordneten Arzneimittel (z. B. Kurve oder Anästhesieprotokoll) besorgen. Wichtige Fragen: Wurde das Arzneimittel oder chemisch ähnliche Substanz früher bereits eingenommen und gut vertragen? Allergische Reaktionen treten nicht direkt bei der ersten Einnahme des fraglichen Allergens auf. Bei bestehender Sensibilisierung entstehen die meisten Arzneimittelexantheme ca. 6 h nach erneuter Gabe. Bei neu aufgetretener Sensibilisierung treten typischerweise erste Hautveränderungen am Tag 4 8 nach Gabe z. B. eines neuen Antibiotikums auf. Durch welche Symptome und Beschwerden war die Arzneimittelreaktion gekennzeichnet? Wie war der zeitliche Zusammenhang zwischen Einnahme des Medikaments und der Arzneimittelreaktion (z. B. Soforttyp-Reaktion oder verzögerte allergische Reaktion)? Bestehen oder bestanden andere dermatologische Krankheitsbilder (z. B. allergische Kontaktdermatitis auf Konservierungsmittel oder auf sog. Parastoffe)? Parastoffe verursachen Kreuzreaktionen mit Sulfonamiden, oralen Antidiabetika, Diuretika, Lokalanästhetika vom Estercaintyp. Traten in der Familie unerwartete Arzneimittelreaktionen auf (z. B. durch Arzneimittel induzierter Lupus erythematodes)? Wie wurde das Arzneimittel appliziert? Die Gefahr der Sensibilisierung ist auch abhängig von der Art der Applikation. Sie ist am stärksten bei epikutaner Applikation und nimmt ab bei oraler Exposition, intramuskulärer Applikation und schließlich intravenöser Applikation. Wurde das angeschuldigte Arzneimittel oder ein ähnliches Arzneimittel früher als Salbenpräparat angewendet? Welche Erkrankungen bestanden zum Zeitpunkt der Arzneimitteleinnahme (gehäuftes Auftreten von Ampicillinreaktionen bei Virusinfektionen, v. a. bei infektiöser Mononukleose)? Tests: Objektivierung der Arzneimittelreaktion durch Prick- bzw. Scratch-Tests und Intrakutan- (z. B. bei urtikarieller Hautreaktion) oder Epikutantests (z. B. bei makulopapulöser Reaktion). Beachte: Die Testungen sind bislang nicht standardisiert und können falsch positive (z. B. Codein) sowie falsch negative Reaktionen auslösen. Nach sorgfältiger 193

4 Grundlagen Abwägung des Risikos für den Patienten und der Notwendigkeit, ein fragliches Medikament einzunehmen, kann eine orale Exposition durchgeführt werden. Epikutantest mit Arzneimittel: Kann bei folgenden Medikamenten sinnvoll sein (Indikatoren für Allergie gegen in p-stellung substituierte Aromaten): Chloramphenicol, Gentamycin, Metamizol, Neomycin, Paraphenylendiamin, Phenacetin, Propyphenazon, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Lidocain, Carbamazepin. Prick-Test : Antibiotika, Impfseren, Insulin, anamnestisch relevante Arzneimittel v. a. bei Typ-I-Allergie. Fotopatch-Test: Bei Verdacht auf fotoallergische Arzneimittelreaktion (S. 34). Beurteilung: Wie bei anderen Allergenen. Hinweis: Bei der Intrakutantestung mit Arzneimitteln muss mit lokalen Unverträglichkeitsreaktionen der Testlösung gerechnet werden (Konzentration, Lösungsmittel etc.). Deswegen sind (abgesehen von der Verwendung des Polylysin-Penicilloyl-Präparates) v. a. schwache Reaktionen zurückhaltend zu beurteilen. In-vitro-Diagnostik: Spezifische Antikörper (z. B. IgE gegen Penicillin, Insuline und ACTH). Der Lymphozytentransformationstest (S. 36) muss wegen falsch positiver Befunde zurückhaltend bewertet werden (begrenzender Faktor für die Routine). Ein Problem bei Haut- und In-vitro-Testungen besteht darin, dass für die Auslösung oft Arzneimittel-Metaboliten verantwortlich sind. Provokationstest: Exposition (p. o., i. v. oder s. c.) nur unter sorgfältiger Abwägung des Risikos für den Patienten, wenn mit den o. g. Testungen keine Objektivierung der Arzneimittelreaktion möglich war. Cave: Die orale Exposition ist gefährlich, da sie schwere Reaktionen hervorrufen kann. Da auch Spätreaktionen auftreten können, sollte sie grundsätzlich unter stationären Bedingungen erfolgen. Diagnostik spezieller Arzneimittelallergien Penicillin: Besonders bewährt hat sich folgendes Vorgehen (Reihenfolge der Testung wie angegeben): IgE (S. 36): Nachweis von spezifischen IgE-Antikörpern im Serum des Patienten gegen die Hauptdeterminanten der Penicillinallergie (Penicilloyl G: Derivat des Benzylpenicillins; Penicilloyl V: Derivat des Phenoxymethylpenicillins). Prick-Test mit: Phenoxymethylpenicillin, Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, vom Patienten benutztem Penicillinpräparat. Lokalanästhetika: 2 verwendete Gruppen: Estercaine (Benzocain, Procain u. a.): Möglichkeit einer Gruppenallergie zu Substanzen der Parastoffgruppe. Amidcaine (Bupivacain, Lidocain, Mepivacain): Kaum Reaktionen bekannt. Beachte: In Lokalanästhetika können Adrenalin und Konservierungsmittel enthalten und für die Reaktionen verantwortlich sein. Adrenalin kann subjektiv unangenehme Empfindungen auslösen. Echte Typ-I-Allergien auf Lokalanästhetika sind extrem selten; meist handelt es sich um (ebenfalls seltene) Intoleranzreaktionen. Differenzialdiagnosen: Kardiotoxische Wirkungen von Lokalanästhetika, vasovagale Synkopen bei Angst vor der Spritze, Latexallergie. Vorgehen: Prick-Test mit einem konservierungsmittelfreien Präparat zum Ausschluss einer (sehr seltenen) Typ-I-Allergie. Anschließend (stationär!) subkutane Provokation in therapeutischer Dosierung des getesteten Lokalanästhetikums. Plazebokontrollen sind obligat (physiologische NaCl-Lösung). 194

5 11.2 Häufige Reaktionen Beurteilung: Treten dabei keine objektivierbaren Reaktionen auf, sind bei Applikation des Lokalanästhetikums keine Unverträglichkeitsreaktionen zu erwarten. Insulin: Spezifisches IgE auf Insulin und/oder Protamin. Pricktest: Insuline, Protamin, Cresol, Latex. Kontrastmittel Grundlagen: Patienten, die einmal eine schwere Soforttyp-Reaktion auf Kontrastmittel reagiert haben, sind gefährdet, eine solche Reaktion bei erneuter Kontrastmittelapplikation wieder zu erleiden. Da sie meist nicht allergisch bedingt ist, sind Hauttestungen oft negativ. Vorgehen: Prick-Test mit dem verdächtigten Kontrastmittel (wenn verfügbar), um eine (sehr seltene) allergische Reaktion nicht zu übersehen. Bei negativem Prick-Test geht man von einer Kontrastmittelintoleranz aus und empfiehlt bei erneuter Kontrastmittelapplikation eine Prämedikation mit Glukokortikoiden und Antihistaminika (z. B. 1 Amp. Tavegil und 250 mg Solu-Decortin) und die Auswahl niederosmolarer Alternativpräparate Allgemeines Häufige Reaktionen Die häufigsten Manifestationen von Arzneimittelreaktionen sind die akute Urtikaria und Angioödeme sowie makulopapulöse Exantheme. Hauptauslöser sind für die Urtikaria und Angioödeme Schmerzmittel (NSAID), ACE- Hemmer und Antibiotika. Letztere verursachen auch sehr häufig Arzneimittelexantheme. NSAID Epidemiologie: Die Analgetika-Intoleranz betrifft ca. 0,5 % der Bevölkerung, bei Asthmatikern ist sie häufiger (30%). Klinik: Akute Urtikaria und/ oder Angioödem(e). Dies trifft sowohl für COX-1 als auch für die neueren COX-2-Hemmer (Celecoxib) zu. Diagnostik: Titrierte Expositionstestung (Negativ- und Positivtestung, Abgrenzung infektassoziierter Genese). Kreuzreaktionen sind möglich. Therapie: Meiden der Auslöser, Allergiepass mit Angaben zu Ausweichpräparaten (häufig vertragen werden z. B. Tramadol und/ oder Paracetamol). ACE-Hemmer, AT-2 Antagonisten Epidemiologie: Inzidenz ACE-Hemmer induzierter Angioödeme beträgt 0,4 0,7 % für AT-2 Antagonisten und Sartane < 0,1 % (bis 10 % wenn vorher ein ACE-Hemmer nicht vertragen wurde). Klinik: Akut auftretende Angioödeme (Lid-, Lippen- aber auch Glottisregion). Diagnostik: Ausschluss anderer Auslöser. Therapie: Einsatz anderer Hypertensiva (z. B. Verapamil). Antibiotika Epidemiologie: 1 10 % behandelter Patienten. Klinik: Sehr häufig makulopapulöse Exantheme (ca % der Reaktionen), seltener Urtikaria/Angioödeme (10 20 % der Reaktionen), selten Vaskulitis u. a. (1 2 %). Diagnostik: Je nach Klinik Typ I- oder Typ IV-Diagnostik. 195

6 Schwere Reaktionen der Haut Therapie: Symptomatisch nach klinischem Erscheinungsbild im akuten Stadium, Allergiepass mit Empfehlung von Ausweichpräparaten Schwere Reaktionen der Haut Erythema exsudativum multiforme (EEM) und EEM-artige Arzneimittelreaktionen Ätiologie: Die meisten Fälle von Erythema exsudativum multiforme (EEM) treten nach Herpes-Rezidiven auf (S. 50). Klinik: Typisch sind konzentrisch aufgebaute Läsionen, die an eine Iris, eine Schießscheibe oder Kokarde erinnern; Lokalisation meist distal an den Extremitäten. Differenzialdiagnose: Mykoplasmen und besonders Medikamente können ähnlich aussehende Exantheme auslösen (EEM-artige Exantheme), meist mit Stammbetonung. Beachte: EEM-artige Exantheme bergen das Risiko, schwerer zu verlaufen und sich zum Stevens-Johnson-Syndrom oder der toxischen epidermalen Nekrolyse (Lyell-Syndrom) zu entwickeln (s. u.). Stevens-Johnson-Syndrom Definition: Plötzlich auftretendes Krankheitsbild mit einem Exanthem, das dem Erythema exsudativum multiforme ähnlich ist, sowie ausgeprägten Schleimhauterosionen und Allgemeinsymptomen. Epidemiologie: Inzidenz < 2 auf 1 Mio. Einwohner pro Jahr. Klinik: Bis zu 10 Tage lang ausgeprägte Allgemeinsymptome wie bei einem schweren viralen Infekt, anschließend schlagartiges Auftreten der Haut- und Schleimhautveränderungen. Dermatologischer Befund wie bei Erythema exsudativum multiforme oder EEMartig (s. o. und Abb. 11.2). Schleimhautveränderungen: Mund (100 %): Große Erosionen, die in der Mundschleimhaut von weißlichen, pseudomembranösen Belägen bedeckt und an den Lippen hämorrhagisch sind. Übergangsschleimhäute: Lippen: Hämorrhagische Krusten. Augen (70 90 %): Erosive Konjunktivitis. Genitalbereich (60 70 %): Stark schmerzhafte Erosionen. Allgemeinsymptome: Fieber, ausgeprägtes Krankheitsgefühl, pulmonale Beteiligung (20 %). Diagnostik: Allgemeine Entzündungsparameter. Suche nach auslösenden Erregern oder Medikamenten (meist nichtsteroidale Antiphlogistika und Antibiotika). Herpes in der Anamnese? 196 Abb Stevens-Johnson-Syndrom