NICHTINTERVENTIONELLE STUDIE. Herceptin. Einsatz von Herceptin bei HER2-positivem Mammakarzinom im Rahmen der adjuvanten Therapie.

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1 NICHTINTERVENTIONELLE STUDIE Herceptin Einsatz von Herceptin bei HER2-positivem Mammakarzinom im Rahmen der adjuvanten Therapie Beobachtungsplan (ML20315) Version 2.3 vom 02. Januar 2009 Roche Pharma AG Grenzach-Wyhlen

2 INHALTSVERZEICHNIS KONTAKT LISTE DER VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN ZUSAMMENFASSUNG/SYNOPSIS ZIELE UND BEGRÜNDUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE Hintergrund Historie Formulierung der Fragestellung Begründung der Methodenwahl SELEKTIONSKRITERIEN Vorgehen bei der Auswahl der teilnehmenden Ärzte/Ärztinnen Beschreibung des Patientenzugangs DURCHFÜHRUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE Dauer und Vorzeitige Beendigung der Nichtinterventionellen Studie Ablauf BESCHREIBUNG VON ART UND UMFANG DER DOKUMENTATION Allgemeiner Aufbau des Beobachtungsbogens Erhebungsvariablen Einfluss- und Störgrößen Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen Schwangerschaften BIOMETRISCHE ASPEKTE Anzahl der Patienten/Patientinnen Auswahl der Zentren Analysenplan BERICHT ADMINISTRATIVES Ethische Beratung Rechtliche Grundlagen und Anzeige Maßnahmen zur Qualitätssicherung Monitoring Datenmanagement Archivierung Öffentliches Studienregister und Publikation ERSTATTUNG UND HONORIERUNG UNTERSCHRIFTEN LITERATUR...20 Seite 2 von 21

3 13 ANHÄNGE Patienteninformation und -einverständniserklärung Meldeformular: Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Nichtinterventionelle Studie) Schwangerschaftsmeldeformular Fachinformation Herceptin...21 Seite 3 von 21

4 KONTAKT (NEU SEIT 07/2010) Eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung oder eine Schwangerschaft muss innerhalb eines Arbeitstages per Fax an Roche gemeldet werden: Arzneimittelsicherheit, Roche Grenzach: Bei Fragen zur Durchführung der Nichtinterventionellen Studie: CRO-Projektleiter/in Medical Manager/in, Roche Grenzach Seite 4 von 21

5 1 LISTE DER VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN AE AC AMS AWB DFS DDFS LVEF NIS OS SmPC SUAW TCH UAW Adverse Event A, Doxorubicin; C, Cyclophosphamid Arzneimittelsicherheit Anwendungsbeobachtung (Nicht-intervenierende Studie) Disease Free Survival Distant Disease Free Survival Linksventrikuläre Ejektionsfraktion Nichtinterventionelle Studie Gesamtüberleben Summary of Product Characteristics Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung T, Docetaxel, C, Carboplatin, H, Herceptin Unerwünschte Arzneimittelwirkung Seite 5 von 21

6 2 ZUSAMMENFASSUNG/SYNOPSIS AIMS-No. Title: ML20315 Post marketing surveillance of Herceptin in HER2-positive early breast cancer Version and Date: 2.2, 14-Aug-08 Sponsor: Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen Objectives: The objective of this post marketing surveillance is according to 67 Abs. 6 AMG the documentation of data concerning efficacy and safety of Herceptin (Trastuzumab) in HER2 positive early breast cancer in current clinical practice. The purpose of this investigation is to document the application of Herceptin as a part of routine treatment in Germany. The implementation of this post marketing surveillance does not influence the physician regarding therapy, diagnostics and frequency of medical examination during and after the treatment. Selected patient population: HER2 positive patients with early breast cancer Planned number of patients: 4000 Selected physician population: Oncologists and gynecologists in clinics, ambulances and outpatient setting specialized in oncology. Planned number of centers: 500 Selection criteria: Main parameters of interest: Inclusion criteria: Age 18 years Histologically confirmed early breast cancer HER2-positive tumor (IHC 3+ or FISH/CISH positive) Exclusion criteria (according to contraindications and SmPC): LVEF 55 Hypersensitivity against murine proteins, Trastuzumab or any of the excipients Severe dyspnea at rest Requirement of supplementary oxygen therapy The sites are selected by the gynecology sales force of Roche Pharma AG. Especially the following questions should be specified: Are there any side effects which have not been documented before? Which criteria influence the choice of chemotherapy regimens in clinical routine? Is the sequential or the parallel application of Herceptin and chemotherapy preferred? How frequently are guidelines concerning dosage and Seite 6 von 21

7 application kept in current clinical practice? Are the guidelines regarding cardiac monitoring kept in current clinical practice? How are the experiences with cardiac side effects regarding frequency, management and reversibility? Are long-term cardiac effects seen? How often is treatment stopped or delayed in clinical practice and what are the major reasons for this? Can the positive effects regarding the disease free survival intervals shown in the registration studies be reproduced in current clinical practice? Procedures: Is there a disparity in the long-term outcome between specific patient subgroups, defined by different therapy type or duration and/or baseline characteristics ( e.g. elderly patients)? Each centre gets a file titled Post marketing surveillance of Herceptin in HER2-positive early breast cancer for each patient in order to document the treatment. The following information should be documented: Demographic characteristics and medical history of the patients including cardiac parameters before treatment Risk evaluation HER2 diagnosis Previous treatment Expansion of the tumor before start of treatment Therapy with Herceptin and concomitant medication Side effects incl. cardiac side effects, management and outcome Disease free survival and overall survival Statistical considerations: Rare unexpected adverse events (< 0.05%) can be detected with the planned patient number. Due to enrollment all over Germany a homogenous image of treatment modalities can be generated. Duration: First patient in: September 2006 Last Patient in: September 2011 Observation period: 1 year Follow-up: 4 years After the end of observation period the following information will be requested approximately after 5 years via mail by the CRO: Survival status of the patient DFS, DDFS Long term effects on cardiac function Seite 7 von 21

8 3 ZIELE UND BEGRÜNDUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE 3.1 Hintergrund Eine Überexpression bzw. Genamplifikation des epidermalen Wachstumsfaktors HER2 tritt bei etwa % der Patientinnen mit Brustkrebs auf. Die betroffenen Patientinnen haben im Allgemeinen eine schlechte Prognose. Dies äußert sich in einem aggressiveren Krankheitsverlauf und einer kürzeren Gesamtüberlebenszeit. Der auf diese Erkenntnis hin entwickelte murine monoklonale Antikörper 4D5 zeigte in vivo eine hohe und gezielte Aktivität gegen HER2-positive Tumoren. Die Möglichkeit des klinischen Einsatzes eines Antikörpers eröffnete sich allerdings erst, als es 1992 gelang, diesen so weitgehend zu humanisieren, dass auch nach einjähriger Gabe im Menschen keine Antikörper gegen Mausimmunglobuline nachweisbar waren. Die Ergebnisse der Herceptin -Zulassungsstudie zur Monotherapie (Cobleigh et al., 1999) zeigten, dass ein erheblicher Anteil der intensiv vorbehandelten Patientinnen noch von einer Herceptin -Monotherapie profitieren: Bei 18 % der HER2 (3+)-Patientinnen konnte ein teilweises oder sogar vollständiges Verschwinden des Tumors beobachtet werden, bei weiteren 6 % kam es zu einer minor response" und bei zusätzlich etwa 29 % zu einer Stabilisierung der Erkrankung. Die Zulassungsstudien zur Erstlinientherapie in Kombination mit Paclitaxel (Taxol ) und Docetaxel (Taxotere ) zeigten, dass durch die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Chemotherapie für Patientinnen mit starker HER2-Überexpression oder Genamplifikation eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um annähernd 45 % erreicht werden kann (Slamon et al., 2001, Marty et al., 2005). Bei der Kombination mit Anthrazyklinen stellte allerdings das vermehrte Auftreten kardiologischer Komplikationen ein Problem dar, so dass diese Kombination bislang nur in Studien eingesetzt werden sollte. Basierend auf den guten klinischen Ergebnissen in der metastasierten Situation wurden weltweit vier große Studien zu Herceptin in der Adjuvanz gestartet, u.a. die adjuvante Zulassungsstudie HERA. In der HERA-Studie wurde die Effektivität einer 1-Jahres-Herceptintherapie im 3-wöchentlichen Dosierungsschema nach abgeschlossener Operation, Chemotherapie und (sofern indiziert) Strahlentherapie untersucht. Die US-Studien NSABP B31 und NCCTG N9831 untersuchten die Wirksamkeit nach 4 Zyklen AC gefolgt von Paclitaxel in Kombination (in einem Arm auch in Sequenz) mit Herceptin über 1 Jahr. In der BCIRG006-Studie wurde die Gabe von 4xAC gefolgt von Docetaxel und Herceptin über 1 Jahr mit einem anthrazyklinfreien Schema aus 6 Zyklen TCH verglichen. Alle vier Studien zeigten in ihren Zwischenanalysen übereinstimmend eine Reduktion des Rezidivrisikos um ca. 50 % bei gleichzeitig akzeptablem Verträglichkeitsprofil. Seit dem 28. August 2000 ist Herceptin in der Europäischen Union und damit in Deutschland für die Therapie des HER2-überexprimierenden metastasierten Mammakarzinoms zugelassen als Monotherapie nach Anthrazyklinversagen bzw. in Kombination mit Paclitaxel wurde die Zulassung um die Kombination mit Docetaxel in der first-line Therapie erweitert. Am 23. Mai 2006 wurde die Zulassung um die Anwendung in der adjuvanten Situation erweitert. 3.2 Historie Im September 2006 wurden die ersten Patientinnen in die Anwendungsbeobachtung mit dem Titel Einsatz von Herceptin bei HER2-positivem Mammakarzinom im Rahmen der adjuvanten Therapie (Beobachtungsplan: Version 1.3 vom 16. Mai 2006) eingeschlossen. Mittlerweile liegt schon von über 900 Patientinnen eine abgeschlossene Grunddokumentation nach 1-jähriger Therapie von Herceptin im adjuvanten Setting vor. Etwa 50% der Frauen sind zum Zeitpunkt der Diagnose Mammakarzinom über 60 Jahre und 25% der Frauen sogar schon über 75 Jahre (Extermann, 2004). Obwohl die durchschnittliche Lebenserwartung dieser Frauen mit weiteren 15 Jahren angegeben wird, wird diese Patientengruppe in den meisten klinischen Studien ausgeschlossen oder ist unterrepräsentiert. Sowohl in der HERA Studie wie auch in den Seite 8 von 21

9 US-Studien NSABP B31 und NCCTG N9831, bei denen keine Alterseinschränkung vorlag, waren nur 16% der Patientinnen bei Studieneinschluss 60 Jahre oder älter. Aus den bereits vorliegenden Daten aus der Anwendungsbeobachtung ergibt sich folgende Altersverteilung: n Jahre 16 (2%) Jahre 26 (3%) Jahre 83 (9%) Jahre 103 (11%) Jahre 132 (15%) Jahre 141 (16%) Jahre 136 (15%) Jahre 110 (12%) Jahre 111 (12%) Jahre 33 (4%) Jahre 15 (2%) Jahre 3 (0%) Um genauere Aussagen hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit von Herceptin in der oftmals kritisch diskutierten Altersgruppe von 60 Jahren und älter sowie anderer Patientenpopulationen zu erhalten, wurde die Anwendungsbeobachtung von ursprünglich zu dokumentierenden Patientinnen auf aufgestockt. Da sich mittlerweile die rechtlichen Rahmenbedingungen für die Durchführung einer Anwendungsbeobachtung geändert haben, wurden zeitgleich mit der Aufstockung der Patientenzahl die Studienunterlagen den aktuellen Anforderungen angepasst, das Amendment 1 Version 1.1 vom integriert und die Anwendungsbeobachtung in eine Nichtinterventionelle Studie mit dem Titel Einsatz von Herceptin bei HER2-positivem Mammakarzinom im Rahmen der adjuvanten Therapie (Version 2.2 vom ) umgewandelt. 3.3 Formulierung der Fragestellung Ziel der Nichtinterventionellen Studie (nach 4 Abs. 23 AMG) ist die Dokumentation von Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Behandlung mit Herceptin (Trastuzumab) im Rahmen der zugelassenen Indikation (HER2-positives Mammakarzinom im Frühstadium). Zu diesem Zweck soll in der vorliegenden Untersuchung die Anwendung des Antikörpers als Bestandteil der routinemäßigen Therapie und Diagnostik dieser Erkrankung dokumentiert werden. Mit der Durchführung der Nichtinterventionellen Studie ist keine Intervention hinsichtlich Therapiewahl und - durchführung, Diagnostik und Untersuchungsfrequenz während und nach der Behandlung verbunden. Die folgenden Fragestellungen sollen im Rahmen dieser Nichtinterventionellen Studie untersucht werden: Treten bisher nicht bekannte Nebenwirkungen auf? Welche Kriterien beeinflussen die Wahl der Chemotherapie in der klinischen Routine? Wird die sequentielle Gabe der parallelen Gabe vorgezogen? Seite 9 von 21

10 Wie streng werden Richtlinien bezüglich Dosierung und Applikation in der klinischen Routine eingehalten? Werden die Richtlinien bezüglich des kardialen Monitorings in der klinischen Routine eingehalten? Wie sind die Erfahrungen mit kardialen Ereignissen hinsichtlich Häufigkeit, Management und Reversibilität? Treten kardiale Langzeiteffekte auf? Wie oft wird die Behandlung gestoppt oder verschoben? Welches sind die Hauptgründe hierfür? Können die positiven Effekte der Zulassungsstudie hinsichtlich krankheitsfreien Überlebens in der klinischen Routine ebenfalls beobachtet werden? Gibt es einen Unterschied hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit zwischen verschiedenen Patientengruppen, hinsichtlich Behandlungsdauer und Ausgangscharakteristika (z.b. ältere Patientinnen)? 3.4 Begründung der Methodenwahl Diese Prüfung ist in therapeutischer und diagnostischer Hinsicht nicht-intervenierend. Die Vorgehensweise der beteiligten Ärzte/Ärztinnen wird durch diese Prüfung nicht beeinflusst. Der Arzt/die Ärztin ist völlig frei in seiner/ihrer Entscheidung, welche Patienten/Patientinnen er/sie mit dem in dieser Prüfung selektierten Medikament behandelt, welche Dosierungen er/sie wählt, welche diagnostischen Maßnahmen er/sie ergreift, wie er/sie den Verlauf der Behandlung überwacht oder welche Begleit- oder Zusatzmedikation er/sie verordnet. Die Termine für die Arzt-Patienten-Kontakte werden individuell bestimmt. Die Dokumentationszeitpunkte sind festgelegt. Die Wahl dieses methodischen Ansatzes der Nichtinterventionellen Studie ergibt sich zwingend aus dem Untersuchungsgegenstand, wissenschaftliche Daten zu erheben, die möglichst die klinische Routine widerspiegeln. 4 SELEKTIONSKRITERIEN 4.1 Vorgehen bei der Auswahl der teilnehmenden Ärzte/Ärztinnen Es ist geplant, rund 500 Zentren in die Nichtinterventionelle Studie einzubeziehen. Die Nichtinterventionelle Studie soll in Kliniken, Ambulanzen und bei niedergelassenen onkologisch tätigen Ärzten/Ärztinnen durchgeführt werden, da diese den Hauptteil der Patienten/Patientinnen mit frühem Brustkrebs behandeln. Die Ärzte werden durch den Außendienst der Roche Pharma AG, Grenzach- Wyhlen, rekrutiert. 4.2 Beschreibung des Patientenzugangs Im Sinne der Fragestellung dieser Nichtinterventionellen Studie werden aus der allgemein an HER2- positivem Brustkrebs im Frühstadium erkrankten Patientenpopulation diejenigen in diese Nichtinterventionelle Studie aufgenommen, die im Rahmen der Therapie einer medikamentösen Behandlung bedürfen und bei denen der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin die individuelle Entscheidung trifft, eine Therapie mit Herceptin durchzuführen. Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin wird gebeten, jeweils die Behandlungsdaten für die Patienten/Patientinnen zu dokumentieren, für die er/sie im Zeitraum von 3 Jahren nach Erhalt der Dokumentationsunterlagen aufgrund der therapeutischen Notwendigkeit die individuelle Entscheidung trifft, die medikamentöse Behandlung mit Herceptin durchzuführen. Seite 10 von 21

11 5 DURCHFÜHRUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE 5.1 Dauer und Vorzeitige Beendigung der Nichtinterventionellen Studie Die Nichtinterventionelle Studie wurde im September 2006 mit Einschluss des ersten Patienten begonnen und wird voraussichtlich im September 2011 beendet werden. Die individuelle Dauer der Dokumentation eines Patienten/einer Patientin beträgt 12 Monate. Die Dauer der Beobachtung ist unabhängig davon, ob die Behandlung inzwischen vollständig beendet wurde, weiter geführt wird oder auf eine andere Behandlung umgestellt wurde. Unabhängig von der getroffenen Therapieentscheidung sollte bei jedem Patienten/jeder Patientin eine jährliche Statuserhebung vorgenommen werden. Die Abschlusserhebung ist 5 Jahre nach Einschluss des Patienten/der Patientin in die Nichtinterventionelle Studie vorgesehen. Die Nichtinterventionelle Studie kann vorzeitig abgebrochen werden, wenn Roche in Abstimmung mit dem Leiter der wissenschaftlichen Prüfung die Weiterführung der Nichtinterventionellen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder aus anderen Gründen nicht mehr befürwortet. Im Falle eines vorzeitigen Abbruchs der Nichtinterventionellen Studie werden die vorliegenden Daten vollständig ausgewertet und ein Abschlussbericht der Nichtinterventionellen Studie wird ggf. in reduzierter Form erstellt. 5.2 Ablauf Die vorliegende Prüfung beeinflusst den individuellen Behandlungsablauf nicht. Die Nichtinterventionelle Studie nimmt keinerlei Einfluss auf die ärztlichen Entscheidungen und Vorgehensweisen. Der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin wird jedoch gebeten, die getroffenen Entscheidungen und durchgeführten Maßnahmen im Dokumentationsbogen dieser Nichtinterventionellen Studie zu dokumentieren. Die Dokumentationsunterlagen versuchen, dem üblichen Verlauf der Behandlung möglichst nahe zu kommen und damit die Dokumentation zu erleichtern. Keinesfalls sind sie als Vorgaben für die Behandlungsführung miss zu verstehen. Der Dokumentationsablauf pro Patient/Patientin ist folgender: a) Diagnosestellung und Therapieentscheidung erfolgt außerhalb der Studie b) Patienteneinverständniserklärung c) Patientenstatus und Angabe zur Behandlung zu Studienbeginn d) Eventuelle Zwischenbefunde e) Patientenstatus und Angaben zur Behandlung am Studienende. Der Abschluss der Grunddokumentation sollte in der Regel 1 Jahr nach Studienbeginn erfolgen oder bei Behandlungsbeendigung, sofern diese früher sein sollte. f) Patientenstatus und Angaben zur Behandlung während des Follow-ups. Der Abschluss der Verlaufsdokumentation sollte in der Regel nach maximal 4 Jahren erfolgen. Seite 11 von 21

12 6 BESCHREIBUNG VON ART UND UMFANG DER DOKUMENTATION 6.1 Allgemeiner Aufbau des Beobachtungsbogens Der Beobachtungsbogen ist in sechs Teile untergliedert: Aufnahme o Demographische Daten/Anamnese, o Vorbehandlung, o Begleit- und Vorerkrankungen, o Vitalparameter/sonstige Befunde Therapie o Therapie mit Herceptin o Sonstige antineoplastische Therapie o Kardiale Diagnostik/unerwünschte Ereignisse o Aktueller Tumorstatus Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/Toxizität Abschlussbogen nach 12 Monaten Schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen Erfassung von Schwangerschaften Vor Einschluss in die Nichtinterventionelle Studie unterzeichnet der Patient/die Patientin und der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin eine Einverständniserklärung (siehe Anhang 13.1). Diese verbleibt beim behandelnden Arzt/bei der behandelnden Ärztin und ist nicht Teil des Dokumentationsbogens. Ein Dokumentationsbogen muss für jeden Patienten/jeder Patientin, der/die an der Nichtinterventionellen Studie teilnimmt, ausgefüllt und vom Arzt/von der Ärztin oder von einer durch ihn/sie autorisierten Person datiert und unterzeichnet vorliegen. Dies gilt auch für Patienten/Patientinnen, bei denen eine Initial- Behandlung begonnen und ggf. auf eine andere Behandlung umgestellt wurde. Patientennamen dürfen nicht auf dem Dokumentationsbogen oder in anderen Dokumenten, die dem Auftraggeber zugeleitet werden, genannt werden. Der Dokumentationsbogen soll mit Kugelschreiber gut leserlich ausgefüllt werden. Irrtümliche Eintragungen sind zu streichen, aber nicht unleserlich zu machen, und die Korrektur ist daneben einzufügen. Jede Korrektur ist vom Arzt/von der Ärtzin oder von einer durch ihn/sie autorisierten Person mit Datum und Namenszeichen zu versehen Alle im Rahmen der Nichtinterventionellen Studie erhobenen Informationen sind vertraulich. Sollte der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin die Aufzeichnungen über die Nichtinterventionelle Studie einem Dritten zugänglich machen wollen oder sie an einen anderen Ort überführen wollen, ist die Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, vorher schriftlich zu informieren. 6.2 Erhebungsvariablen Die gesamte durchgeführte medikamentöse adjuvante Therapie wird dokumentiert, um detaillierte Angaben zur Wahl der Chemotherapie, zu den Einzelapplikationen von Herceptin mit Dosierung und Infusionsdauer sowie zur zeitlichen Abfolge der Modalitäten (parallel/sequentiell) zu erhalten. Abweichungen vom standard- bzw. planmäßigen Therapieverlauf werden ebenfalls mit Angabe der zugehörigen Gründe Seite 12 von 21

13 erfasst. Zur Wirksamkeitsbewertung, auch in Bezug zu demographischen, anamnestischen und therapeutischen Charakteristika, werden drei Endpunkte herangezogen: Krankheitsfreies Überleben (DFS), definiert als Zeitraum zwischen Operation und Dokumentation des Rezidivs oder Tods jeglicher Ursache, oder aber, wenn beides nicht eingetreten ist, zwischen Operation und letztem Beobachtungszeitpunkt (zensierte Beobachtung). Distant disease-free survival (DDFS), definiert als Zeitraum zwischen Operation und Dokumentation der Fernmetastasierung oder des Tods jeglicher Ursache, oder aber, wenn beides nicht eingetreten ist, zwischen Operation und letztem Beobachtungszeitpunkt (zensierte Beobachtung). Gesamtüberleben (OS), definiert als Zeitraum zwischen Operation und Tod jeglicher Ursache, oder aber, bei noch lebenden Patientinnen, zwischen Operation und letztem Beobachtungszeitpunkt (zensierte Beobachtung). Für die Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden folgende Daten erhoben: Beschreibung des Ereignisses Start- und Enddatum Schweregrad (mild, moderate, severe) Kriterien für schwerwiegende Arzneimittelwirkungen Ausgang des Ereignisses Kausaler Zusammenhang mit der Behandlung Therapie Die Bewertung des Arztes/der Ärztin, ob eine unerwünschte Arzneimittelwirkung schwerwiegend ist, wird im Dokumentationsbogen festgehalten. Für die Erfassung von Schwangerschaften werden folgende Daten erhoben: Angaben zur Schwangerschaft und zum Schwangerschaftsverlauf Schwangerschaftsausgang (Fötus) Kriterien für Schwerwiegende Arzneimittelwirkungen (Fötus) Kausaler Zusammenhang mit der Behandlung Angaben zum Säugling 6.3 Einfluss- und Störgrößen Die wesentlichen demographischen und krankheitsbezogenen Variablen werden erfasst, um ihren Einfluss auf Therapieergebnisse und Nebenwirkungen beurteilen zu können. Bei Beurteilung der Auswirkung eines bestimmten Parameters kann dem Einfluss von Kovariablen als potentiellen Störgrößen durch das Heranziehen entsprechender stratifizierter Verfahren oder von Regressionsmodellen Rechnung getragen werden. 6.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden unabhängig davon, ob sie schwerwiegend sind oder nicht, im Dokumentationsbogen erfasst. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden gemäß Roche Standard zusätzlich auf dem "Meldeformular: Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Beobachtungsstudie)" erfasst (siehe Anhang 13.2) und an Roche gemeldet. Seite 13 von 21

14 6.5 Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen Gemäß Roche Standard werden in dieser Nichtinterventionellen Studie alle schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Dokumentationsbogen erfasst und zusätzlich vom Arzt/von der Ärztin innerhalb von einem Arbeitstag an: auf dem dafür vorgesehenen Meldeformular: Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Beobachtungsstudie)" (siehe Anhang 13.2) gemeldet. Eine schwerwiegende Arzneimittelwirkung (Nebenwirkung) ist gemäß 4 Abs. 13 AMG definiert als schwerwiegende Arzneimittelwirkung (Nebenwirkung), die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat oder medizinisch bedeutsam ist 6.6 Schwangerschaften Das Auftreten von Schwangerschaften ist gemäß Roche Standard während der Nichtinterventionellen Studie und bis zu 24 Wochen nach Beendigung der Therapiephase zusätzlich auf dem Schwangerschaftsbogen (siehe Anhang 13.3) zu dokumentieren und vom Arzt/von der Ärztin innerhalb eines Arbeitstages an Roche zu melden (Ansprechpartner siehe Kapitel 6.5). Schwangerschaften sind auch im Falle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu melden. Der Arzt/die Ärztin ist aufgefordert, die Patientin hinsichtlich der Risiken für die Fortsetzung der Schwangerschaft inkl. der möglichen Auswirkungen auf den Fötus zu beraten. Das Monitoring der Patientin sollte bis zur Beendigung der Schwangerschaft fortgeführt werden. Schwangerschaften von Partnerinnen betroffener Personen sollten ebenfalls dem Arzt/der Ärztin und dem Sponsor gemeldet werden, sofern aufgrund des pharmakologischen Verhaltens des Arzneimittels die Beeinflussung des Schwangerschaftsverlaufs nicht ausgeschlossen werden kann. Schwangere Partnerinnen betroffener Personen sollten in analoger Weise wie oben beschrieben beraten werden. 7 BIOMETRISCHE ASPEKTE 7.1 Anzahl der Patienten/Patientinnen Detektion seltener Nebenwirkungen: Eine geplante Fallzahl von 4000 Patienten/Patientinnen ist ausreichend, um eine seltene unerwünschte Arzneimittelwirkung oder -wechselwirkung, deren wahre Inzidenz bei 0,5% liegt, mit einer Wahrscheinlichkeit von 99% mindestens viermal zu beobachten. Bei einer wahren Inzidenz von 0,1% wird das Ereignis mit einer Wahrscheinlichkeit von annähernd 99% mindestens einmal beobachtet. Beträgt die tatsächliche Auftrittshäufigkeit nur 0,05%, so beträgt die Wahrscheinlichkeit, eine solche Nebenwirkung unter 4000 behandelten Fällen mindestens einmal zu beobachten, immerhin noch 86%. Bezüglich der relativen Häufigkeiten von Therapie- und Diagnosecharakteristika (parallel, sequentiell, Art der Chemotherapie, Häufigkeit von Abweichungen von den Empfehlungen etc.) lässt sich die Aussagekraft anhand des Konfidenzintervalls beurteilen: Der exakte 90%-Vertrauensbereich würde bei einer angenommenen Rate von 50% von 48,7 bis 51,3% reichen, das 95%-Konfidenzintervall von 48,4 bis Seite 14 von 21

15 51,6%. Bei nach oben oder nach unten von 50% abweichenden Raten verringert sich die Größe des Konfidenzintervalls. Die Aussagekraft möglicher statistischer Vergleiche zwischen prognostischen Subgruppen sind im Folgenden exemplarisch an zwei Beispielen dargestellt (α-fehler = 0.05, zweiseitig), zum einen bezüglich des relevantesten Sicherheitsparameters, der Kardiotoxizität, Rate symptomatischer kardialer Komplikationen ungünstige Subgruppe günstige Subgruppe Power Fallzahl pro Subgruppe* 4% 1% 80% 971 4% 1% 90% % 1% 80% % 1% 90% 2115 * unter Voraussetzung einer Gleichbesetzung der beiden Vergleichsgruppen zum anderen bezüglich des Effektivitätskriteriums der Rezidivrate: Rezidivfreie Rate nach 5 Jahren ungünstige Subgruppe günstige Subgruppe Power Fallzahl pro Subgruppe* 75% 85% 80% % 85% 90% % 85% 95% % 85% 99% % 80% 80% % 80% 90% % 75% 80% % 75% 90% 1665 * unter Voraussetzung einer Gleichbesetzung der beiden Vergleichsgruppen Es zeigt sich, dass bei einem seltenen Ereignis wie symptomatischer Toxizität ein Unterschied zwischen zwei Kollektiven von etwa je 2000 Patienten/Patientinnen von 2 Prozentpunkten mit hoher Power nachweisbar ist; bei 1 Prozentpunkt ist dies nicht mehr der Fall. Hier beträgt die Power bei Patienten/Patientinnen nur knapp 50%. Im Fall der Langzeit-Rezidivprognose können relevante Unterschiede detektiert werden: Eine Differenz von 10% kann mit sehr hoher Power statistisch signifikant nachgewiesen werden, selbst wenn das Gesamtkollektiv auf mehrere Subgruppen aufgeteilt wird. Die Gesamtfallzahl von 4000 Patienten/Patientinnen reicht aber auch aus, bei dichotomen Subgruppen Unterschiede im rezidivfreien Überleben von 5% statistisch absichern zu können. 7.2 Auswahl der Zentren Durch die große Anzahl von Zentren und die Verteilung der Nichtinterventionellen Studie über die gesamte Bundesrepublik ist gewährleistet, dass eine für Deutschland repräsentative Patienten- und Arztauswahl stattfindet. Seite 15 von 21

16 7.3 Analysenplan Die Auswertung der Nichtinterventionellen Studie wird durch ein Auftragsforschungsinstitut in Kooperation mit der Abteilung für Arzneimitelsicherheit der ROCHE Pharma AG durchgeführt. Bei der Auswertung werden Standardmethoden zur deskriptiven und explorativen Statistik angewendet. Kontinuierlich ausgeprägte Merkmale werden dabei mit der Anzahl der Beobachtungen, dem Mittelwert, der Standardabweichung, dem Minimum, dem Median und dem Maximum dargestellt, sowie ggf. mit Konfidenzintervallen zu diesen Kenngrößen. Vergleichende Analysen zwischen Subkollektiven werden mit dem Wilcoxon-Test für unverbundene Stichproben durchgeführt. Kategorielle Merkmale werden mit absoluten und relativen Häufigkeiten innerhalb der einzelnen Kategorien dargestellt. Eventuelle Vergleiche zwischen Patientenkollektiven werden - je nach Ausprägungsart des Parameters - mittels Fisher s exact Test, dem χ²-test oder dem χ²-trendtest durchgeführt. Ereignisbezogene Daten wie die rezidivfreie bzw. die Gesamtüberlebenszeit werden nach der Life-Table- Methode von Kaplan und Meier (1958) dargestellt und Subgruppen mit dem Logrank-Test verglichen. Falls die dem Peto-Logrank-Test (Peto et al., 1972, 1976) zugrunde liegende Annahme des "Proportional Hazard" nicht erfüllt ist (Haybittle, 1988), wird Gehans Generalisierung des Wilcoxon-Rangsummentests auf zensierte Daten (1975) herangezogen, und zwar vorzugsweise in ihrer Modifikation durch Peto (1972) und Prentice (1978). Um eine Adjustierung bezüglich möglicherweise in den Subgruppen ungleich verteilter Störgrößen vorzunehmen, können alle o.g. Vergleichtests in stratifizierter Form durchgeführt werden. Zur simultanen Berücksichtigung einer größeren Anzahl von Kovariablen können geeignete Regressionsmodelle entwickelt werden (multiple Regression, logistische Regression, Cox-Modell). 8 BERICHT Spätestens 6 Monate nach Beendigung bzw. nach einem vorzeitigen Abbruch der Nichtinterventionellen Studie wird ein schriftlicher Bericht erstellt. Dieser Bericht beinhaltet: Anzahl der in die Studie aufgenommenen Patienten/Patientinnen Anzahl der teilnehmenden Zentren Deskriptive Darstellung aller erhobenen Beobachtungsvariablen Überprüfung der Repräsentativität der einbezogenen Zentren und Patienten/Patientinnen Darstellung des Effektes von Störgrößen bzw. Kovariablen und der Bedeutung für die Interpretation der Ergebnisse. Beurteilung der Ergebnisse im Hinblick auf die bisherigen Empfehlungen zur Behandlung Allgemeine Beurteilung der Studie 9 ADMINISTRATIVES 9.1 Ethische Beratung Es ist eine Begutachtung der Nichtinterventionellen Studie durch die Ethikkommission vorgesehen. Der Wissenschaftliche Leiter Prof. Dr. med. Peter Dall legt den Beobachtungsplan zusammen mit der Patienteneinverständniserklärung seiner zuständigen Ethikkommission zur Begutachtung vor. Weiter darf sich jeder teilnehmende Arzt/jede teilnehmende Ärztin im Rahmen seiner/ihrer berufsrechtlichen Verpflichtung durch die für ihn/sie zuständigen Ethikkommission beraten lassen. Zu diesem Zweck darf der Beobachtungsplan zusammen mit der Patienteneinverständniserklärung weitergegeben werden. Die Beratung durch die Ethikkommission soll u. a. gewährleisten, dass Patientenrechte nicht beeinträchtigt werden und die Nichtinterventionelle Studie auf Erkenntnisgewinn ausgelegt ist. Seite 16 von 21

17 9.2 Rechtliche Grundlagen und Anzeige Die vorliegende Erhebung ist eine Nichtinterventionelle Studie nach 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) und wird gemäß 67 Abs. 6 AMG bei der Bundesoberbehörde, den kassenärztlichen Bundesvereinigungen (KBV) und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen (SPIK) unter Nennung der teilnehmenden Ärzte/Ärztinnen durch Roche angezeigt. Eine Kopie des Vertrages zwischen Roche und den teilnehmenden Ärzten/Ärztinnen wird der KBV und dem SPIK übermittelt. Roche hat das Einverständnis hierzu von den teilnehmenden Ärzten/Ärztinnen vertraglich eingeholt. 9.3 Maßnahmen zur Qualitätssicherung Monitoring Das Vorliegen einer vom Patienten/von der Patientin unterzeichneten Einverständniserklärung ist Voraussetzung für die Übermittlung pseudonymisierter Daten. Um das Bestehen dieser Voraussetzung zu überprüfen, dürfen Beauftragte der Roche Pharma AG gegebenenfalls Einblick in diese Erklärung nehmen, die ansonsten beim/bei der behandelnden Arzt/Ärztin verbleibt. Ein persönliches Monitoring beim teilnehmenden Arzt/bei der teilnehmenden Ärztin findet in der Regel nicht statt. Fragen zur Dokumentation werden auf dem Postwege, per Telefon oder durch Interviewtechnik durch das beauftragte Institut bearbeitet Datenmanagement Die ausgefüllten Dokumentationsbögen werden durch das beauftragte Institut auf Vollständigkeit, Plausibilität und unerwünschte Arzneimittelwirkungen geprüft. Der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin verpflichtet sich, auf Anfrage alle benötigten Hintergrundinformationen zu seinen Aufzeichnungen zu liefern. Dies ist besonders dann von Bedeutung, wenn Eintragungen im Dokumentationsbogen unlesbar sind oder Irrtümer in der Datenübertragung vermutet werden. Die auf den Dokumentationsbögen festgehaltenen Daten werden einmal in eine Datenbank eingegeben. Eventuelle Fragen werden anschließend durch Abgleich mit den Dokumentationsbögen oder falls nötig per Rückfrage mit dem Arzt/der Ärztin geklärt. Die Klärung der Diskrepanzen wird dokumentiert. Der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin versichert, dass die aufgezeichneten Angaben der Wahrheit entsprechen Archivierung Der Arzt/die Ärztin ist für die Aufbewahrung und Archivierung aller Unterlagen der Beobachtung für die Dauer von mindestens 10 Jahren verantwortlich. Er/Sie kann die Archivierung der Beobachtungsunterlagen an Roche delegieren und die lokal verbliebenen Teile des Beobachtungsplans vernichten, sobald Roche die zentrale Archivierung dieser Dokumente bestätigt hat. Ausgenommen von der Möglichkeit der zentralen Archivierung durch Roche sind Quelldokumente (Befundberichte, etc.). Diese verbleiben beim Arzt/bei der Ärztin und werden von diesem/dieser entsprechend der geltenden Vorgabe zur Aufbewahrung von Krankenunterlagen behandelt. Falls die Dokumentation an eine andere Partei übergeben oder an einen anderen Aufbewahrungsort verlagert werden soll, ist Roche vom Arzt/von der Ärztin im Vorfeld darüber zu informieren. 9.4 Öffentliches Studienregister und Publikation Die Nichtinterventionelle Studie wird vor Beginn in einem öffentlichen Studienregister veröffentlicht. Die Zusammenfassung der Ergebnisse soll spätestens ein Jahr nach Abschluss (Last Patient / Last Visit) der Nichtinterventionellen Studie veröffentlicht werden (z.b. Publikation bzw. Präsentation auf wissenschaftlichen Kongressen). Sie erfolgt in Abstimmung zwischen dem wissenschaftlichen Leiter der Nichtinterventionellen Studie Prof. Dr. med. Peter Dall und der Roche Pharma AG. Dies bedeutet jedoch für keinen der Partner das Recht, die Publikation zu zensieren oder zurückzuhalten. Seite 17 von 21

18 10 ERSTATTUNG UND HONORIERUNG Dem Charakter der Nichtinterventionellen Studie (Beobachtungsstudie) entsprechend werden die Kosten für das verordnete Präparat sowie die ärztlichen Leistungen im Rahmen der routinemäßigen Behandlung von den üblichen Kostenträgern erstattet. Das Honorar für die Nichtinterventionelle Studie versteht sich daher ausschließlich als Aufwandsentschädigung für die Aufzeichnung der Daten. Die vollständige Dokumentation der Behandlungsdaten eines Patienten/einer Patientin wird mit 500,-- Euro honoriert. Die Honorierung kann nur vorgenommen werden, sofern die zur Verfügung gestellten Daten im Sinne dieses Beobachtungsplanes auswertbar sind. Der Gesamtbetrag für die vollständige Dokumentation des Patienten errechnet sich wie folgt: a. Dokumentation der Anamnese und des Verlaufs bis 12 Monate: 350,-- (geschätzter Aufwand für die kontinuierliche Dokumentation: ca. 6 h (GOÄ, 2,3facher Satz)) b. Jährliche Abfrage der Nachbeobachtung: 30,-- (ca. 30 min für Recherche und Dokumentation) Bei vorzeitigem Abbruch (weniger als 3 Monate Dokumentation) wird die Vergütung auf gekürzt. Seite 18 von 21

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20 12 LITERATUR Cobleigh et al.: Multinational study of the efficacy and safety of anti-her2 humanized monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999, 17: Extermann M.: Management issues for elderly patients with breast cancer. Curr Treat Options Oncol 2004, 5: Slamon et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastastic breast cancer that overexpresses HER2. NEJM 2001; 19; Marty et al.: Efficacy and safety of Trastuzumab combined with Docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-linetreatment: results of a randomized phase II trial by the M77001 study group. JCO 2005; 23 (19); Piccart et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. NEJM 2005; 353 (16); Romond et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. NEJM 2005; 353 (16); Seite 20 von 21

21 13 ANHÄNGE 13.1 Patienteninformation und -einverständniserklärung 13.2 Meldeformular: Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Nichtinterventionelle Studie) 13.3 Schwangerschaftsmeldeformular 13.4 Fachinformation Herceptin Seite 21 von 21