Effekte der Theta-Burst Stimulation (TBS) auf den primär motorischen Kortex

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1 Aus dem Zentrum für Neurologie und Psychiatrie der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Neurologie Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. G. R. Fink Effekte der Theta-Burst Stimulation (TBS) auf den primär motorischen Kortex Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Anna-Sophia Sarfeld aus Berlin promoviert am 16.Dezember 2009

2 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln,

3 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1. Berichterstatterin/Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. D. A. Nowak 2. Berichterstatterin/Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. phil. K. Vogeley Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten: Priv.-Doz. Dr. D. A. Nowak und Frau Dr. M. Ameli. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, den (Anna-Sophia Sarfeld) 3

4 Die in dieser Arbeit angegebenen Experimente sind nach entsprechender Anleitung durch Herrn Priv.-Doz. Dr. D. A. Nowak und Frau Dr. M. Ameli von mir selbst ausgeführt worden. 4

5 Danksagungen Ich danke Herrn Professor Dr. med. G. R. Fink für die Möglichkeit zur Durchführung meiner Dissertation in der Arbeitsgruppe für Motorik und nicht-invasive Hirnstimulation in der neurologischen Klinik des Universitätsklinikums zu Köln. Herrn Priv.-Doz. Dr. D. A. Nowak danke ich ganz herzlich für die Überlassung des Themas, die wissenschaftliche Betreuung und für seine Unterstützung insgesamt bei meiner wissenschaftlichen Arbeit. Auch bei Frau Dr. med. M. Ameli möchte ich mich ganz herzlich bedanken für die Unterstützung bei der Themenstrukturierung, Anleitung zu den Versuchen und ihre Hilfe bei der Durchführung. Ferner bin ich den Mitarbeitern der neurologischen Klinik und Poliklinik der Uniklinik zu Köln und dem Max-Planck-Institut für neurologische Forschung zu Köln zu Dank verpflichtet, insbesondere Frau F. Kemper, Frau S. Diekhoff, Herrn Dr. C. Grefkes und Frau M. Hauck. Meinen Freunden und meiner Familie danke ich herzlich für die Durchsicht dieser Arbeit. Nicht zuletzt danke ich meiner Mutter Renate Sarfeld und meinem Vater Dr. Willi Sarfeld für ihre Unterstützung meiner Ideen in meinem bisherigen Leben sowie meinen Freunden Lea Weik, Stephanie Beyer und Sonja Petersen, auf deren Beistand ich mich in allen Situationen verlassen konnte. Mein Dank gilt auch allen, die mich immer motiviert haben, Herrn Dr. B. Nabe, Frau N. Redemann und Herrn Dr. D. Bensmail. Vielen Dank! 5

6 Inhaltsverzeichnis Abkürzungen Einleitung Transkranielle Magnetstimulation Allgemeines Einzelpuls TMS Doppelpulsparadigmen Konventionelle repetitive transkranielle Magnetstimulation (rtms) Theta-Burst Stimulation TBS bei gesunden Probanden Elektrophysiologische Veränderungen Behaviorale Effekte Kombinierte hemmende und fazilitierende Stimulationen über M1 bei gesunden Probanden TBS bei Schlaganfallpatienten Pathophysiologie und interhemisphärische Inhibition Modulation durch rtms TBS bei Schlaganfallpatienten Fragestellung, Zielsetzung Methoden Probanden und Patienten Studiendesign Behaviorale Testung Purdue Pegboard Test Elektromyographische Aufzeichnung TMS Methoden Schwellenbestimmung Motorisch evozierte Potentiale Short-Interval-Cortical-Inhibition Interhemisphärische Inhibition

7 Theta-Burst Stimulation Statistische Analysen Ergebnisse Behaviorale Ergebnisse Elektrophysiologische Ableitungen Motorisch evozierte Potentiale Short-Interval-Cortical-Inhibition Interhemisphärische Inhibition Diskussion Zusammenfassung Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Lebenslauf

8 Abkürzungen ANOVA CS ctbs EMG FDI itbs ICF IHI ISI GABA LTD LTP MEP MRC fmrt M1 NIHSS rtms SICI TBS tdcs TMS TS Analysis of Variance konditionierender Stimulus kontinuierliche Theta-Burst Stimulation Elektromyographie M. interosseus dorsalis I intermittierende Theta-Burst Stimulation intrakortikale Fazilitierung interhemispherische Inhibition Interstimulus-Interval γ-aminobuttersäure Langzeitdepression Langzeitpotenzierung motorisch evoziertes Potential Medical-Research-Council-Scale funktionelle Magnetresonanztomographie primär motorische Kortex National-Institute-of-Health-Stroke-Scale repetitive transkranielle Magnetstimulation Short-Interval-Cortical-Inhibition Theta-Burst Stimulation transkranielle Gleichstromstimulation transkranielle Magnetstimulation Test-Stimulus, unkonditionierter Stimulus 8

9 1. Einleitung Bei neurologischen Erkrankungen wie z. B. Morbus Parkinson, Multipler Sklerose oder nach einem Schlaganfall kann es im Verlauf zu Handfunktionsstörungen kommen. Die bisherigen Therapieansätze umfassen hauptsächlich ergo- und physiotherapeutische Verfahren zum Erhalt und zur Rehabilitation der motorischen Fähigkeiten. Seit einigen Jahren wird der Einsatz der transkraniellen Magnetstimulation als ein Addendum in der Therapie zur Verbesserung der Handfunktion verfolgt und evaluiert Transkranielle Magnetstimulation Allgemeines Durch die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist es möglich, nicht-invasiv durch die Induktion eines kurzen Stromimpulses die Hirnrinde zu erregen. In Abhängigkeit von der Amplitude, Richtung und Dauer des induzierten Stroms können Neurone depolarisiert und Aktionspotentiale generiert werden (51). Die TMS umfasst unterschiedliche Methoden, um die kortikale Plastizität zu untersuchen. Mit (i) Einzelpuls-TMS kann die kortikale Exzitabilität bestimmt werden oder die spezielle Funktion eines Hirnareals lokalisiert untersucht werden. Es kann z.b. die exakte Repräsentation eines Körperareals auf der motorischen Hirnrinde durch Induktion eines motorisch evozierten Potentials an der kontralateralen Extremität bestimmt werden (10, 20). (ii) Doppelpulsparadigmen oder kurze repetitive TMS können kurzzeitig mit der physiologischen Aktivität innerhalb einer bestimmten Hirnregion interferieren. Dies erlaubt die Untersuchung der funktionellen Organisation von Hirnrindenarealen. Mittels der (iii) repetitiven TMS kann die kortikale Exzitabilität moduliert werden. Die Effekte überdauern die Stimulationszeit und ermöglichen die Untersuchung der funktionellen Konnektivität und Plastizität des menschlichen Kortex (53) Einzelpuls TMS Die häufigste Anwendung der TMS besteht in der Ableitung und Beurteilung motorisch evozierter Potentiale (MEP). Ein MEP ist die elektromyographische Summenantwort 9

10 eines peripheren Muskels, die durch die transkranielle Magnetstimulation des primär motorischen Kortex ausgelöst wird (50). Als Zielmuskeln der elektrophysiologischen Ableitung des MEP werden am häufigsten der M. interosseus dorsalis I (FDI) und der M. abductor pollicis brevis verwendet. Die Intensität des applizierten Pulses ist von der Fragestellung abhängig und wird in Bezug zur motorischen Ruheschwelle oder der maximalen Stimulatorleistung angegeben. Mit dieser Methode lässt sich die kortikale Exzitabilität und deren Veränderung dokumentieren. Die Messgrößen bestehen aus der Peak-to-Peak Amplitude (mv), der eingeschlossenen Fläche (µvs), der Latenz und Dauer des MEP, die beispielsweise vor und nach einer Intervention bestimmt werden (siehe Abbildung 1). Abbildung 1 MEP Ableitung durch Einzelpuls-TMS Dargestellt ist ein motorisch evoziertes Potential des M. interosseus dorsalis I, das durch einen TMS Puls am Handareal des primär motorischen Kortex evoziert wurde. Die MEP Aufzeichnung erfolgt an der Hand kontralateral zum applizierten Impuls durch elektromyographische Ableitungen. 10

11 Doppelpulsparadigmen Mittels Doppelpulsparadigmen ist es möglich, exzitatorische und inhibitorische Veränderungen in lokalen kortiko-kortikalen Netzwerken zu dokumentieren. Hierbei unterscheidet man Protokolle, bei denen die Stimuli mittels einer Spule an einer Hemisphäre appliziert werden oder mittels zweier Spulen über beiden Hemisphären verabreicht werden. Durch die unihemisphärielle Applikation von zwei kurz aufeinander folgenden Pulsen können beispielsweise Veränderungen der intrakortikalen Erregbarkeit dokumentiert werden (33). Auf einen unterschwelligen ersten Puls (konditionierender Stimulus, CS) folgt in einem bestimmten Interstimulus-Intervall (ISI) ein zweiter überschwelliger Puls (Teststimulus, TS). Hierbei bestimmt das ISI, ob intrakortikale fazilitierende oder inhibierende Mechanismen gemessen werden. Bei einem ISI von 1-5 ms können hemmende (inhibitorische) Effekte die sognannte Short-Interval-Cortical-Inhibition (SICI) gemessen werden. Bei einem ISI von ms werden die fazilitierenden Effekte, die Intracortical Facilitation (ICF) gemessen. Die intrakortikale Modulation der Exzitabilität wird durch GABA A Rezeptoren vermittelt (23). Zur Messung der interkortikalen Konnektivität kann ein Doppelpulsprotokoll verwendet werden. Hierbei wird zunächst ein konditionierender Puls (CS) ipsilateral zur elektromyographischen Ableitung am M1 appliziert, gefolgt von einem Testpuls (TS) am korrespondierenden kontralateralen M1-Areal des abgeleiteten Muskels (siehe Abbildung 2). Die Intensitäten der Stimuli variieren in der Literatur, jedoch ist es entscheidend einen konditionierenden Impuls zu wählen, der über der motorischen Ruheschwelle liegt. Der Testpuls sollte ein MEP erzeugen, das im Bereich von 0,5-1 mv liegt. Die Interstimulus-Intervalle variieren von 6-50 ms (9, 15). Mit diesem Protokoll ist es möglich die transkallosale Inhibition zu messen, die zwischen den M1 der Hemisphären vermittelt wird. 11

12 Abbildung 2 Schematische Durchführung der IHI An beiden Handarealen des primär motorischen Kortex werden die TMS-Spulen angelegt. Für die IHI wird (1) am M1 ipsilateral zum abgeleiteten MEP des FDI der konditionierende Puls appliziert. Unmittelbar danach folgt (2) der Testpuls, der kontralateral zum abgeleiteten MEP des FDI appliziert wird. Für das unkonditionierte MEP wird nur (2) der Testpuls kontralateral zum abgeleiteten FDI am M1 appliziert. Durch den Quotient der abgeleiteten Amplituden in mv wird die IHI berechnet Konventionelle repetitive transkranielle Magnetstimulation (rtms) Die rtms ist ein nicht-invasives Verfahren zur Modulation der kortikalen Erregbarkeit. Die Stimulation besteht aus einer Reizserie mit mehr als zwei Pulsen, die in einer konstanten Wiederholungsrate (Frequenz) appliziert wird. Die Protokolle lassen sich 12

13 durch die Frequenzen in Niederfrequente (um 1 Hz) und Hochfrequente (5-50 Hz) unterteilen. Die überwiegende Zahl der Untersuchungen mit rtms beim Menschen wurde am primären motorischen Kortex durchgeführt. Hier ist bei Applikation einer niederfrequenten rtms eine Inhibition der kortikalen Exzitabilität zu beobachten, im Gegensatz zu einer hochfrequenten rtms, die eine Fazilitierung der Erregbarkeit des primär motorischen Kortex zur Folge hat (61). Diese Veränderungen in der kortikospinalen Erregbarkeit lassen sich objektiv mit MEP und Doppelpulsparadigmen dokumentieren. Letztere erlauben die differenzierte Analyse von Veränderungen der intra- und interkortikalen neuronalen Erregbarkeit. Die induzierten Effekte der rtms hängen jedoch nicht nur vom Frequenzbereich der Stimulation sondern auch von der Intensität, der Dauer und der Gesamtpulszahl ab. Bei einer inhibierenden niederfrequenten Stimulation sind die Effekte auf die kortikale Erregbarkeit bei Stimulation oberhalb der motorischen Ruheschwelle langfristiger und stärker ausgeprägt als bei Stimulation mit einer unterhalb der motorischen Ruheschwelle gelegenen Stimulationsintensität (8, 34). Bei einer höheren Gesamtpulszahl der Stimulation ist ebenfalls eine längere und stärkere Wirkung auf die kortikale Erregbarkeit nachweisbar (60). In gleichem Maße sind bei hochfrequenten fazilitierenden Protokollen die Stimulationsparameter Intensität, Dauer und Gesamtpulszahl von entscheidender Bedeutung für die Nachhaltigkeit der Effekte auf die kortikale Exzitabilität (35, 48). Neben der Wirkung, die die rtms fokal auf das stimulierte Areal ausübt, kann es in den mit dem stimulierten Areal verbundenen Regionen zu funktionellen Änderungen kommen, wie sie beispielsweise bei der interhemisphärischen Inhibition beobachtet werden können (29). Die fokale rtms kann somit durch intra-, inter- und subkortikale Projektionen die Erregbarkeit verbundener Areale modulieren Theta-Burst Stimulation Die Theta-Burst Stimulation (TBS) ist ein neueres hochfrequentes Protokoll der rtms, welches im Motoriklabor von Prof. John Rothwell am University College in London entwickelt wurde (21). Die TBS basiert auf der Beobachtung, dass während der Lokomotion und motorischen Willkürbewegungen bei Tieren und Menschen Theta-Frequenz-Oszillationen (Theta- 13

14 Bereich 4-7 Hz) in kortikalen Arealen vorliegen (26). Es wird diskutiert, dass durch die Theta-Frequenz-Oszillationen hochfrequente Gamma-Frequenz-Oszillationen (Gamma- Bereich Hz) im menschlichen Neocortex moduliert werden. Die Kopplung zwischen Gamma- und Theta-Oszillationen reguliert die Aktivität in kortikalen Arealen und bietet die Möglichkeit des Informationsaustauschs während kognitiver Prozesse beim Menschen (5). Das Basiselement der TBS besteht aus 3 Pulsen, die mit einer Frequenz von 50 Hz appliziert werden. Dies ist ein so genannter Burst, der in einer Frequenz von 5 Hz wiederholt wird und dadurch die Theta-Gamma Kopplung imitiert. Die Effekte der TBS auf die kortikale Erregbarkeit variieren in Abhängigkeit davon, wie die Intervalle zwischen den einzelnen Bursts platziert werden (siehe Abbildung 3). (i) Bei einer kontinuierlichen Stimulation (ctbs), in der die Bursts hintereinander mit einer Frequenz von 50 Hz über einen Zeitraum von s appliziert werden, kommt es zu einer Inhibition der kortikalen Erregbarkeit am Stimulationsort. Die Stimulationsdauer hat einen Einfluss darauf, wie lange die kortikale Exzitabilität verändert wird. Eine Stimulationsdauer von 20 s lässt sich elektrophysiologisch bis 20 min nach Stimulationsende nachweisen, während sich eine 40 s andauernde Stimulation bis 60 min nach der Stimulation nachweisen lässt. (ii) Wenn eine Stimulation mit Bursts bei 50 Hz nach 2 s über einen Zeitraum von 8 s unterbrochen wird und diese Sequenz über 200 s fortgesetzt wird, kommt es zur Fazilitierung der kortikalen Erregbarkeit am Stimulationsort (itbs). Diese erhöhte Exzitabilität der kortikalen Erregbarkeit lässt sich mittels MEP- Ableitung bis 20 min nach Stimulationsende nachweisen (21). 14

15 Abbildung 3 Kontinuierliches und intermittierendes Theta-Burst Stimulationsprotokoll Dargestellt ist das Grundelement der TBS: der Burst aus 3 Pulsen. Bei der kontinuierlichen TBS (ctbs) werden die Bursts ohne Pause mit einer Frequenz von 5 Hz appliziert. Bei der intermittierenden TBS (itbs) werden Pausen von 8 s zwischen den Burstsalven eingehalten. Hieraus ergeben sich die unterschiedlich andauernden Effekte auf die kortikale Erregbarkeit. Die unterschiedlichen Effekte sind am ehesten auf die Intervalle und Stimulationsdauern zurückzuführen. Eine kurze kontinuierliche TBS von 2 oder 5 s zeigt unmittelbar nach der Stimulation einen fazilitierenden Effekt auf die MEP und eine Suppression in der MEP Amplitude stellt sich erst nach 10 bis 15 s ein. Daher scheint die ctbs in ihrer ersten Wirkung fazilitierend mit sich langsam aufbauenden inhibitorischen Effekten zu sein (22). Die Stimulationsintensität der TBS beträgt 80% der aktiven motorischen Schwelle (AMT). Dies ist im Vergleich zu den Intensitäten der konventionellen rtms gering. Bei der konventionellen rtms wird mit Stimulationsintensitäten um die motorische Ruheschwelle (RMT) stimuliert. In diesem Sinne scheint die TBS mit einer kurzer Stimulationsdauer und niedriger Stimulationsintensität, jedoch lang anhaltender Veränderung auf die kortikale Exzitabilität am Stimulationsort, ein effizientes rtms-protokoll zu sein. Die Theta-Burst Stimulation wurde zuerst am primär motorischen Kortex angewendet. Mittlerweile ist die TBS mit ihren Effekten am Stimulationsort auch an anderen kortikalen Arealen appliziert worden, wie dem prämotorischen Kortex (30), dem frontalen Augenfeld (47) oder dem Zerebellum (31). 15

16 1.2. TBS bei gesunden Probanden Elektrophysiologische Veränderungen Die Erregbarkeitsveränderungen des stimulierten Areals nach einer TBS sind durch elektrophysiologische Ableitungen dokumentierbar. Die erhöhte Exzitabilität des mit itbs stimulierten primär motorischen Kortex (M1) zeigt sich nach der Stimulation durch eine erhöhte Peak-to-Peak Amplitude der MEP. Die verminderte Exzitabilität des mit ctbs stimulierten primär motorischen Kortex zeigt sich durch eine verminderte Peak-to-Peak Amplitude der MEP (21, 54). Diese Wirkung der TBS ist nicht nur auf die kortiko-spinale Erregbarkeit begrenzt, sondern induziert auch Änderungen der Erregbarkeit in mit dem stimulierten Areal verbundenen Hirnrindenarealen (remote Effekte) (3). Die Short-Interval-Cortical-Inhibition (SICI), als ein Maß für inhibitorische Interaktionen im primär motorischen Kortex, reflektiert die intrakortikale Erregbarkeitsveränderungen im M1. Die itbs des M1 führt zu einer Abnahme der intrakortikalen Hemmung, die ctbs über M1 zu einer Zunahme der intrakortikalen Hemmung (21, 56). Durch die TBS können somit sowohl exzitatorische als auch inhibitorische neuronale Netzwerke aktiviert werden. Zusätzlich zu den Effekten, die unmittelbar das stimulierte Areal betreffen, kommt es zu differentiellen Effekten kontralateral des stimulierten M1. Bei bihemisphäriellen elektrophysiologischen Ableitungen nach einseitiger ctbs des M1 zeigt sich inkonsistent in der Literatur sowohl eine Zunahme der MEP Amplitude kontralateral der Stimulation (54) als auch eine Abnahme (24). Diese Effekte können nach dem Modell der interhemisphärischen Inhibition durch die transkallosalen Faserverbindungen im Corpus callosum vermittelt werden. Bei Untersuchung der interhemisphärischen Inhibition (IHI) mit Doppelpuls-TMS nach itbs und ctbs zeigte sich kein Unterschied in der IHI nach itbs oder ctbs im Vergleich zur Messung vor der Stimulation (56). Es wird angenommen, dass die IHI einen Einfluss auf die intrakortikale Hemmung ausübt (gemessen mit der SICI) und regulierend auf diese einwirken kann. Durch diese Interaktion reduziert die verminderte IHI die intrakortikale Hemmung des kontralateralen M1 und es kommt zu einer Fazilitierung der motorisch evozierten Potentiale (7). Die kontralateral zur Stimulation durch TBS induzierten Veränderungen können transkallosal vermittelt werden, jedoch sollte eine weitere Exploration der IHI folgen, um diese Theorie zu verfestigen (16). 16

17 Behaviorale Effekte Die TBS ändert nicht nur die kortikale Exzitabilität am Stimulationsort, sondern kann auch die behaviorale Leistung nach der Stimulation verändern. Aufgrund der Verschiedenartigkeit der untersuchten Verhaltensmesswerte ist ein unmittelbarer Vergleich der Studienergebnisse schwierig. In einem simple reaction time tasks wurde nach einer ctbs mit einer Gesamtzahl von 300 Pulsen eine Abnahme der Reaktionszeit in der ipsilateral zum stimulierten M1 gelegenen Hand beobachtet, bei einer gleichzeitigen Zunahme der Reaktionszeit in der kontralateral zum Stimulationsort gelegenen Hand (21). Diese Effekte waren bis 30 min nach Stimulationsende nachweisbar. Auch die isometrische Daumenabduktion zeigte nach ctbs mit 300 Gesamtpulsen über dem M1 eine Beeinträchtigung in der kontralateralen Hand (54). Dennoch konnte eine ctbs über dem M1 bei einer assoziativen Lernaufgabe, in der Griffkräfte skaliert werden sollten, keine Veränderung der kontralateral produzierten Griffkräfte bewirken (44) ähnlich wie eine überlernte schnelle Zeigefingerabduktion nicht durch eine itbs am M1 verändert wurde (1). Diese Ergebnisse demonstrieren, dass das motorische System ein komplexer Schaltkreis mit unterschiedlichen beteiligten Strukturen ist, und das Ergebnis der gezielten TBS auch von der Aufgabenstellung abhängig ist. Unabhängig von den differentiellen Ergebnissen scheint die TBS jedoch das Potential zu haben, auch behaviourale Effekte hervorrufen zu können Kombinierte hemmende und fazilitierende Stimulationen über M1 bei gesunden Probanden Die konventionelle rtms moduliert die kortikale Exzitabilität, wobei diese Effekte subtil sind und das Stimulationsende nur um kurze Zeit überdauern, welches den klinischen Einsatz limitiert (53). Zur Verstärkung und Verlängerung der Effekte werden seit längerem bei rtms- Paradigmen unterschiedliche Ansätze wie die Kombination von Stimulationsprotokollen (25) oder additive Medikamentengabe (36) verfolgt, um die Wirkung zu verstärken. Durch die mehrfache Stimulation mit ctbs konnte hierbei eine Verlängerung der Effekte bewirkt werden. Während eine einmalige ctbs über dem frontalen Augenfeld bei gesunden Probanden behavioral die Sakkadenleistung über 20 min beeinträchtigte, kam es nach viermaliger ctbs im Abstand von jeweils 15 min zu einer Beeinträchtigung von über 650 min nach dem Stimulationsende (47). In einer anderen 17

18 Studie konnte durch Stimulation des M1 mit itbs, welche unmittelbar gefolgt war von einer ctbs des ipsilateralen M1, eine stärkere Suppression der MEP bis zu 30 min nach Stimulationsende beobachtet werden (59). Diese Ergebnisse motivieren die Kombination von rtms Protokollen insbesondere der TBS weiter zu untersuchen TBS bei Schlaganfallpatienten Pathophysiologie und interhemisphärische Inhibition Bei Patienten mit einem Infarkt im Bereich der A. cerebri media kommt es häufig zu alltagsrelevanten Funktionsstörungen der oberen Extremität. Handfunktionsstörungen erleiden hierbei bis zu 50% der Betroffenen und bestimmen das individuelle Handicap in Beruf und Alltag (32). Untersuchungen mit TMS und fmrt konnten nachweisen, dass es nach einem subkortikalen Schlaganfall regelhaft zu einer verstärkten neuralen Aktivierung motorischer Hirnrindenareale der nicht-betroffenen Hemisphäre kommt (18, 41). Diese verstärkte Aktivität zeigt sich klinisch durch Spiegelbewegungen der nicht betroffenen Hand während Bewegungen der betroffenen Hand (6). Die motorischen Areale beider Hemisphären sind funktionell über überwiegend hemmende transkallosale Faserverbindungen verbunden. Beim Gesunden sind die hemmenden Einflüsse zwischen den beiden Hemisphären annähernd ausgeglichen. Während willkürlicher Bewegungen einer Hand werden die transkallosalen Bahnen aktiviert. Hierbei wird eine Hemmung auf das kontralateral gelegene primär motorische Handareal ausgeübt, um Koaktivierungen oder Spiegelbewegungen, der nicht willkürlich angesteuerten Hand zu vermeiden (siehe Abbildung 4). Diese interhemisphärische Inhibition nimmt nach Bewegungsinitiation wieder ab (15). Somit stehen die Hemisphären in einem funktionellen Gleichgewicht, welches nach einem abgelaufenen Schlaganfall zuungunsten der betroffenen Hemisphäre verändert wird. Durch die Aktivitätssteigerung im gesunden primär motorischen Kortex (M1) kann es zu einer erhöhten transkallosal vermittelten Hemmung des kontralateralen M1 kommen. Diese verstärkte Hemmung kann die Funktion des M1 der betroffenen Hemisphäre zusätzlich stören und das funktionelle Defizit der betroffenen Hand verstärken (42). 18

19 Abbildung 4 Interhemisphärische Inhibition bei gesunden Probanden Dargestellt ist die interhemisphärische Inhibition während der Initiierung einer intendierten Bewegung. Zu Beginn einer willkürlichen Kontraktion kommt es zur Zunahme der interhemisphärischen Inhibition, welche auf den kontralateralen homologen Muskels zielt (vermindert Koaktivierungen des kontralateralen Muskels). Gleichzeitig nimmt die Inhibition des kontralateralen nicht-bewegten Muskels, die auf den bewegten Zielmuskel gerichtet ist, ab (unterstützt die intendierte Bewegung). Nach Bewegungsinitiierung normalisieren sich die Verhältnisse auf Ausgangsniveau Modulation durch rtms Wie zuvor dargestellt verringert eine 1 Hz rtms über M1 die kortikale Exzitabilität am Stimulationsort. Gleichzeitig kommt es zu einer transient erhöhten Exzitabilität im M1 kontralateral zur Seite der Stimulation. Diese kontralateral von der Stimulation zu beobachtenden Effekte sind am ehesten einer Reduktion der interhemisphärisch inhibierenden Aktivität des stimulierten M1 mit daraus resultierender Disinhibition des kontralateralen M1 zuzuschreiben (siehe Abbildung 5) (42). Auf behavioraler Ebene 19

20 zeigt sich eine vorübergehende verbesserte Leistung der ipsilateral zur Seite der Stimulation gelegenen Hand (11, 29, 45, 57). Abbildung 5 Effekt einer inhibierenden 1 Hz rtms des kontraläsionellen M1 auf die interhemisphärische Inhibition (IHI) bei Schlaganfallpatienten (57) Dargestellt ist die prozentuale Veränderung der IHI, die auf die läsionelle Hemisphäre gerichtet ist, nach einer 1 Hz rtms (quadratische Symbole) im Vergleich zu einer Schein-rTMS (dreieckige Symbole) in Relation zur Baselineableitung. Die Ableitungen wurden unmittelbar nach der Stimulation (post 1) sowie nach 30 min (post 2) durchgeführt. Fehlerbalken = Standardabweichung, ** = hochsignifikanter Unterschied (p < 0,01). Eine transiente Steigerung der kortikalen Exzitabilität und eine klinische Verbesserung der Funktion der kontralateralen Hand ist auch durch eine direkte fazilitierende rtms des M1 zu erreichen (27, 28, 62). 20

21 TBS bei Schlaganfallpatienten Talelli et al. und DiLazzaro et al. (14, 58) untersuchten den Effekt der TBS auf die kortikale Erregbarkeit bei Schlaganfallpatienten. Nach einer fazilitierenden itbs des M1 der betroffenen Hemisphäre zeigte sich eine Zunahme der kortikalen Exzitabilität gemessen mit den von der kontralaleralen Hand abgeleiteten MEP. Zudem fand sich eine Verbesserung der Reaktionszeit der paretischen Hand. Nach ctbs des M1 der nicht betroffenen Hemisphäre zeigte sich eine Verminderung der kortikalen Erregbarkeit. Die Effekte der kontraläsionellen ctbs auf den läsionellen M1 waren divergent, so wurde bei DiLazzaro et al. eine erhöhte Erregbarkeit im läsionellen M1 (14) jedoch bei Talelli et al. keine Veränderung der Erregbarkeit im läsionellen M1 beobachtet (58). Die TBS ist eine effektive Methode die konventionelle Ansätze der Rehabilitation von Handfunktionsstörungen nach Schlaganfall verbessern könnte. Durch die reversible und kurz dauernde Wirkung der TBS erscheint eine Kombination mit einer spezifischen Übungstherapie zur Funktionsverbesserung der betroffenen Hand sinnvoll. Vor dem Hintergrund der im Vergleich zu anderen rtms-protokollen längeren Wirkdauer kann die Kombination von ctbs über dem nicht betroffenen M1 und die itbs über dem betroffenen M1 die Effektivität und kumulative Wirkdauer auf die kortikale Erregbarkeit und möglicherweise auch auf die Modulation der Funktion der Hand verbessern Fragestellung, Zielsetzung Bei Rechtshändigkeit zeigt sich im Alltag eine Überlegenheit der rechten Hand in der Fähigkeit feinmotorische differenzierte Bewegungen auszuführen. Rechtshänder zeigen eine Dominanz der linken Hemisphäre. Bei Rechtshändern ist die linke Hemisphäre nicht nur an der Planung und Ausführung von Willkürbewegungen der rechten Hand sondern auch der linken Hand beteiligt (19). Diese Hemisphärendominanz beeinflusst die Exzitabilität des motorischen Systems. Es liegen differentielle Effekte in Hinblick auf die motorische Ruheschwelle, intrakortikale Hemmung und Fazilitierung in Korrelation mit der Hemisphärendominanz vor. Bei den bisherigen Studien zur interhemisphärischen Inhibition, zeigt sich jedoch eine Tendenz zur einer erhöhten 21

22 Inhibition vom dominanten M1 zum nicht-dominanten M1 (13, 43). In einer aktuellen Studie zeigte sich eine stärkere Inhibition des nicht-dominanten M1 bei Konditionierung des dominanten M1 gemessen mit einem Doppelpulsparadigma (2). Dies deutet auf eine stärkere IHI vom dominanten zum nicht-dominanten M1 hin. Die rtms bietet die Möglichkeit die kortikale Erregbarkeit über die Stimulationszeit hinaus zu modulieren. In Vorarbeiten konnte zudem eine Verbesserung der ipsilateralen Handfunktion nach rtms über dem M1 nachgewiesen werden (12, 29). Ziel der Studie ist die Klärung der Frage, ob durch eine serielle ctbs und itbs über den Handarealen der M1 beider Hemisphären die Wirksamkeit einer einzelnen Stimulation potenziert werden kann. Insbesondere soll geklärt werden, ob es möglich ist bei gesunden Probanden die Handfunktion der nicht-dominanten Hand durch Hemmung der kortikalen Erregbarkeit des M1 der dominanten Hemisphäre und nachfolgender Fazilitierung der kortikalen Erregbarkeit des M1 der nicht-dominanten Hemisphäre zu verbessern (Abbildung 6). Nach dem Modell der interhemisphärischen Inhibition könnte die serielle Stimulation die funktionelle Kopplung beider Hemisphären beeinflussen. Als Kontrollbedingung soll eine ctbs des dominanten M1 unmittelbar gefolgt von einer Schein-iTBS am nicht-dominanten M1 dienen. Die Effekte auf die kortikale Erregbarkeit werden mittels Messung der kortikalen Exzitabilität, der intrakortikalen und interkortikalen Erregbarkeitsveränderungen sowie auf behavioraler Ebene durch die Untersuchung komplexer feinmotorischer Handbewegungen objektiviert. Langfristiges Ziel ist, dass die Methode in der Rehabilitation von Handfunktionsstörungen nach Hirnschädigung Anwendung findet. Exemplarisch werden die Effekte der seriellen bihemisphärischen ctbs und itbs über M1 bei zwei Patienten in der chronischen Phase nach Schlaganfall und alltagsrelevanter Störung der Handfunktion berichtet. 22

23 Abbildung 6 Serielle Theta-Burst Stimulation Das Protokoll umfasst eine (1) inhibierende ctbs am M1 der dominanten Hemisphäre, unmittelbar gefolgt von einer (2) fazilitierenden itbs am M1 der nicht-dominanten Hemisphäre. Die Pfeile symbolisieren die interhemisphärische Inhibition, die durch die Stimulation moduliert wird. 23

24 2. Methoden 2.1. Probanden und Patienten Es wurden 16 rechtshändige gesunde Probanden (7 weiblich und 9 männlich; mittleres Alter +/- S.D.: 26,3 +/- 5,5 Jahre) in die Studie eingeschlossen. Keiner der Probanden nahm Medikamente ein, welche das zentrale Nervensystem beeinflussen. Zusätzlich wurden 2 rechtshändige Patienten mit einem ersten linksseitigen subkortikalen Infarkt der A. cerebri media eingeschlossen (beide männlich, Alter 66 und 63 Jahre). Beide Patienten hatten klinisch eine Feinmotorikstörung der rechten Hand (Kraftgrad 5/5 im MRC (Medical-Research-Council-Scale)) ohne schwerwiegende sensible Defizite (jeweils 2 Punkte im Sensibility Impairment Score (46)). Die Patienten zeigten einen NIHSS (National-Institute-of-Health-Stroke-Scale (39)) von 3 bzw. 5 Punkten und hatten keine weiteren neurologischen oder andere schwerwiegende Vorerkrankungen. Die Patienten hatten keine Apraxie gemessen mit dem Goldenberg- Apraxie-Score (17) und nahmen keine regelmäßige Medikation ein, die das zentrale Nervensystem beeinflussen kann. Bei allen Probanden und Patienten bestanden keine Kontraindikation zur Durchführung einer TMS Behandlung wie (1) Träger von elektromagnetisch beeinflussbaren Implantaten (z.b. Herzschrittmacher, Cochlea-Implantat) (2) Operationen am Herzen und/oder Gehirn (3) Metallteile am oder innerhalb des Schädels (Granatsplitter, Gefäßclips, Metallprothesen) (4) Bekanntes Anfallsleiden (Epilepsie) (5) Schwangerschaft Alle Probanden und Patienten wurden über den Ablauf der Studie aufgeklärt und gaben ihr schriftliches Einverständnis Studiendesign Die Probanden und Patienten nahmen an zwei TBS-Sitzungen teil. In einer Sitzung wurde eine ctbs über dem dominanten (bzw. gesunden) M1 unmittelbar gefolgt von 24

25 einer itbs über dem nicht-dominanten (bzw. läsionellen) M1 appliziert. In einer zweiten Sitzung wurde als Kontrollstimulation eine ctbs über dem dominanten (bzw. gesunden) gefolgt von einer Schein-iTBS über dem nicht-dominanten (bzw. läsionellen) M1 appliziert. Die Reihenfolge der Stimulationssequenz wurde randomisiert unter den Probanden und Patienten und es bestand ein Zeitabstand von mindestens 7 Tagen zwischen den zwei Sitzungen. Vor und nach der Stimulation wurden die elektrophysiologischen Ableitungen mit MEP, SICI und IHI sowie die behavioralen Daten erhoben (siehe Abbildung 7). Abbildung 7 Experimentelles Studiendesign In einer Sitzung wurde eine ctbs über dem dominanten (bzw. gesunden) M1 unmittelbar gefolgt von einer itbs über dem nicht-dominanten (bzw. läsionellen) M1 appliziert. In einer zweiten Sitzung wurde als Kontrollstimulation eine ctbs über dem dominanten (bzw. gesunden) gefolgt von einer Schein-iTBS über dem nicht-dominanten (bzw. läsionellen) M1 appliziert. Vor und nach der Stimulation erfolgten die elektrophysiologischen und behavioralen Untersuchungen. Die Reihenfolge der Sitzungen erfolgte randomisiert unter den Probanden und Patienten (MEP = motorisch 25

26 evozierte Potentiale, SICI = Short-Interval-Cortical-Inhibition, IHI = interhemisphärische Inhibition, ctbs = kontinuierliche Theta-Burst Stimulation, itbs = intermittierende Theta-Burst Stimulation) Behaviorale Testung Purdue Pegboard Test Für die Beurteilung der feinmotorischen Fähigkeiten und komplexen Bewegungen der oberen Extremität, testeten wir die Leistung im Purdue Pegboard Test (Lafayette Instrument Co. Europe, Loughborough, UK) mit beiden Händen. Dazu wurden die 10 Probanden angewiesen, Stifte aus einer Schale zu nehmen und diese auf einem Brett in Löcher zu stecken. Insgesamt konnten 25 Löcher mit Stiften bestückt werden. Diese Aufgabe sollte über einen Zeitraum von 30 Sekunden so schnell wie möglich durchgeführt werden. Mit beiden Händen wurden jeweils zwei Versuche durchgeführt. Vor jeder Messung wurden jeweils 2 Probedurchgänge erlaubt. Die Anzahl der Stifte, die richtig gesteckt waren, wurde gezählt und über zwei Durchgänge gemittelt Elektromyographische Aufzeichnung Die Probanden und Patienten saßen in einer angenehmen Position auf einem Stuhl mit geöffneten Augen. Das Elektromyogramm (EMG) wurde aufgezeichnet mit 1 cm Durchmesser Ag/AgCl-beschichteten Oberflächenelektroden vom rechten und linken M. interosseus dorsalis I (FDI) mit der Belly-Tendon-Methode (Referenz). Die Aufzeichnung wurde verstärkt und gefiltert (0,5 Hz) mit einem PowerLab 26 T System (ML 856, ADInstrument, New Zealand). Die Daten wurden mit einer Abtastrate von 40 khz aufgezeichnet und auf einem PC gespeichert. Die offline Analyse wurde mit LabChart 6 (ADInstrument, New Zealand) ausgeführt. Die EMG Aktivität des Zielmuskels konnte visuell kontrolliert werden. 26

27 2.5. TMS Methoden Für die Einzelpuls- und Theta-Burst-Stimulation wurde ein hochfrequenter Magnetstimulator (Magstim Super Rapid, The Magstim Company Ltd, Whitland, UK) verwendet. Doppelpulse wurden mit zwei gekoppelten Magnetstimulatoren appliziert (Magstim BiStim²; The Magstim Company Ltd, Whitland, UK). Die Stimulatoren waren verbunden mit einer achtförmigen Spule (Innendurchmesser: 7 cm). Die Spule wurde tangential zur Schädelkalotte gehalten mit dem Griff nach posterior-lateral zeigend (45 Grad Winkel von der Sagitallinie). Für die Doppelpuls- und Einzelpulsstimulation wurde die Spule an die optimale Stelle über der Schädelkalotte angelegt ( motor hot spot ), um eine motorische Antwort im kontralateralen M. interosseus dorsalis I (FDI) zu evozieren. Die Spulenposition wurde für die Doppelpuls- Einzelpuls und TBS-Stimulation auf der Kopfhaut markiert und während der Stimulation kontrolliert Schwellenbestimmung Die motorische Ruheschwelle (RMT) wurde bilateral definiert als die niedrigste Intensität, die ein MEP von mehr als 50 µv in 5 aus 10 aufeinander folgenden Stimuli im kontralateralen FDI hervorrufen kann. Die aktive Ruheschwelle (AMT) wurde bilateral bestimmt als die niedrigste Intensität, die es ermöglicht ein MEP von 200 µv hervorzurufen während einer willkürlichen Kontraktion. Die Kontraktionskraft betrug 20% der maximalen Kraft im FDI und wurde über ein visuelles Feedback konstant gehalten. Sowohl RMT als auch AMT wurden vor der Stimulation mit beiden Stimulatoren getrennt bestimmt Motorisch evozierte Potentiale Zur Bestimmung von Veränderungen der kortiko-spinalen Exzitabilität wurden 20 MEP in Ruhe vor und nach der Stimulation bilateral bei 10 Probanden und den Patienten aufgezeichnet. Bei den Patienten erfolgte eine weitere Messung 30 min nach der Stimulation. Die Intensität der MEP wurde vor der Stimulation auf die Stimulatorleistung festgelegt, die näherungsweise ein MEP von 1 mv auslösen kann. Diese Intensität wurde in den Ableitungen nach der Stimulation beibehalten. Die MEP wurden in ihrer Peak-to-Peak Amplitude in mv ausgewertet. 27

28 Short-Interval-Cortical-Inhibition Die Short-Interval-Cortical-Inhibtion (SICI) wurde als Maß für die intrakortikale Inhibition bilateral bei 10 Probanden bestimmt. Hierzu wurde zunächst ein konditionierender unterschwelliger Stimulus (CS) über dem Handareal von M1 bei einer Intensität von 80% AMT appliziert, gefolgt von einem überschwelligen Test- Stimulus (TS) bei einer Intensität, die eine Peak-to-Peak Amplitude von 1 mv im FDI auslösen kann. Die Intensität des TS wurde nach der Stimulation wiederholt auf eine Antwort von 1 mv Peak-to-Peak Amplitude geeicht. Das Intervall zwischen den beiden Stimuli (ISI) betrug 2 ms. Es wurden 10 Ableitungen für jede Hemisphäre für die SICI und 10 Ableitungen des unkonditionierten MEP (TS) erhoben. Zur Auswertung wurde die mittlere Amplitude der SICI prozentual vom unkonditionierten MEP berechnet und von 100 subtrahiert (100-(Konditioniertes MEP*100/Unkonditioniertes MEP)). Somit stellt in der Auswertung der Wert Hundert eine maximale intrakortikale Inhibition dar und der Wert Null keine intrakortikale Inhibition Interhemisphärische Inhibition Zur Bestimmung der interhemisphärischen Inhibition (IHI) wurde bilateral die IHI bei 5 Probanden gemessen. Hierzu wurde ein konditionierender Stimulus (CS) am M1 appliziert und mit einer Latenz ein Test-Stimulus (TS) am kontralateralen M1. Die Ableitung des EMG vom FDI erfolgte kontralateral des TS. Die Intensität des CS wurde wie die Intensität des TS vor der Stimulation auf die Intensität geeicht, die näherungsweise eine 1mV Peak-to-Peak Amplitude im EMG hervorrufen konnte. Nach der Stimulation wurde die Intensität des TS erneut bestimmt, so dass die Peak-to-Peak Amplitude des TS entsprechend vor und nach der Stimulation 1 mv betrug. Das Interstimulusintervall (ISI) wurde auf 10 ms festgelegt. Von beiden M1 wurden jeweils 10 IHI und 10 unkonditionierte MEP (TS) vor und nach der Stimulation abgeleitet. Für die Auswertung wurde der Quotient aus dem konditionierten MEP und dem unkonditionierten MEP gebildet (Konditioniertes MEP/Unkonditioniertes MEP). 28

29 Theta-Burst Stimulation Die Stimulation umfasste zwei unterschiedliche Theta-Burst Stimulationsprotokolle: die ctbs und die itbs. Sowohl die ctbs als auch die itbs setzte sich zusammen aus Bursts mit drei Pulsen bei 50 Hz (20 ms Intervall zwischen zwei Pulsen) wiederholt bei 5 Hz (200 ms zwischen zwei Bursts) mit einer Gesamtpulszahl von 600 Pulsen bei einer Intensität von 80% AMT. Die ctbs bestand aus einem kontinuierlichen Durchgang über eine Dauer von 40 s. Die itbs bestand aus 20 Durchgängen von 2 s mit einer Wiederholung alle 10 s (ein Intervall von 8 s zwischen zwei Durchgängen) über eine Dauer von 200 s (21). Die Schein-iTBS umfasste dasselbe Protokoll mit denselben Parametern wie die itbs, jedoch appliziert mit einer um 90 Grad invertierten auf einem Flügelrand aufliegender Spule am M1 (siehe Abbildung 8) (37). Abbildung 8 Spulenposition während der TMS-Scheinstimulation Dargestellt ist die Position der TMS-Spule während der Schein-iTBS. Die Spule wird um 90 invertiert und mit dem Flüglrand am M1 angelegt (37). Die Stimulationsparameter sind identisch zur itbs Statistische Analysen Die Varianzanalysen (ANOVA), Student`s T-Tests und deskriptive Statistiken wurden mit dem Programm SPSS (SPSS inc. 17.0, Chicago, USA) durchgeführt, wobei die statistische Signifikanz auf ein Level von unter 5% (p < 0,05) festgelegt wurde. Die 29

30 elektrophysiologischen Daten der MEP und behavioralen Daten wurden als absolute Werte analysiert, die SICI und IHI mittels der zuvor beschriebenen Quotienten. Bei allen Daten wurde eine Ausreißerkorrektur vorgenommen, bei der die Werte, die sich um +/- 2 S.D. vom Mittelwert unterschieden, von der statistischen Analyse ausgeschlossen wurden. 30

31 3. Ergebnisse 3.1. Behaviorale Ergebnisse Die Analyse der behavioralen Daten wurde mit einer ANOVA mit 3 Hauptfaktoren durchgeführt: INTERVENTION (seriell vs. Kontrollstimulation), ZEITPUNKT (Prae vs. Post Stimulation), HAND (dominant vs. nicht-dominant). Es ergab sich ein signifikanter Haupteffekt: (i) beim Faktor HAND (F[1/6] = 14,573; p = 0,004), welches am ehesten auf die Händigkeit der Probanden zurückzuführen ist und der Probandenauswahl (nur Rechtshänder) gerecht wird. Eine signifikante Interaktion zeigte sich (ii) bei den Faktoren ZEITPUNKT und HAND (F[1/6] = 5,219; p = 0,048). Bei der graphischen Betrachtung der nicht-dominanten Hand (Abbildung 9) zeigt sich sowohl nach der Kontrollstimulation als auch nach der seriellen ctbs/itbs Stimulation eine verbesserte feinmotorische Leistung der linken (nicht-dominanten) Hand. Dieser Unterschied erreichte jedoch nur im t-test bei der kombinierten ctbs/itbs Stimulation der nicht-dominanten Hand signifikante Werte (p = 0,05). 31

32 Abbildung 9 TBS-Effekte auf die Leistung im Purdue Pegboard Test Dargestellt ist die Leistung aus zwei gemittelten Durchgängen von 10 gesunden Probanden. In der Abbildung zu sehen ist links die Leistung der dominanten (rechten Hand) und rechts der nicht-dominanten Hand (linken Hand). Fehlerbalken = Standarderror-of-mean, * = signifikanter Unterschied (p <= 0,05) Elektrophysiologische Ableitungen Motorisch evozierte Potentiale Der Effekt der Intervention auf die Amplitude des MEP wurde analysiert mit einer ANOVA mit 3 Hauptfaktoren: INTERVENTION (seriell vs. Kontrollstimulation), ZEITPUNKT (Prae vs. Post Stimulation), HEMISPHÄRE (dominant vs. nichtdominant). Hierbei zeigten sich keine signifikanten Haupteffekte und keine signifikanten Interaktionen. Im t-test war ein signifikanter Unterschied (p = 0,036) in 32

33 der Amplitude nach der Kontrollstimulation auf der dominanten Seite erkennbar. In der graphischen Darstellung (Abbildung 10) zeigt sich nach Stimulation der nichtdominanten Hemisphäre sowohl nach der seriellen als auch nach der Kontrollstimulation eine tendenzielle Zunahme der Amplitude. Beide Verbesserungen erreichten kein signifikantes Niveau, jedoch scheint die serielle Stimulation der Kontrollstimulation im Effekt überlegen zu sein (serielle Stimulation p = 0,098, Kontrollstimulation p = 0,223). Auffallend ist die tendenziell konstant bleibende Amplitude nach serieller Stimulation auf der dominanten Seite. Abbildung 10 Effekt der TBS auf die MEP Peak-to-Peak Amplitude bei gesunden Probanden Gemittelte absolute Peak-to-Peak Amplituden von 10 gesunden Probanden in mv. Der Effekt auf die dominante Hemisphäre wurde abgeleitet vom rechten FDI, der Effekt auf die nicht-dominante Hemisphäre wurde abgeleitet vom linken FDI. Fehlerbalken = Standard-error-of-mean, * = signifikanter Unterschied (p < 0,05). Bei den Daten der Patienten wurde auf eine statistische Analyse verzichtet. In der graphischen Darstellung (Abbildung 11) zeigt sich tendenziell eine Zunahme der kortikalen Erregbarkeit am gesunden M1 nach der seriellen Stimulation, sowie keine Veränderung am läsionellen M1. Die Kontrollstimulation verursacht eine tendenzielle 33

34 Abnahme der Amplitude am gesunden M1 sowie keine Veränderung der Erregbarkeit am läsionellen M1 (Abbildung 12). Diese Tendenzen sind sowohl 0 min als auch 30 min nach Stimulationsende erkennbar. Abbildung 11 Effekte der seriellen TBS auf die MEP Peak-to-Peak Amplitude bei Schlaganfallpatienten Abgebildet sind die Veränderungen der mittleren MEP Amplituden nach serieller ctbs am gesunden M1 gefolgt von itbs am läsionellen M1. Die Effekte sind 0 min und 30 min nach Stimulationsende dokumentiert worden. Fehlerbalken = Standard-error-ofmean. 34

35 Abbildung 12 Effekte der Kontrollstimulation auf die MEP Peak-to-Peak Amplitude bei Schlaganfallpatienten Abgebildet sind die Veränderungen der mittleren MEP Amplituden nach Kontrollstimulation mit ctbs am gesunden M1 gefolgt von einer Schein-iTBS am läsionellen M1. Die Effekte sind 0 min und 30 min nach Stimulation dokumentiert worden. Fehlerbalken = Standard-error-of-mean Short-Interval-Cortical-Inhibition Um einen Effekt der Intervention auf die intrakortikale Inhibition zu dokumentieren, wurde eine ANOVA mit 3 Hauptfaktoren: INTERVENTION (seriell vs. Kontrollstimulation), ZEITPUNKT (Prae vs. Post Stimulation), HEMISPHÄRE (dominant vs. nicht-dominant) berechnet. Hierbei zeigten sich in dem Quotienten der SICI (konditioniertes MEP/unkonditioniertes MEP) signifikante Interaktionen zwischen der INTERVENTION und dem ZEITPUNKT (F[1/6] = 11,899; p = 0,006) und ZEITPUNKT mit HEMISPHÄRE (F[1/6] = 6,898; p = 0,025). In den t-tests war ein signifikanter Effekt (p = 0,021) auf der dominanten Hemisphäre nach der Kontrollstimulation beim Vergleich der SICI-Quotienten vor und nach der Stimulation festzustellen. Bei der Darstellung der Quotienten (Abbildung 13) fällt eine tendenzielle Verminderung der intrakortikalen Inhibition nach serieller Stimulation auf der nichtdominanten Seite auf. Diese bleibt jedoch unterhalb des vorgegebenen 35

36 Signifikanzniveaus (p = 0,087). Vergleichsweise geringe Effekte zeigte die Kontrollstimulation auf der nicht-dominanten Seite. Unerwartet ließ sich nach der seriellen Stimulation auf der dominanten Hemisphäre eine tendenziell gegenläufige Veränderung des SICI-Quotienten im Vergleich zur Kontrollstimulation beobachten. Die ANOVA mit denselben Faktoren ergab für das unkonditionierte Test-MEP eine signifikante Interaktion zwischen den Faktoren INTERVENTION und HEMISPHÄRE (F[1/6] = 8,041; p = 0,028). In den t-tests zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede (siehe Abbildung 14), welches für einheitliche unkonditionierte Referenz- MEP spricht. Abbildung 13 TBS-Effekte auf die intrakortikale Inhibition Die Short-Interval-Cortical-Inhibition ist ein Maß der intrakortikalen Inhibition. Hier dargestellt als prozentuale Veränderung vom unkonditionierten MEP in der Differenz zu 100, so dass 100 maximaler Inhibition und 0 keiner Inhibition entspricht. Die gemittelten Werte sind über 10 Probanden berechnet (Konditionierender Stimulus = 80% AMT, Test-Stimulus = Intensität um 1 mv MEP zu evozieren, ISI = 2 ms). Fehlerbalken = Standard-error-of-mean, * = signifikanter Unterschied (p < 0,05). 36

37 Abbildung 14 Unkonditioniertes Test-MEP der SICI Dargestellt ist der Teststimulus ohne den konditionierenden Stimulus. Die mittleren Amplituden zeigen keine signifikanten Unterschiede. Fehlerbalken = Standard-error-ofmean Interhemisphärische Inhibition Für den Einfluss der Intervention auf die interhemisphärische Inhibition wurde eine ANOVA mit 3 Hauptfaktoren: INTERVENTION (seriell vs. Kontrollstimulation), ZEITPUNKT (Prae vs. Post Stimulation), HEMISPHÄRE (dominant vs. nichtdominant) berechnet. Hierbei zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen INTERVENTION und ZEITPUNKT (F[1/6] = 9,344; p = 0,038) sowie zwischen INTERVENTION, ZEITPUNKT und HEMISPHÄRE (F[1/6] = 9,890; p = 0,035). Keine signifikanten Unterschiede waren im t-test zu erkennen. Die statistische Analyse der IHI ist mit Vorbehalt zu betrachten, da sie auf der Analyse von 5 Probanden basiert. Die aufgetragenen Daten zeigen eine tendenzielle Veränderung der IHI in beiden M1 nach der Kontrollstimulation. Es scheint zu einer Erhöhung der vom nicht-dominanten M1 auf den dominanten M1 wirkenden IHI zu kommen, die zu einer Verminderung des 37

38 IHI-Quotienten führt (siehe Abbildung 15). Gleichzeitig scheint es nach der Kontrollstimulation zu einer Verminderung der vom dominanten M1 auf den nichtdominanten M1 wirkenden IHI zu kommen, die zu einer tendenziellen Erhöhung des IHI-Quotienten führt. Verglichen mit der Kontrollstimulation sind die Effekte nach der seriellen Stimulation von geringem Ausmaß und haben die Tendenz, sich in die gegensätzliche Richtung zu bewegen. Dieselben ANOVAs und die t-tests wurden für die unkonditionierten MEP berechnet. Dabei zeigte sich weder eine Interaktion in der ANOVA noch eine Signifikanz in den t-tests (siehe Abbildung 16). Abbildung 15 Tendenzen der interhemisphärischen Inhibition nach der Theta-Burst Stimulation Dargestellt ist links die interhemisphärische Inhibition, die vom nicht-dominanten M1 auf den dominanten M1 wirkt (Ableitung der MEP vom dominanten M1). Rechts dargestellt die Inhibition, die vom dominanten M1 auf den nicht-dominanten M1 ausgeübt wird (Ableitung der MEP vom nicht-dominanten M1). Die Mittelwerte wurden aus den Daten von 5 gesunden Probanden errechnet. Fehlerbalken = Standarderror-of-mean. 38