Präeklampsie Neue Marker zur Diagnoseunterstützung und Vorhersage: Elecsys PlGF und sflt-1

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1 Präeklampsie Neue Marker zur Diagnoseunterstützung und Vorhersage: Elecsys PlGF und sflt-1

2 Präeklampsie Neue Marker zur Diagnose und Vorhersage der Präeklampsie: Elecsys PlGF und sflt-1 NK-Zelle Nicht Schwangere Myometrium Endometrium Spiralarterie EVT Präeklampsie Plazenta ENVT NK-Zelle Dezidua Normale Schwangerschaft ENVT Dezidua NK-Zelle: Natürliche Killerzelle; ENVT: Endovaskulärer Trophoblast; EVT: Extravillöser Trophoblast; Dezidua: Funktionsschicht der Gebär mutter in der Schwangerschaft Abb. 1: Spiralarterien bei normaler und präeklamptischer Schwangerschaft Die Präeklampsie ist eine der häufigsten Schwangerschaftskomplikationen; etwa 3 5 % aller Schwangerschaften sind betroffen. Sie tritt nach der 2. Schwangerschaftswoche auf und weist als Leitsymptome eine Hypertonie ( > 14/9 mm Hg) und eine Proteinurie ( > 3 mg) auf. An weiteren Symptomen kann es zu Ödemen, plötzlicher starker Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Augenflimmern kommen. Die Präeklampsie kann zu einer Eklampsie, die von Krampfanfällen begleitet ist, oder einem HELLP-Syndrom ( Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets, d.h. Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und einer Störung des Gerinnungssystems) führen. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie besteht unter anderem bei Erstgebärenden, BMI > 3, Frauen mit vorausgegangener Präeklampsie, Diabetes und Hypertonie. Für den Fötus besteht die Gefahr einer gravierenden Wachstumsretardierung (IUGR Intra Uterine Growth Retardation). Eine Präeklampsie ist also eine Komplikation, die bei der Schwangeren und dem Fötus ernsthafte Schäden bis hin zur Mortalität nach sich ziehen kann. Ursachen und Risikofaktoren einer Präeklampsie Die Ursachen einer Präeklampsie konnten bisher nicht vollständig geklärt werden. Allerdings spielt die unzureichende Invasion des Trophoblasten und die folgende inadäquate Umwandlung der uteroplazentaren Blutgefäße eine entscheidende Rolle. (Abb. 1) Immunologische Faktoren Genetische Faktoren Faktoren der Lebensumstände Neben den maternalen Umständen wie präexistierenden Krankheiten, Alter und Gewicht (Tabelle) gilt auch die genetische Disposition als eine der Einflussgrößen bei der Entwicklung einer Präeklampsie (Abb. 2) 1). Stadium I: 1. und 2. Trimester Stadium II: 3. Trimester Hypertonie Proteinurie Maternale Syndrome Plazentare Funktionsstörung Eklampsie Intra-uterine Wachstumsretardierung HELLP Modifiziert nach:verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 212; 122(2),43-52 Abb. 2: Mögliche Einflussgrössen bei Präeklampsie und auftretende Komplikationen Risikofaktor Relatives Risiko Familiäre Vorbelastung 2,9 Nulliparität 2,91 Anamnestische Präeklampsie 7,19 Geminigravidität 2,93 Drillingsgravidität 8,39 Alter > 4 Jahre 1,96 Chronischer Hypertonus 2,37 Diabetes mellitus 3,56 Übergewicht (BMI > 35) 2,47 Antiphospholipid-AK 9,72 Modifiziert nach: Duckitt K et al.; BMJ 25; 33:565

3 Normale Schwangerschaft In den letzten Jahren wurden Substanzen identifiziert, die von der Plazenta gebildet werden und bei Präeklampsie eine essenzielle Bedeutung haben: Angiogenese-Faktoren. Diese spielen bei der Bildung der plazentaren Blutgefäße und damit für die Versorgung des Fötus eine wichtige Rolle. sflt-1 Präeklampsie VEGFR2 Erhalt der Endothelfunktion Der Pro-Angiogenese-Faktor PlGF (Placental Growth Factor) sti muliert die Gefäßbildung. Während einer normalen Schwangerschaft sind Gefäßbildung und -funktion ausgeglichen und der Versorgung des Fötus angepasst. Bei einer Präeklampsie wird der Anti-Angiogenese-Faktor sflt-1 (soluble fms-like tyrosin kinase-1) im Übermaß produziert. Seine starke Bindungsaffinität zum pro-angiogenen PlGF resultiert in einem Abfall der PlGF-Konzentration und damit in einem Ungleichgewicht, das zur Unterdrückung der plazentaren Blutgefäßbildung und der Unterversorgung des Fötus führen kann (Abb. 3) 2). sflt-1 VEGFR2 Unzureichendes VEGF Signaling Endotheliale Funktions störung Hagmann H et al.; Clin Chem 212; 58(5), Abb. 3: Schema der Pathogenese der Präeklampsie zeigt eine verstärkte Bindung von PlGF und VEGF (vascular endothelial growth factor) an sflt-1 und das darauf eintretende Ungleichgewicht der angiogenen Faktoren PlGF steigt bei normal verlaufender Schwangerschaft während der ersten beiden Schwangerschaftsdrittel an und fällt zum Ende hin ab. Im Gegensatz dazu bleibt die Konzentration des Anti-Angiogenese-Faktors sflt-1, der die Gefäßbildung unterdrückt, am Anfang und in der Mitte der Schwangerschaft konstant und steigt erst am Ende an. Bei Frauen mit Präeklampsie werden erniedrigte PlGF- und erhöhte sflt-1-werte gemessen (Abb. 4, 5) 3). sflt-1 (pg/ml) Schwangerschaften ohne Entwicklung einer Präeklampsie Schwangerschaften mit Entwicklung einer Präeklampsie Schwangerschaftswoche Abb. 4: sflt-1-konzentrationen sind bei Schwangeren mit Präeklampsie meist erhöht PIGF (pg/ml) Schwangerschaften ohne Entwicklung einer Präeklampsie Schwangerschaften mit Entwicklung einer Präeklampsie Schwangerschaftswoche Modifiziert nach: Levine RJ et al; N Engl J Med 24; 35 (7), Abb. 5: PlGF-Konzentrationen sind bei Schwangeren mit Präeklampsie meist erniedrigt

4 Elecsys sflt-1 (pg/ml) Elecsys PIGF (pg/ml) sflt-1 Kontrollen sflt-1 Fälle PlFG Kontrollen PlGF Fälle Schwangerschaftswoche Abb. 6: sflt-1-konzentrationen sind bei Präeklampsie meist erhöht Schwangerschaftswoche Abb. 7: PlGF-Konzentrationen sind bei Präeklampsie meist erniedrigt Diagnostische Aspekte In den letzten 2 bis 3 Jahren hat sich bei der Diagnose der Präeklampsie wenig geändert: Im Mittelpunkt stehen die Messung des Blutdrucks, die Bestimmung der Proteine im Urin und die Anamnese mit Erhebung von Risikofaktoren. Die Dopplersonographie uteriner Arterien unterstützt die Diagnose Präeklampsie. Trotzdem kann die Abgrenzung der Präeklampsie von anderen Formen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen schwierig sein. Eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (definiert als während der Schwangerschaft neu auftretender Bluthochdruck ohne Proteinurie) tritt bei ca. 5 1 % aller Schwangerschaften auf, ist aber nicht assoziiert mit der zugrundeliegenden plazentaren Dysfunktion einer Präeklampsie und den daraus möglicherweise resultierenden Komplikationen. Aber auch bei der Präeklampsie tritt die Hypertonie häufig vor der Proteinurie auf, sodass eine klare Diagnose schwierig ist. Mit den neuen Markern Elecsys PlGF und sflt-1, die auf den immunologischen Systemen von Roche Diagnostics durchgeführt werden, stehen erstmals vollautomatisierte Labortests zur Unterstützung einer Präeklampsie-Diagnostik zur Verfügung. Im Rahmen einer externen Studie bei Schwangeren wurde gezeigt, dass sflt-1-konzentrationen bei Präeklampsie meist erhöht und PlGF-Konzentrationen meist erniedrigt sind (Abb. 6, 7). Die Bildung eines Quotienten aus sflt-1 und PlGF erlaubt eine zuverlässige Differenzierung von Schwangerschaften mit bzw. ohne Präeklampsie (Abb. 8) 4). Neuere Publikationen weisen darauf hin, dass die Angiogenese-Marker auch zur Vorhersage negativer Kranheitsfolgen geeignet sind 18). Quotient Elecsys sflt-1/plgf Quotient sflt-1/plgf Kontrollen Quotient sflt-1/plgf Fälle, Schwangerschaftswoche Abb. 8: Der Quotient aus PlGF und sflt-1 erlaubt eine Differenzierung von Schwangerschaften mit und ohne Präeklampsie

5 Wahrscheinlichkeit nicht zu entbinden 1,,75,5, Zeit (Wochen) sflt-1/pigf < 85 sflt-1/pigf > 85 Patientinnen unter Risiko (n) sflt-1/pigf < sflt-1/pigf > Modifiziert nach: Rana S et al 5).; Circulation 212; 125(7), Abb. 9: Der Quotient mit einem Cutoff von 85 zeigt eine deutliche Trennung zwischen Frauen, die eine vorzeitige Geburt (< 34. Schwangerschaftswoche) hatten und Frauen mit normaler Schwangerschaftsdauer. Wie kann der Einsatz von sfit-1/pigf die Diagnose und Vorhersage einer Präeklampsie unterstützen? In der frühen Gestationsphase (bis SSW ) zeigt ein Wert 85 an, dass mit sehr großer Wahrscheinlichkeit eine Präeklampsie (Spezifität 99,5 %) vorliegt 15), 19). Liegt der Wert des Quotienten < 38, kann mit einem negativ-prädiktiven Vorhersagewert von 99,1 % das Vorliegen einer Präeklampsie bei Patientinnen mit Anzeichen oder partiellen Symptomen der Erkrankung für eine Woche ausgeschlossen werden. Liegt der Wert des Quotienten zwischen 38 und 85, ist davon auszugehen, dass ein erhöhtes Risiko besteht, dass die Schwangere in den nächsten 4 Wochen eine Präeklampsie entwickelt (positiv-prädiktiver Vorhersagewert 38,6 %). Ein engmaschiges Monitoring ist anzuraten 2), 21). In der späten Gestationsphase (ab der SSW 34) ist der diagnostische Einschluss-Cutoff 11. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95,5 % ist bei Vorliegen eines Wertes ab 11 davon auszugehen, dass die Patientin eine Präeklampsie hat 15), 19). Der Vorhersage-Cutoff von 38 ist bei Patientinnen mit Anzeichen oder partiellen Symptomen der Erkrankung für die frühe und späte Gestationsphase identisch. Bei einer bereits diagnostizierten Präeklampsie gibt der sflt-1/ PIGF-Quotient wertvolle Hinweise zum Schweregrad und Verlauf der Erkrankung, die das klinische Management unterstützen. Elecsys sflt-1/plgf Quotient: Neue Cutoffs 16,19) Frühe Gestationsphase (early-onset-präeklampsie) Späte Gestationsphase (late-onset Präeklampsie) 2 34 SSW sflt-1/plgf Einschluss (Rule in) Spezifität: 99,5 % Sensitivität: 88, % Die werdende Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie Einschluss (Rule in) Spezifität: 95,5 % Sensitivität: 58,2 % Die werdende Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie sflt-1/plgf Vorhersage Einschluss (Rule in) für die nächsten vier Vorhersage Einschluss (Rule in) für die nächsten vier Wochen Wochen 38,6 % PPV: die werdende Mutter hat ein hohes Risiko 38,6 % PPV: die werdende Mutter hat ein hohes Risi- eine Prä eklampsie in den nächsten vier Wochen zu ko eine Prä eklampsie in den nächsten vier Wochen zu entwickeln entwickeln Vorhersage Ausschluss (Rule out) für die nächste Woche 99,1 % NPV: die werdende Mutter wird mit großer Wahrscheinlichkeit keine Präeklampsie in der nächsten Woche entwickeln Vorhersage Ausschluss (Rule out) für die nächste Woche 99,1 % NPV: die werdende Mutter wird mit großer Wahrscheinlichkeit keine Präeklampsie in der nächsten Woche entwickeln SSW = Schwangerschaftswoche

6 Möglichkeiten und Nutzen der sflt-1/plgf Messung Erstes Trimester Zweites Trimester Drittes Trimester Kopplung an First-Trimester-Screening Klärung klinisch unklarer Situationen Klärung klinisch unklarer Situationen Kombination des mütterlichen PlGF-Wertes mit anamnestischen Faktoren, Blutdruck, uterinem Doppler und anderen Serummarkern wie z.b. PAPP-A-Wert entsprechend vorhandenen Algorithmen Gute Sensitivität bezüglich früher PE und gute negative Vorhersage! Ausschlussdiagnostik und kurzfristige Vorhersage bei Verdacht auf Prä eklampsie Bei einem Wert des Quotienten <38 kann das Auftreten einer Präeklampsie für eine Woche mit hoher Sicherheit aus geschlossen werden. Ausschlussdiagnostik und kurzfristige Vorhersage bei Verdacht auf Prä eklampsie Bei einem Wert des Quotienten <38 kann das Auftreten einer Präeklampsie für eine Woche mit hoher Sicherheit aus geschlossen werden. Risikostratifizierung bei High-Risk-Patientinnen* Monitoring der klinischen Situation bei schwerer Präeklampsie / HELLP * Risiko definiert durch Anamnese (Zustand nach PE, pathologischen uterinen Doppler oder Grund erkrankungen, z.b. Nierenerkrankung oder Lupus Angepasste Überwachung für Patientinnen mit hohem Risiko! Klinisch relevante Kurzzeitprognose bezüglich des verbleibenden Zeitintervalls bis zur notwendigen Entbindung Validierte cut offs für die automatisierte Routine Machbar! Machbar! Etabliert! Vorteile von Elecsys PlGF und sflt-1 Erste vollautomatisierte Tests zur Unterstützung der Diagnose und Vorhersage einer Präeklampsie Hohe klinische Sensitivität und Spezifität Schnelle Ergebnisverfügbarkeit Testspezifikationen: Elecsys PlGF Elecsys sflt-1 Funktionale Sensitivität < 1 pg/ml < 15 pg/ml Messbereich 3 1 pg/ml 1 85 pg/ml Präzision In der Serie: < 1 % Gesamt: < 4,1 % In der Serie: < 1,6 % Gesamt: < 4,3 % Bestellnummer PlGF Cal Set Precicontrol Multimarker sflt-1 Cal Set Precicontrol Multimarker

7 Literatur 1) Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 212; 122(2), ) Hagmann H et al.; Clin Chem 212; 58(5), ) Levine RJ et al; N Engl J Med 24; 35 (7), ) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 29; 21:1.e1-1.e11 5) Rana S et al. Hypertension 212; 6(2), ) Thadhani R et al.; Circulation 211; 124(8), ) Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 212; 5(6), ) Verlohren S et al., Geburtsh Frauenheilk 211; 71-B22 9) Internetseite des Universitätsklinikum Bonn, Dopplersonographie 1) Akolekar R et al. Fetal Diagn Ther 213; 33(1), ) Rolfo A et al.; Kidney Int 212 ;83, ) Beinder E, Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal 211: 215(4): ) Roberge S et al. Fetal Diagn Ther 212; 31(3), ) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 212; 26(1), 58e1-58.e8 15) Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Zeisler H et al. (214). New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension 63 (2), ) Hund M, Allegranza D, Schoedl M, Dilba P, Verhagen-Kamerbeek W, Stepan H (214). Multicenter prospective clinical trial to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC Pregnancy and Childbirth 14, ) Rana S, Karumanchi SA, Lindheimer MD (214). Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia. Hypertension; 63(2), ) Leaños-Miranda A et al. (213). Circulating angiogenic factors and urinary prolactin as predictors of adverse outcomes in women with preeclampsia. Hypertension 61(5), ) Zeisler, H., Llurba, E., Chantraine, F. et al. (216). Predictive value of the sflt-1:pigf ratio in women with suspected preeclampsia. N Engl J Med. 2) Elecsys sflt-1 package insert (Nov 214). Roche Diagnostics Documentation, Basel. 21) Elecsys PlGF package insert (Nov 214). Roche Diagnostics Documentation, Basel.

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9 Präeklampsie Neue Marker zur Unterstützung von Diag nose und Differenzialdiagnose Elecsys PlGF und sflt-1 Präeklampsieassoziierte Komplikationen Eklampsie (tonisch-klonische Krampfanfälle, häufig mit intrazerebralen Blutungen) HELLP-Syndrom (mütterliche Mortalität <1 %; fetale Mortalität,5 16,2 %) - H = hemolysis (LDH- und Bilirubinanstieg, AT-III-Abfall, Fragmentozyten) - EL = elevated liver enzymes (> 7 U/I) - LP = low platelets (< 1 /µl) - typisch: vorausgegangene komplikationsreiche Schwangerschaften intravasale Koagulopathie (DIC) Vorzeitige Plazentaablösung Akutes Nierenversagen (meist postpartal) Modifiziert nach: Geiger, Nierenerkrankungen 23, S.181, Schattauer GmbH und Dt Ärztebl 1998; 95: A [Heft 47] Präeklampsie zählt zu den häufigsten Schwangerschaftskomplikationen, von der 3 5 % aller Schwangerschaften betroffen sind. Ihre Diagnose ist bislang keinesfalls eindeutig. Der Verlauf einer Präeklampsie kann variabel sein. Es treten sowohl stabile und milde Formen wie auch plötzlich stark schwankende, bedrohliche Entwicklungen auf. Um einen verfrühten Schwangerschaftsabbruch zu verhindern und das Risiko für Mutter und Kind zu minimieren, sollten Diagnosestellung und differenzialdiagnostische Abklärung rasch getroffen werden. Probleme ergeben sich auch durch das Auftreten weiterer Komplikationen. So kann sich die Präeklampsie zu einer Eklampsie entwickeln, die mit schweren Krampfanfällen verbunden ist und das Leben von Mutter und Kind akut bedroht. Eine zweite lebens bedrohliche Komplikation der Präeklampsie ist das HELLP-Syndrom" (Hämolyse, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets). Dabei zerfallen rote Blutkörperchen (Hämolyse), die Anzahl der Blutplättchen sinkt und die Blutgerinnung ist beeinträchtigt. Die Folgen können Nieren- und Leberversagen, innere Blutungen und ein plötzliches Ablösen des Mutterkuchens (Plazenta) sein. Als Unterstützung der Differenzialdiagnose dienen die Angiogenesefaktoren sflt-1 (soluble fms-like tyrosin kinase 1) und PlGF (Placental Growth Factor). Sie gelten als Modulatoren des plazentaren Blutgefässwachstums und ihre Dysbalance als Auslöser der Präeklampsie. Durch ihre signifikante Konzentrationsänderung im Blut der Mutter können sie zur Diagnosefindung herangezogen werden (Abb. 15) 8).

10 sflt-1/pigf-quotient (In.) ## ## # Kontrollen Präeklampsie/ HELLP GH n=69 n=95 n=69 n=95 n=11 n=26 n=28 n=26 #: Signifikanz p <,1; ##: p <,1 # < 34. SSW 34. SSW chron. Hypertonie Bei einer chronischen Nierenerkrankung treten wie bei der Präeklampsie, Hypertonie und Proteinurie mit Ödembildung als Symptome auf. Die gezielte Diagnostik muss daher in der Lage sein, zwischen dem schwangerschaftsassoziierten Auftreten dieser Symptome bei Präeklampsie und denen der renalen Vorerkrankungen, die sich unter Umständen während der Schwangerschaft verschlechtern, zu differenzieren. Da die Veränderung der Angiogenesemarker bei chronischer Niereninsuffizienz nur geringfügig vom Normalwert abweicht, können sie bzw. ihr Quotient bei der Differenzialdiagnose unterstützend wirken (Abb. 16) 11). Modifiziert nach: Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 212; 26(1), 58e1-58.e8 14) Abb. 15: Der sflt-1/plgf-quotient bei unterschiedlichen hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen zeigt signifikant erhöhte Werte bei Präeklampsie/HELLP im Vergleich zu gesunden Kontrollpatientinnen und jenen mit chronischer oder Gestationshypertonie sowohl vor als auch nach der 34. Schwangerschaftswoche. sflt-1 relativer Anstieg PIGF relativer Anstieg ,5 1,5 sflt-1 PIGF Präeklampsie chron. Nierenerkrankung Kontrollen * Signifikanz p <.5 sflt-1/pigf Modifiziert nach: Rolfo A et al.; Kidney Int 213 ;83, ; [Epub ahead of print] 212 Abb. 16: sflt-1-, PlGF-Konzentrationen und sflt-1/plgf-quotient bei Patienten mit Präeklampsie, chronischer Nierenerkrankung und Kontrollen. Trotz ähnlicher Symptome unterscheiden die Angiogenesemarker deutlich zwischen Patienten mit Präeklampsie und chronischer Niereninsuffizienz. sflt-1/pigf Quotient Ausgewählte Charakteristika dreier Patientinnen mit Differenzialund endgültiger Diagnose Parameter Patientin 1 Alter der Mutter (Jahre) 41 Gravida, Para 6, GA bei Aufnahme 21. SSW + 1 d Differenzialdiagnostische Fragestellung Lupus flare, Präeklampsie/HELLP, k. APS, HRS sflt-1/pigf-quotient 1525 Endgültige Diagnose Pfropfpräeklampsie GA bei Entbindung 22. SSW Parameter Patientin 2 Alter der Mutter (Jahre) 28 Gravida, Para 1, GA bei Aufnahme 27. SSW Differenzialdiagnostische Fragestellung Lupus flare und/oder Präeklampsie sflt-1/pigf-quotient 2,8 Endgültige Diagnose Lupus flare GA bei Entbindung 33. SSW + 1 d Parameter Patientin 3 Alter der Mutter (Jahre) 27 Gravida, Para 1, GA bei Aufnahme 27. SSW + 6 d Differenzialdiagnostische Fragestellung Lupus flare und/oder Präeklampsie sflt-1/pigf-quotient 24 Endgültige Diagnose GA bei Entbindung Pfropfpräeklampsie 31. SSW + 1 d GA: Gestationsalter, d: Tage; k. APS: katastrophales Antiphospholipid-Syndrom; HRS: Haptorenales Syndrom (Abnahme der Nierenfunktion); HELLP: Hämolyse, erhöhte Leberenzymwerte und niedrige Trombozytenzahl (Gerinnungsstörung); : Todgeburt Modifiziert nach: Verdonk K. et al., Hypertension 212, 6(4) 212, Abb. 17: Der sflt-1/plgf-quotient konnte in allen drei Fällen die richtige Diagnose findung erleichtern. Roche Diagnostics (Schweiz) AG Industriestrasse 7 CH-6343 Rotkreuz COBAS, COBAS E, ELECSYS, LIFE NEEDS ANSWERS und MODULAR sind Marken von Roche. 216 Roche Diagnostics. Alle Rechte vorbehalten.

11 Präeklampsie Neue Marker zur Unterstützung von Therapiemonitoring Elecsys PlGF und sflt-1 < 23 SSW Schwangerschaftsabbruch diskutieren nein Schwere Präeklampsie Stationäre Beobachtung, Tägliche maternale und fetale Evaluation, Magnesiumsulfat Antihypertensive Therapie, falls RR > 16/ SSW > 34 SSW Maternale Gefährdung oder fetale Gefährdung nein Lungenreifeprophylaxe Erhebliche fetale Retardierung Entbindung Modifiziert nach: Beinder E, Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal 211: 215(4): Abb. 18: Verlauf von Therapiemonitoring und Behandlung nach diagnostizierter Präeklampsie ja ja Die hohe Morbidität und Mortalität von Mutter und Kind bei einer Präeklampsie verdeutlichen die Dringlichkeit einer gezielten und frühzeitigen Behandlung. Tatsächlich gilt die Einleitung der Geburt bislang als die einzig kausale Therapie. Durch die Entfernung der Plazenta bei der Entbindung sinken sowohl übermäßiger Bluthochdruck sowie Proteinurie Leitsymptome der Präeklampsie. Diese Art der Therapie wirkt kurativ hinsichtlich der maternalen Symptome und vermeidet eine Unterversorgung des Fötus bei Komplikationen wie der Plazentaablösung. Sie gewährleistet jedoch nicht eine vollständige embryonale Entwicklung durch die verkürzte Schwangerschaft. Die fehlende Lungenreife, die verhältnismässig spät in der Schwangerschaft eintritt, ist einer der Hauptauslöser der hohen Frühgeburten sterblichkeit (Abb. 18) 12). Eine frühzeitige Prophylaxe durch Gabe niedrigdosierten Aspirins minderte bisher nur das Risiko einer Präeklampsie 13). Neue Therapieoptionen verfolgen das Ziel, die maternalen Symptome zu reduzieren ohne eine stark verfrühte Einleitung der Geburt zu induzieren. Da der erhöhte Gehalt an sflt-1 (soluble fms-like tyrosin kinase 1) im Blut als möglicher Auslöser der Präeklampsie gilt, liegt bei neueren Behandlungansätzen der Schwerpunkt in der selektiven Inaktivierung dieses Angiogenesefaktors. Ein zumindest theoretischer Ansatz zur Therapie besteht dabei in der Bindung von sflt-1 durch Antikörper. Tatsächlich ist ein solcher Eingriff in das komplexe System des Blutkreislaufs in der humanen Anwendung nicht praktikabel und zu riskant. Eine zweite Möglichkeit, die derzeit verfolgt wird, ist eine extrakorporale Apheresebehandlung bei schwangeren Frauen mit schwerer und früher Präeklampsie 6).

12 sflt-1 (pg/ml) Behandlungszeitraum (Tage) Gestrichelte Referenzlinie: Tage der Apheresebehandlung Modifiziert nach: Thadhani R et al.; Circulation 211; 124(8), 94-5 Abb. 19: Schwangerschaftsprolongation nach Apheresebehandlung verdeutlicht den Einfluss von sflt-1 auf den Verlauf der Schwangerschaft Protein/ Kreatinin- Quotient (g/g) In einer Pilotstudie konnte gezeigt werden, dass die Reduktion des sflt-1 mithilfe von Apherese eine positive Wirkung auf die Symptome einer sehr frühen Präeklampsie hat. (Abb. 2) 6). Fortlaufende Apheresebehandlungen reduzierten die Proteinurie und stabilisierten den Blutdruck ohne negative gesundheitliche Auswirkungen auf Mutter und Kind zu haben. Die Minderung der mütterlichen Symptome erlaubte stattdessen die Prolongation der Schwangerschaft zugunsten des ungeborenen Kindes (Abb. 19) 6). (8 getestete Patientinnen, davon 5 mit einzelner Apheresebehandlung, 3 mit mehreren Behandlungen) Diese Form der Behandlung zeigt die Möglichkeit einer neuen Therapie auf, da sie die kausale Rolle von sflt-1 in der Entwicklung einer Präeklampsie bekräftigt. Die Apherese könnte demnach eine künftige Therapieoption sein, bei sehr frühem Auftreten einer Präeklampsie in der Schwangerschaft, bei welcher die induzierte Frühgeburt die Lebensfähigkeit und die Entwicklung des Kindes beeinträchtigen würde. Weitere Daten, die den Einsatz einer solchen Therapie unterstützen, werden bereits in einer großangelegten multizentrischen Studie, die u.a. die Harvard Medical School und die Universitätsklinika in Köln und Leipzig involviert, erhoben Behandlungszeitraum (Tage) Modifiziert nach: Thadhani R et al.; Circulation 211; 124(8), 94-5 Abb. 2: Erfolgreiche multiple Apheresebehandlung bei frühzeitiger Präeklampsie führt zu einem deutlichen Abfall der Proteinurie Roche Diagnostics (Schweiz) AG Industriestrasse 7 CH-6343 Rotkreuz COBAS, COBAS E, ELECSYS, LIFE NEEDS ANSWERS und MODULAR sind Marken von Roche. 216 Roche Diagnostics. Alle Rechte vorbehalten.

13 Präeklampsie Neue Marker zur Unterstützung der Kurzzeit- und Risikoprädiktion Elecsys PlGF und sflt-1 Ersttrimesterscreening ( Schwangerschaftswoche) Allgemeine Untersuchung von: - Bestehenden Vorerkrankungen der Mutter wie Hepatitis B, HIV, Syphilis, Röteln, Rhesusfaktor - Datierung der Schwangerschaft - Untersuchung der Nackentransparenz des Fötus - Untersuchung spezifischer Biomarker (freies βhcg und PAPP-A) Spezielles Screening hinsichtlich hypertensiver Erkrankungen während der Schwangerschaft / Präeklampsie - Messung von Blutdruck - Dopplersonographie - Messung von PAPP-A / PlGF Feindiagnostik ( Schwangerschaftswoche) Untersuchung von: - Fetaler Entwicklung (Ultraschall) - Auftretendem Schwangerschaftsdiabetes - Bevorstehenden hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft / Präeklampsie (engmaschigeres Monitoring bei Risikopatientinnen) Modifiziert nach: Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 212; 5(6), , Verlohren S et al., Geburtsh Frauenheilk 211; 71-B22 Die derzeitige Diagnose stützt sich auf die Detektion der Leitsym ptome Hypertonie und Proteinurie. Diese Parameter haben jedoch nur einen geringen prädiktiven Wert, da sie erst als verändert gemessen werden können, wenn eine Präeklampsie bereits besteht. Das Ersttrimesterscreening, in der Schwangerschaftswoche, dient der allgemeinen Untersuchung. Diese impliziert bislang die Abklärung von bestehenden Infektionskrankheiten und die Untersuchung der Nackentransparenz des Fötus im Zusammenhang mit dem Auftreten von Trisomien. Die Risikoprädiktion der Präeklampsie im Ersttrimesterscreening spielt eine zunehmende Rolle. Durch die Prädiktion der Präeklampsie bereits um die 12. Schwangerschaftswoche, kann eine prophylaktische Gabe von Aspirin das Risiko der Krankheit verringern. Erste Messungen zur Risikoprädiktion einer Präeklampsie innerhalb des 1. Trimesters bestehen in der Kombination aus Dopplersonografie, den mütterlichen Faktoren wie Blutdruck und den Biomarkern PAPP-A (Pregnancy-associated plasma protein A) und PlGF (Placental Growth Factor) 7, 8, 1). Diese sind derzeit noch nicht in die Routineuntersuchung des Ersttrimesterscreenings integriert, zeigen aber grosses Potenzial hinsichtlich ihrer Aussagekraft. Während der Feindiagnostik um die 2. Schwangerschaftswoche, kann die Dopplersonographie die Entwicklung einer Präeklampsie zwar prognostizieren, die Sensitivität liegt jedoch nur bei 67 %, die Spezifität bei 76 % 8).

14 Abb. 1: Dopplersonographie des Blutflusses der uterinen Arterien der Mutter PIGF (PG/ml) sflt-1 (PG/ml) 12 Präeklampsie (n = 39) 1 Kontrollen (n = 39) 8 p = Signifikanz Bis 15 SSW SSW SSW 3 SSW post-natal (p=.4) (p=.6) (p=.1) (p<.4) (p=.15) Abb. 13: sflt-1-konzentrationen liegen bei Schwangeren mit Präeklampsie meist über dem Normalwert Präeklampsie/HELLP < 34. Schwangerschaftswoche 1 Kaplan-Meier- Abschätzung (%) Bis 15 SSW SSW SSW 3 SSW post-natal Abb. 12: PlGF-Konzentrationen liegen bei Schwangeren mit Präeklampsie meist unter dem Normalwert Präeklampsie (n = 39) Kontrollen (n = 39) sflt-1/pigf > 3.Quartil (n = 17) sflt-1/pigf 3.Quartil (n = 52) Tage bis zur Entbindung Abb. 14: hoher sflt-1/plgf-quotient vor der 34. Schwangerschafts woche verringert die verbleibende Zeit zur Entbindung 17) Abb. 11: Dopplersonographie der arteriellen und venösen Blutflüsse des Kindes Durch Aufzeichnung des Blutstromes der uterinen Arterien, kann eine Plazentainsuffizienz bzw. eine Präeklampsie der Mutter zwischen der Schwangerschaftswoche festgestellt werden. Mit der arteriellen oder venösen Blutflussanalyse des Fötus kann dessen ausreichende Versorgung kontrolliert werden. Dementsprechend wird der Dopplersonographie trotz relativ niedriger Sensitivität und Spezifität ein hoher Stellenwert beigemessen (Abb. 1, 11) 9). Der Einbezug des sflt-1/plgf-quotienten zur etablierten Dopplersonographie der uterinen Arterien verbessert sowohl Sensitivität (89,5 %) als auch die Spezifität (95 %) der Prädiktion deutlich 8). Bereits während des 2. Trimesters kann der erhöhte sflt-1/plgf- Quotient die Prädiktion einer folgenden Präeklampsie unterstützen (Abb. 12, 13). Es konnte gezeigt werden, dass die Aussage kraft des Quotienten insbesondere bei früh auftretenden Prä eklampsien (early-onset; < 34. Schwangerschaftswoche) sehr hoch ist 4). Eine eindeutige Korrelation ergab sich mit dem Risiko einer bevorstehenden Entbindung, wenn der sflt-1/plgf-quotient das 3. Quartil überschritt. Die Schwangerschaft verkürzte sich deutlich um mehrere Wochen (Abb. 14) 15). Das verdeutlicht den prognostischen Wert des Quotienten für den Krankheitsverlauf. Roche Diagnostics (Schweiz) AG Industriestrasse 7 CH-6343 Rotkreuz COBAS, COBAS E, ELECSYS, LIFE NEEDS ANSWERS und MODULAR sind Marken von Roche. 216 Roche Diagnostics. Alle Rechte vorbehalten.