b) im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel mit der Wirksubstanz Gabapentin

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1 Bewertung der Expertengruppe Off-label im Bereich Neurologie / Psychiatrie nach 35c Abs. 1 SGB V zur OFF-LABEL-Indikation von Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose Revision a) Wirkstoff Gabapentin (1 - (aminomethyl) Cyclohexanessigsäure) ist als Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-mimetische Substanz synthetisiert worden, die in der Lage ist, die Blut-Hirnschranke zu überqueren. Eine direkte Interaktion mit GABA selbst bzw. GABA A - oder GABA B -Rezeptoren ist nicht bekannt. Gabapentin bindet in den äußeren Schichten des Neokortex und des Hippokampus an alpha(2)delta-1 und alpha(2)delta-2 Untereinheiten spannungsabhängiger Kalziumkanäle - jedoch nicht an Benzodiazepin-, Glutamat-, Glyzin-, GABA A -, GABA B - oder NMDA-Rezeptoren (Gee et al., JBC 1996). Gabapentin wird oral ohne Interferenz mit der Nahrung aufgenommen, erreicht Serum-Spitzenkonzentrationen nach 2 3 Stunden und wird, ohne verstoffwechselt zu werden, über den Urin ausgeschieden. Es gibt keine Hinweise auf toxische Effekte oder Schäden am hepatischen oder blutbildenden System, der Nieren oder anderen Organen. Da Gabapentin weder metabolisiert wird, noch eine nennenswerte Proteinbindung eingeht, sind keine wesentlichen Interaktionen mit anderen Pharmaka bzw. Substanzen bekannt. Gabapentin wurde Anfang der 90er Jahre in die klinische Praxis eingeführt und zunächst als Zusatztherapie für Patienten mit refraktären fokalen Anfällen zugelassen. Der effektive Dosisbereich hinsichtlich der antiepileptischen Wirkung beginnt zwischen 900 und 1200 mg /die; Untersuchungen zur Sicherheit von Gabapentin haben gezeigt, dass Gaben von bis zu maximal 9,6 Gramm /Tag als sicher anzusehen sind. Mit ansteigender Dosis tritt zunehmende Müdigkeit auf und die Konzentrationsfähigkeit nimmt ab, schwerwiegende Nebenwirkungen sind nicht beobachtet worden. In einer Langzeit-Multizenterstudie über die Langzeitsicherheit und Wirksamkeit von Gabapentin als zusätzliche Therapie bei Patienten mit partiell refraktären fokalen Krampfanfällen wurden bei etwa 10 % der Patienten ZNS-bezogene Nebenwirkungen in Form von Nystagmus, Müdigkeit, Doppeltsehen, Ataxie beobachtet. 2

2 b) im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel mit der Wirksubstanz Gabapentin (s. Anlage1) 2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Anwendungsgebiete Epilepsie Gabapentin ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern von 6 Jahren und älter mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert. Gabapentin ist als Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 Jahren und älter mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert. Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen Gabapentin ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert. (Fachinformation für Neurontin, Parke Davis GmbH, Stand der Information Mai 2008; entspricht den zugelassenen Anwendungsgebieten der unter Anlage 1 aufgelisteten Gabapentin-Präparate) 3. Epidemiologische Daten zur Spastik bei Multipler Sklerose (MS) 3.1 Pathophysiologie der Spastik Spastik bezeichnet einen pathologisch erhöhten, geschwindigkeitsabhängigen Dehnungswiderstand der Muskulatur. Die exakten neurobiologischen Ursachen der spastischen Muskeltonuserhöhung sind unklar; auch die Pathophysiologie der regelhaft begleitenden Schwäche ist nicht im Detail verstanden. Eine wesentliche Komponente kommt der Übererregbarkeit des spinalen Dehnungsreflexes in Folge einer Schädigung des ersten Motoneurons zu, jedoch müssen zusätzlich weitere, absteigende motorische Bahnen geschädigt sein und/oder Funktionsstörungen auf spinaler Ebene gegeben sein. Der typische spastische Muskeltonus und die Verlangsamung willkürlicher Bewegungen entwickeln sich in Folge komplexer Anpassungsvorgänge an diese Schädigungen, vorwiegend der absteigenden Bahnsysteme, ohne dass ein einzelner tragender Pathomechanismus identifiziert werden konnte (Dietz, 2000; Lapeyre et al., 2010). 3

3 Die spastische Muskeltonuserhöhung, oft verbunden mit einschießenden Muskelkrämpfen, Muskelspasmen und Myokloni, gehört zu den häufigen Symptomen der Multiplen Sklerose (MS; synonyme Bezeichnung: Encephalomyelitis disseminata, e.d.). 3.2 Epidemiologie der MS MS bezeichnet eine ätiologisch unklare, schubförmig oder chronisch fortschreitende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die mit multiplen, unterschiedlich ausgeprägten, zeitlich und örtlich disseminierten, entzündlichen Demyelinisierungsherden und axonalem Schaden in unterschiedlicher Ausprägung auftritt. In Deutschland wird die Zahl der Erkrankten auf ca und die jährliche Inzidenz auf ca. 4 5 pro Einwohner geschätzt (Leitlinien der DGN, 2012; Epidemiologie der Spastik bei MS Zwischen 40 und 75 % aller Patienten mit MS geben an, unter Spastik bzw. Steifheit der Muskulatur an Armen und Beinen zu leiden (MS Society Symptom Management Survey 1997, U.K.; Goodin at al., 1999). Schmerzhafte Spastik und Muskelkrämpfe werden von 11 % (Pöllmann et al., 2004) bis 57 % der MS Patienten angegeben (Klewer et al., 2001), dabei sind die unteren Extremitäten häufiger betroffen als die oberen und die Rumpfmuskulatur. Gesteigerter Muskeltonus im Rahmen der Spastik und damit verbundene Schmerzen schränken die Lebensqualität von MS Patienten z.t. erheblich ein und begrenzen die Rehabilitations- und Pflegemöglichkeiten. Zwar sind die exakten neurobiologischen Ursachen der spastischen Muskeltonuserhöhung bei der MS unbekannt, es ist jedoch anzunehmen, dass das Auftreten von Demyelinisierungsherden und axonale Schäden der absteigenden motorischen Bahnen dafür verantwortlich sind. Für die klinische Bewertung der Spastik besteht neben dem Umstand, dass bei der MS sowohl spinale als auch kortikale Läsionen zur spastischen Tonuserhöhung beitragen können und zusätzlich schmerzhafte Muskelkrämpfe im Sinne eines paroxysmalen Phänomens zu beobachten sind, ein weiteres grundsätzliches Problem darin, dass es für die klinische Einschätzung keine allgemein akzeptierte objektive Methode zur Messung bzw. Quantifizierungsmöglichkeit des Schweregrads von Spastik gibt. Ein Surrogatmarker (z. B. Läsionen an spezifischen Orten des ZNS) existiert nicht. Am weitesten verbreitet ist die (häufig individuell modifizierte) Ashworth Skala, die auch in mehreren der hier identifizierten Studien eingesetzt wurde (Pandyan, 1999). 4

4 Dabei wird durch den Untersucher der Widerstand der bewegten Extremität bei Gegenbewegung geschätzt. Es können weiterhin ein Maß für die Ausprägung der Muskeldehnungsreflexe und das Vorhandensein oder die Abwesenheit von Kloni (z. B. Fußkloni) in die Bewertung mit eingehen. Der Gebrauch von subjektiven Skalen durch die Patienten stellt eine sinnvolle und wertvolle Ergänzung zur Einschätzung der klinischen Relevanz dar, wobei wie z. B. in der Studie zur Wirkung von Cannabis auf die Spastik bei Multipler Sklerose die Einschätzung der Patienten und die objektiv messbaren Veränderungen erheblich differieren können (Zajicek et al., 2003). In einem aktuellen Review (de Sa et al., 2011) werden neuere Skalen zur Messung der Spastik zitiert, die aber bislang bei Studien zur Spastik bei MS nicht angewandt wurden (Hobart et al., 2006; Rekand et al. 2008). Diese haben jedoch noch keinen Einfluss auf die Zulassungsverfahren oder für ein allgemein akzeptiertes Studienprotokoll gewonnen. 4. Zugelassene Wirkstoffe für die Behandlung der Spastik bei MS Im Geltungsbereich des AMG sind folgende Arzneimittel zur Behandlung der Spastik bei Multipler Sklerose zugelassen: 4.1 Baclofen (orale Darreichungsform) Anwendungsgebiete: Spastizität der Skelettmuskulatur, die auf einer der folgenden Erkrankungen beruht: Multiple Sklerose, Rückenmarkserkrankungen oder -verletzungen, Spastizität zerebralen Ursprungs. (Fachinformation für Lioresal 5, 10, 25 Novartis Pharma GmbH, Stand der Information März 2010) 4.2 Baclofen (intrathekal) Anwendungsgebiete: Schwere chronische Spastizität bei Multipler Sklerose, nach Verletzungen des Rückenmarks oder zerebraler Genese, die mit einer medikamentösen Standardtherapie nicht erfolgreich behandelt werden kann. Infusionslösungen 10 mg/20ml und 10 mg/5 ml; zur Befüllung implantierbarer Pumpensysteme. Ein mögliches Ansprechen auf die Behandlung mit intrathekaler Baclofeninfusion kann durch ein- oder mehrmalige intrathekale Gabe von Baclofen im Rahmen einer Lumbalpunktion mit Applikation von Injektionslösung 0,05 mg/1 ml getestet werden. (Fachinformation für Lioresal Intrathekal, Novartis Pharma GmbH, Stand der Information März 2010) 5

5 Die Indikationskriterien für die intrathekale Verabreichung von Baclofen (bei MS) sind gemäß der Zulassung: gesicherte Diagnose; schwere, mit Standardtherapie nicht beherrschbare, chronische Spastizität bei Multipler Sklerose; positives Ansprechen auf einen intrathekalen Probebolus von 50 µg - oder Probeinfusion mit temporärem Katheter oder Portsystem über wenige Tage; stabile oder allenfalls langsam progrediente Grunderkrankung. Die intrathekale Verabreichung von Baclofen kann nach den Ergebnissen mehrerer offener Studien und Fallberichten Spastik effektiv reduzieren, auch wenn hierzu keine doppelblinden placebokontrollierten Studien vorliegen. Die Option der intrathekalen Applikation von Baclofen ist jedoch nur dann sinnvoll einzusetzen, wenn die Gehfähigkeit infolge schwerster Spastik und Kraftminderung nicht mehr erhalten ist und ein Tonusverlust der oberen Extremitäten durch eine systemische Therapie vermieden werden soll. 4.3 Tizanidinhydrochlorid Anwendungsgebiete: Neurogene Muskelspasmen und Spastizität als Folge von: Multipler Sklerose Schädigungen des Rückenmarks durch degenerative, entzündliche oder traumatische Prozesse Schädigungen des Gehirns durch Gefäßprozesse, Hirntraumen oder im frühen Kindesalter (infantile Zerebralparese). (Fachinformation für Sirdalud, Novartis Pharma GmbH, Stand der Information Juni 2007) 4.4 Nabiximols (Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) + Cannabidiol (CBD)) Anwendungsgebiete: Dieses Arzneimittel wird angewendet als Zusatzbehandlung für eine Verbesserung von Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von Multipler Sklerose (MS), die nicht angemessen auf eine andere antispastische Arzneimitteltherapie angesprochen haben und die eine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik verbundenen Symptomen während eines Anfangstherapieversuchs aufzeigen. (Stand: ) Die im Rahmen der Recherche erhobenen Studiendaten zu Baclofen, Tizanidin sowie Nabiximols sind unter (6.) aufgeführt. 6

6 5. Weitere Behandlungsstrategien/Outcome Neben den unter 4. genannten Substanzen sind im Weiteren zur Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus bzw. zur Behandlung der Spastik im Rahmen neurologischer Erkrankungen zugelassen: Dazukam und Tolperisonhydrochlorid. 5.1 Diazepam Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus. (Fachinformation für Valium 5mg, Roche Pharma AG, Stand der Information Februar 2008) Im Rahmen der Recherche (7.; Anlage 4) zu Diazepam bei Spastik oder MS wurden 50 Originalarbeiten identifiziert: davon untersuchten zwei Spastik bei MS im Vergleich von Diazepam zu Baclofen (From, 1975), eine im Vergleich zu Dantrolen (Schmidt, 1976) und eine Meta-Analyse zur Wirkung von Tizanidin bezieht auch Studien mit Diazepam ein (Groves,1998). plazebokontrollierte Studien zu Spastik bei MS wurden nicht identifiziert. In keiner der Vergleichsstudien erwies sich Diazepam als überlegen hinsichtlich der untersuchten Zielparameter. Nebenwirkungen (Sedierung und Schwäche) wurden tendenziell häufiger beobachtet. From A, Heltberg A. A double-blind trial with baclofen (Lioresal) and diazepam in spasticity due to multiple sclerosis.acta Neurol Scand. 1975;51(2): Groves L, Shellenberger MK, Davis CS.Tizanidine treatment of spasticity: a meta-analysis of controlled, double-blind, comparative studies with baclofen and diazepam. Adv Ther. 1998;15(4): Schmidt RT, Lee RH, Spehlmann R. Comparison of dantrolene sodium and diazepam in the treatment of spasticity.j Neurol Neurosurg Psychiatry. 1976;39(4): Tolperisonhydrochlorid Anwendungsgebiete: Schmerzhafte Muskelverspannungen, insbesondere als Folge von Erkrankungen der Wirbelsäule und der achsennahen Gelenke. Spastizität bei neurologischen Erkran- kungen. (Fachinformation für Mydocalm, PP Nature Balance Lizenz GmbH, Stand November 2008) (AMIS-Stand: , abgefragt ) Im Rahmen der Recherche (7.) zu Tolperison (siehe Anlage 5) bei Spastik oder MS wurden keine (verblindeten), plazebokontrollierte Studien zur Behandlung von Spastizität bei MS identifiziert. Berichte über den Einsatz von Tolperison bei Patienten mit MS beschränken sich auf offene Studien und Fallberichte (Tolperisone in multiple sclerosis. Nervenarzt. 1996;67(7 Suppl Tolperison):1-4). 7

7 Auch eine Nachfrage bei der Orion Pharma GmbH ergab keine Hinweise auf eventuell unveröffentlichte Daten (Januar 2011). Tolperison wurde in einer verblindeten, plazebokontrollierten Studie bei Spastizität nach Schlaganfall geprüft und zeigte nach vierwöchiger Behandlung eine Verbesserung der Spastizität anhand der Ashworth Skala (Stamenova et al., 2005). [No authors listed] Tolperisone in spasticity and muscle spasm. Tolperisone in multiple sclerosis. Nervenarzt. 1996;67(7 Suppl Tolperison):1-4. Stamenova P, Koytchev R, Kuhn K, Hansen C, Horvath F, Ramm S, Pongratz D. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of tolperisone in spasticity following cerebral stroke. Eur J Neurol. 2005;12(6): Im Rahmen eines europäischen Neubewertungsverfahrens (Referral) wird der Einsatz von Tolperison nur bei Spastik nach Schlaganfall als ausreichend belegt empfohlen (Stellungnahme vom ). 5.3 Steroide Bislang sind keine Studien bekannt, in denen die Wirksamkeit einer oralen oder intravenösen Gabe von Steroiden auf die Spastik dokumentiert wurde. Für die intrathekale Applikation von Steroiden (Triamcinolon; off-label-gebrauch) liegen Fallserien vor, die auf eine Abnahme der Spastik hinweisen (Hoffmann et al. 2006; Lukas et al. 2009). 5.4 Andere Verfahren Physiotherapie Obwohl es keine Hinweise gibt, dass Physiotherapie selbst den Langzeitverlauf der MS günstig beeinflussen könnte, wird als unterstützende Behandlung eine Physiotherapie auf neurophysiologischer Grundlage regelmäßig empfohlen; in den Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN; Stand: 2008) wurde formuliert: Zur Vermeidung von Sekundärfolgen und zur Verbesserung funktioneller Einschränkungen gehört die Krankengymnastik auf neurophysiologischer Grundlage zur Basis-versorgung von MS-Patienten mit Gehbehinderung oder Koordinationsstörungen. Hinsichtlich der Spastik muss dennoch kritisch angemerkt werden, dass unklar ist, ob Standardverfahren zur Linderung der Spastik wie z. B. die Bobath- Therapie, die zur Behandlung der infantilen Zerebralparese entwickelt worden ist, tatsächlich auch zur Behandlung der Spastik bei MS geeignet sind. 8

8 Eine besondere Schwierigkeit ergibt sich aus dem Umstand, dass Physiotherapie in den verschiedenen Therapiezentren hochgradig individualisiert erfolgt, eine Vergleichstherapie analog einer Placebokontrolle nur schwer zu definieren ist, bzw. doppelblinde Studien kaum durchführbar sind und Studienergebnisse daher in der Regel nur schlecht verglichen werden können. Zudem ist die Physiotherapie fast stets integraler Bestandteil eines therapeutischen Gesamtkonzepts zur Verbesserung der Motorik bei MS, d.h. auch dann, wenn eine medikamentöse antispastische Behandlung erfolgt (Stevenson et al. 2010; de SA et al. 2011). Diese Problematik wird auch im Cochrane Database Review von 2005 aufgezeigt (Rietberg, 2005). Aus der Vielzahl von Studien zur Physiotherapie bei MS ( Exercise therapy for multiple sclerosis ) wurden insgesamt 9 Studien von ausreichender Qualität an insgesamt 260 Patienten identifiziert. Ein direkter Vergleich oder eine Meta-Analyse dieser Studien kam aufgrund der Heterogenität der eingesetzten Verfahren, unterschiedlicher Zielparameter und Kontrollgruppen nicht in Betracht. Die unterschiedlichen Behandlungsformen, die bei der Analyse berücksichtigt wurden, umfassten: Rehabilitation, physikalische Therapie (mit oder ohne Geräte), Training, funktionelles Training, home physical training und Wassergymnastik. Die geprüften Zielvariablen umfassten u.a. Muskelkraft, Koordination, Mobilität, Aktivitäten des täglichen Lebens und gesundheitsbezogene Lebensqualität. Spastizität wurde in keiner der analysierten Studien untersucht. Eine unabhängige Literaturrecherche im Januar 2011 (analog der Recherchen unter 7.) mit den Suchbegriffen (Physiotherapie AND multiple sclerosis AND spasticity.j) ergab 88 Veröffentlichungen in der PubMed, davon 30 nach der Veröffentlichung des Cochrane Database Review. Neben zahlreichen Übersichtsartikeln fanden sich zwei Studien einer Arbeitsgruppe (an 22 bzw. 6 Patienten), die die Möglichkeit untersuchten (Fahrrad-) Heimtrainer zur Linderung der Spastik bei MS einzusetzen; dabei wurden mäßige, vorwiegend subjektive Effekte berichtet (Motl, 2007; Sosnoff, 2009). In einem systematischen Review kommt Nicholas et al. (2012) zu einer allenfalls schwachen positiven Aussage für eine Physiotherapie auf der Basis von 2 kontrollierten Studien (Fuller et al. 1996; Wiles et al. 2001). 9

9 5.4.2 Behandlung mit Botulinumtoxin Basierend auf einer Reihe von Publikationen der letzten 20 Jahre haben nationale und europäische Konsensus-Gruppen (Ward et al. 2004) bei spinaler Adduktorenspastik, z. B. bei Multipler Sklerose die Behandlung mit Botulinumtoxin empfohlen (s. a. Leitlinien der DGN 2012). Ward AB, Aguilar M, De Beyl Z, Gedin S, Kanovsky P, Molteni F, Wissel J, Yakovleff A. Use of botulinum toxin type A in management of adult spasticity. A European consensus statement. Eura Medicophys. 2004;40(2):83-4 Die für die Spastikbehandlung mit Botulinumtoxin im Einzelnen relevanten Studien sind durchgehend mit kleinen Fallzahlen, dabei auch an MS-Patienten durchgeführt worden: Snow BJ, Tsui J, Bhatt M, Varelas M, Hashimoto SA, Calne DB (1990) Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study. Ann Neurol 28: Grazko M, Polo KB, Jabbari B (1995) Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms and rigidity. Neurology 45:12 17 Cava TJ (1995) Botulinum toxin management of spasticity in upper motor neuron lesion. Eur J Neurol 2(Suppl 3): Studien an MS-Patienten Hyman N, Barnes M, Bhakta B, Cozens A, Bakheit M, Kreczy-Kleedorfer B, Poewe W, Wissel J, Bain P, Glickman S, Sayer A, Richardson A, Dott C (2000) Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, randomised, doubleblind, placebo controlled, dose ranging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 68: Giovanelli M, Borriello G, Castri P et al (2007) Early physiotherapy after injection of botulinum toxin increases the beneficial effects on spasticity in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 21: Derzeit ist keines der in Deutschland in Verkehr befindlichen Botulinumtoxinpräparate (Onabotulinumtoxin A, Abobotulinumtoxin A, Incobotulinumtoxin A) explizit für die Behandlung der Spastik bei MS zugelassen, sodass die Anwendung nur fallindividuell als Off-Label-Gebrauch praktiziert wird sonstige Behandlungsversuche Chirurgische Verfahren zur Unterbrechung des spinalen Reflexbogens z. B. durch dorsale Rhizotomie sind weitgehend verlassen, da mittlerweile nichtdestruktive Behandlungen zur Verfügung stehen und oft nur eine vorübergehende Besserung der Spastik erreicht werden konnte. Die Instillation von Phenol in die spinalen Ventralwurzeln muss als obsolet angesehen werden. 10

10 Ungeklärt ist der Stellenwert der repetitiven Magnetstimulation alternativ oder ergänzend zur medikamentösen Therapie der Spastik bei MS; kontrollierte und verblindete Studien hierzu liegen bis heute nicht vor. 6. Sonstige Angaben Aktuelle, laufende Studien - auch Studien zur Erweiterung der Indikation von Gabapentin - bei der zu prüfenden Indikation sind nicht bekannt und in den entsprechenden Registern für klinische Studien nicht verzeichnet ( Die im Rahmen der Recherche (7.) erhobenen Studiendaten zu Baclofen und Tizanidinhydrochlorid sind nachstehend zusammengefasst (vollständig dargestellt in 6f_Anlage 4): 6.1 Baclofen Unter den 182 identifizierten Originalarbeiten zu Baclofen wurden 11 klinische Studien identifiziert, von diesen waren 2 nicht zugänglich (1972 bzw von derselben Arbeitsgruppe veröffentlicht wahrscheinlich dasselbe Patientenkollektiv beschreibend). Von den verbleibenden 9 plazebokontrollierten Studien waren 8 auch randomisierte Studien, die Spastik bei MS untersuchten; zwei verglichen Baclofen mit Diazepam, fünf verglichen Baclofen mit Tizanidin (s.u.). Als Zielkriterien wurden in unterschiedlichem Umfang Spastik, Gangbild und schmerzhafte Spasmen in unterschiedlicher Definition und mit unterschiedlichen Instrumenten erfasst. Hinsichtlich der funktionell relevanten Parameter findet sich ein mäßiger positiver Effekt auf die Spastik sowie eine Reduktion der Spasmen, kein Effekt auf das Gangbild und soweit die Diskussionen der Ergebnisse darauf Bezug nahmen, keine signifikanten Verbesserungen der funktionellen Fertigkeiten. Im Vergleich zu Diazepam gaben mehr Patienten Baclofen den Vorzug. Bass B, Weinshenker B, Rice GP, Noseworthy JH, Cameron MG, Hader W, Bouchard S, Ebers GC. Tizanidine versus baclofen in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 1988(1):15-9. Cartlidge NE, Hudgson P, Weightman D. A comparison of baclofen and diazepam in the treatment of spasticity. J Neurol Sci. 1974;23(1): No abstract available. Cendrowski W, Sobczyk W. Clonazepam, baclofen and placebo in the treatment of spasticity. Eur Neurol. 1977;16(1-6): Feldman RG, Kelly-Hayes M, Conomy JP, Foley JM. Baclofen for spasticity in multiple sclerosis. Double-blind crossover and three-year study. Neurology. 1978; 28(11):1094-5: From A, Heltberg A. A double-blind trial with baclofen (Lioresal) and diazepam in spasticity due to multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 1975;51(2):

11 Hoogstraten MC, van der Ploeg RJ, vd Burg W, Vreeling A, van Marle S, Minderhoud JM. Tizanidine versus baclofen in the treatment of spasticity in multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand. 1988;77(3): Hudgson P, Weightman D, Cartlidge NE. Clinical trial of baclofen against placebo. Postgrad Med J. 1972;48:Suppl 5: No abstract available. Pellkofer M, Paulig M. Comparative double-blind study of the effectiveness and tolerance of baclofen, tetrazepam and tizanidine in spastic movement disorders of the lower extremities. Med Klin (Munich). 1989;84(1):5-8. German. Sachais BA, Logue JN, Carey MS. Baclofen, a new antispastic drug. A controlled, multicenter trial in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol. 1977;34(7): Smolenski C, Muff S, Smolenski-Kautz S. A double-blind comparative trial of new muscle relaxant, tizanidine (DS ), and baclofen in the treatment of chronic spasticity in multiple sclerosis. Curr Med Res Opin. 1981;7(6): Stien R, Nordal HJ, Oftedal SI, Slettebø M. The treatment of spasticity in multiple sclerosis: a double-blind clinical trial of a new anti-spastic drug tizanidine compared with baclofen. Acta Neurol Scand. 1987;75(3): Tizanidinhydrochlorid Unter den 39 identifizierten Originalarbeiten zu Tizanidin waren insgesamt 8, die Spastik bei MS in kontrollierten randomisierten Studien untersuchten; fünf Studien verglichen Tizanidin mit der bereits eingeführten Substanz Baclofen, drei mit Placebo. Zielkriterien waren: Spastik, Gangbild und schmerzhafte Spasmen in unterschiedlicher Definition und erfasst mit unterschiedlichen Instrumenten. Lediglich in einer Studie wurden funktionelle Parameter (mit)berücksichtigt. Insgesamt fand sich ein überzeugender positiver Effekt auf Spastik und Spasmen, kein Effekt auf das Gangbild oder die Aktivitäten des täglichen Lebens und keine signifikante Verbesserung der funktionellen Fertigkeiten. Im Vergleich zu Diazepam und Baclofen scheint Tizanidin weniger Muskelschwäche zu verursachen und weniger sedierende Nebenwirkungen zu besitzen als Diazepam. [No authors listed] A double-blind, placebo-controlled trial of tizanidine in the treatment of spasticity caused by multiple sclerosis. United Kingdom Tizanidine Trial Group. Neurology. 1994;44(11 Suppl 9):S70-8. Bass B, Weinshenker B, Rice GP, Noseworthy JH, Cameron MG, Hader W, Bouchard S, Ebers GC. Tizanidine versus baclofen in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 1988;15(1):15-9. Eyssette M, Rohmer F, Serratrice G, Warter JM, Boisson D. Multi-centre, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, spasticity associated with multiple sclerosis. Curr Med Res Opin. 1988;10(10): Hoogstraten MC, van der Ploeg RJ, vd Burg W, Vreeling A, van Marle S, Minderhoud JM. Tizanidine versus baclofen in the treatment of spasticity in multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand. 1988;77(3):

12 Pellkofer M, Paulig M. Comparative double-blind study of the effectiveness and tolerance of baclofen, tetrazepam and tizanidine in spastic movement disorders of the lower extremities Med Klin (Munich) Jan 15;84(1):5-8. Smith C, Birnbaum G, Carter JL, Greenstein J, Lublin FD. Tizanidine treatment of spasticity caused by multiple sclerosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial. US Tizanidine Study Group. Neurology. 1994;44(11 Suppl 9):S34-42; discussion S42-3. Smolenski C, Muff S, Smolenski-Kautz S. A double-blind comparative trial of new muscle relaxant, tizanidine (DS ), and baclofen in the treatment of chronic spasticity in multiple sclerosis. Curr Med Res Opin. 1981;7(6): Stien R, Nordal HJ, Oftedal SI, Slettebø M. The treatment of spasticity in multiple sclerosis: a double-blind clinical trial of a new anti-spastic drug tizanidine compared with baclofen. Acta Neurol Scand Mar;75(3): Nabiximols - Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) + Cannabidiol (CBD) - Nabiximols wurde 2011 für die Add-on-Therapie einer Spastik bei MS-Patienten zugelassen. In der tragenden RCT-Studie (Novotna et al. 2011) an MS-Patienten mit einer therapierefraktären Spastik wurde die antispastische Wirkung gemessen anhand einer NRS (numeric rating scale von 1-10) sowie mit einer VAS (visual analog scale von 1-100). Es konnte in der ITT-Analyse eine signifikante Verbesserung der Spastik gemessen werden. Die Responderrate nach einer 4-wöchigen Startbehandlung wird auf etwa 40 % geschätzt (Leitlinien der DGN, 2012). Novotna A, Mares J, radcliffe S et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup, enriched-design study of nabiximols, as add-on therapy in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011;18: Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P: Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols) on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16: Erkenntnismaterial / Recherche Durch Literaturrecherche (aktualisiert zunächst am ; s. Anlagen 3 a und 3 b) der PubMed der NCBI (National Center for Biotechnology Information) sind sämtliche Veröffentlichungen mit den Kombinationen der Suchbegriffe (gabapentin* UND spast*; gabapentin* UND MS; gabapentin* UND *sclerosis) identifiziert worden, wobei zusätzlich die Option genutzt wurde, zu jeder Arbeit verwandte Veröffentlichungen (related links) anzeigen zu lassen, um andere, möglicherweise mit anderen Schlüsselwörtern kodierte Arbeiten nicht zu übersehen. Die abstracts aller Veröffentlichungen wurden hinsichtlich der Eignung für die vorliegende Untersuchung geprüft und die entsprechenden Veröffentlichungen im Volltext beschafft. 13

13 In einer ergänzenden Literaturrecherche (aktualisiert zuletzt am ; Anlage 4) wurden mit analogem Vorgehen die relevanten Studien für die Substanzen Diazepam, Baclofen und Tizanidin bei der Indikation MS, hinsichtlich alltagsrelevanter Parameter wie Gangbild, Gehstrecke und Lebensqualität ausgewertet. Eine Recherche in der Cochrane-Database am mit den Suchbegriffen Gabapentin, multiple sclerosis brachte keine neuen Treffer (s. Anlage 3c). Auch eine überprüfende Recherche am sowie am ergab keine neuen Gesichtspunkte, aktuelle Bewertungen wurden im Text eingefügt. 8. Auswahlkriterien für Studien Alle klinischen Studien, die prospektiv und wenigstens einfach verblindet und randomisiert oder im Über-Kreuz-Design an Patienten mit gesicherter, mindestens klinisch definitiver Multipler Sklerose mit dem Ziel den Effekt von Gabapentin auf die spastische Muskeltonuserhöhung zu erfassen, durchgeführt worden sind, wurden als zugrundeliegendes Material extrahiert (vergl. Ziffer 10). Nicht im Einzelnen berücksichtigt wurden offene Studien, Anwendungsbeobachtungen, Einzelfallberichte, Beobachtungen, Briefe an den Herausgeber etc. Die übrigen durch die Stichworte in Ziffer 7 identifizierten Studien werden in Ziffer 9 erläutert. 9. Ergebnisse der Recherche Es wurden zwei plazebokontrollierte doppelblinde Studien mit Gabapentin zur Spastik bei Multipler Sklerose identifiziert. Beide Studien sind als der Beurteilung zugrunde liegendes Material extrahiert worden (vgl. Ziffer 10). Auf diesen Studien basiert auch die Bewertung der Substanz als Reservemedikament gegen Spastik bei MS- Patienten der neuen Leitlinien der DGN ( 2012; s.a. Übersichten von Lapeyre et al und Heinzlef et al. 2012). 9.1 In der Studie von Mueller et al., (1997) wurden 15 Patienten im Alter zwischen 18 und 50 mit der durch Laborbefunde gestützten Diagnose einer MS mit deutlicher Spastik und Krämpfen eingeschlossen, die ausgeprägt genug sein mussten, um mit den Aktivitäten des täglichen Lebens (einschließlich des Schlafs) zu interferieren. 14

14 Die Patienten erhielten entweder Plazebo oder an drei aufeinander folgenden Tagen 400 mg Gabapentin oral zwischen 1-3 mal täglich über insgesamt 48 Stunden, gefolgt von einer 11-tägigen Auswaschperiode; dann erfolgte im Überkreuz-Design ein Wechsel der Behandlung. Obwohl hier eine relativ geringe Anzahl von Patienten untersucht wird, ist die Auswahl der Patienten anhand der Einschlusskriterien sinnvoll. Die Gabe von Gabapentin hatte u. a. eine deutliche Verbesserung in der Ashworth Skala und im Kurtzke Score zur Folge (im Vergleich zu den Ausgangswerten). Nach der Gabe von Plazebo waren keine signifikanten Veränderungen aufgefallen. Gabapentin in einer Dosierung von 400 mg 3 x täglich (1200 mg/tag) scheint in dieser Studie die Untergrenze der Wirksamkeit darzustellen, Dosierungen von 3 x 300 mg täglich - so wird von den Autoren in der Diskussion berichtet - hatten keinen Effekt. Problematisch ist die relativ kurze Behandlungszeit (nach der Aufdosierung über 3 Tage eine Beobachtungszeit von insgesamt nur 2 Tagen). In einem add on - Ansatz wurde ein zusätzlicher Effekt der Medikation mit Gabapentin in Kombination mit den vorher angewandten Substanzen beobachtet. Dieses Vorgehen identifiziert die Responder und kann frühzeitig eine Abschätzung der Behandlungsperspektiven für den Patienten ermöglichen. Als einziger Nebeneffekt wurde Benommenheit (drowsiness) von einem Patienten berichtet. 9.2 In der Studie von Cutter et al., (2000), die im Überkreuzdesign durchgeführt wurde, wurden insgesamt 22 Patienten (20 Männer und 2 Frauen) zu einer Dosis von 3 x 900 mg/tag oder Plazebo über eine 6-Tagesperiode eindosiert. Anschließend wurde über 14 Tage eine Auswaschphase angeschlossen und dann im Überkreuz-Design die Gruppen analog erneut eindosiert. Gabapentin zeigte eine messbaren Verbesserung in der spasm severity scale, der function scale, der painful spasm scale, der global assessment scale, bei der plantar stimulation response und der Modified Ashworth Skala. Die Art der Modifikation der Ashworth Skala wird nicht im Einzelnen erläutert, sodass ein unmittelbarer Vergleich mit der vorangegangenen Untersuchung von Mueller et al. (1997) nicht möglich ist. Auch auf den Selbstberichts-Skalen fanden sich Verbesserungen. Alle Probanden wiesen in der Auswaschphase Messwerte bzgl. der Spastizität auf, die sich nicht signifikant von den Ausgangswerten unterschieden. 15

15 Weder für Plazebo noch Gabapentin wurden signifikante Veränderungen in der Digit Span Memory Test, Digit Symbol Subtitution Test (DSST) oder Expanded Disability Status Scale (EDSS) beobachtet. Signifikante Nebenwirkungen, die in sicherem Zusammenhang mit der Medikation standen, wurden nicht beobachtet (2 Stürze nicht bedingt durch die Therapie, 1 Bericht über Träume über epileptische Anfälle). Ein Proband beendete die Studie vorzeitig nach 1 Tag Gabapentin wegen Kopfschmerzen, 19 Männer und 2 Frauen beendeten die Untersuchung vollständig. Diese Studie wurde unterstützt vom Missouri Research Enrichment Programm sowie dem Denver VAMC. In dieser Veröffentlichung wird festgehalten, dass es keinen kommerziellen Einfluss gegeben hätte, auch Hinweise auf eine honorarbasierte finanzielle Unterstützung finden sich nicht. 9.3 Zwei weitere doppelblind durchgeführte Studien mit Gabapentin zur Behandlung der Spastik bei Läsion des ersten Motoneurons bzw. bei Spastik nach Verletzung des Rückenmarks, eine Arbeit über den Einsatz von Gabapentin in einer offenen Studie an 22 Patienten mit Multipler Sklerose mit schmerzhaften nächtlichen Muskelkrämpfen und ein Fallbericht über zwei Patienten zum offenen Einsatz von Gabapentin bei Spastik assoziiert mit Multipler Sklerose sind nachstehend kurz zusammen gefasst. Weiterhin wurden fünf offene Anwendungsbeobachtungen bzw. Einzelfallberichte über Anwendung von Gabapentin an insgesamt 14 Patienten mit Muskeltonuserhöhungen im Rahmen der unterschiedlichsten Erkrankungen, sowie 10 Veröffentlichungen über den Einsatz von Gabapentin bei MS in offenen Studien im Zusammenhang mit paroxysmalen Phänomenen und Schmerz identifiziert; eine vollständige Darstellung aller nach Ziffer 7 identifizierten Publikationen findet sich in Anlage 3 b. Zwei pharmazeutische Unternehmen hatten Materialien zu Gabapentin und Spastik eingereicht. Diese Literatursammlung ging über die hier durchgeführte Literaturrecherche nicht hinaus. Die in Ziffer 10 nicht berücksichtigten Studien sind im Folgenden dargestellt: 16

16 9.3.1 Formica A, Verger K, Sol JM, Morralla C. Gabapentin for spasticity: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Med Clin (Barc). 2005;124(3):81-5: Diese Arbeit ist in Spanisch veröffentlicht und nur ein abstract liegt in Englisch vor. In der Studie sind 30 Patienten mit spastischer Muskeltonuserhöhung aufgrund einer Läsion des ersten Motoneurons ( Pyramidenbahn ) behandelt worden. Es wird nicht klar, ob es sich hierbei (auch) um Patienten mit gesicherter MS gehandelt haben könnte. Zu den zugrunde liegenden Erkrankungen wird im abstract keine weitere Aussage gemacht. Es wurden über einen Zeitraum von 10 Wochen die Patienten bis zu einer maximalen Tagesdosis von mg Gabapentin/Tag aufdosiert (n = 15 oder Plazebo n = 15). Als primäre Endpunktvariable wurde die Modified Ashworth Skala eingesetzt. Sekundäre Variablen beinhalteten die spasm frequency scale, maximal range of movement, H/M Reflexamplitudenverhältnis und der Barthel Index für Lebensqualität. Alle Daten wurden auf einer intent to treat Basis analysiert. In der Studie wird Wirksamkeit und Sicherheit von Gabapentin in Dosierungen zwischen 2,7 und 3,6 g/tag in der Behandlung der Spastizität durch eine Läsion des ersten Motoneurons nachgewiesen. Die Gabapentin-Gruppe zeigte signifikante Verbesserungen der Ashworth Skala und dem score für die individual affected muscle group. Die übrigen Sekundärparameter wurden nicht signifikant beeinflusst. Es kam nicht zu einer Verschlechterung des Ganges unter Gabapentin und möglicherweise in Zusammenhang mit der Medikation aufgetretene Nebenwirkungen waren in der Gabapentin-Gruppe niedriger als in der Plazebo-Gruppe; weniger Patienten mit Gabapentin beendeten die Studie vorzeitig als Patienten aus der Plazebo-Gruppe. Über eine mögliche Unterstützung durch die pharmazeutische Industrie findet sich in der Arbeit kein Hinweis. Allerdings ist einer der Co-Autoren (KV) der Pfizer S. A. Barcelona assoziiert Gruenthal M, Mueller M, Olson WL, Priebe MM, Sherwood AM, Olson WH. Gabapentin for the treatment of spasticity in patients with spinal cord injury. Spinal Cord. 1997;35(10):686-9: In dieser Untersuchung wird Gabapentin für die Behandlung der Spastik bei Patienten mit Verletzungen des Rückenmarks eingesetzt. Es werden 25 Patienten mit Rückenmarksverletzungen und Spastik zu einer Dosis von Gabapentin mg über 48 Stunden oder zu einer Plazebo-Behandlung aufdosiert. 17

17 In dieser Untersuchung führte die Gabe von Gabapentin, aber nicht Plazebo zu einer Reduktion der Spastizität (gemessen mit der Ashworth Skala (P = 0,04)) zu einer 11 %-igen Besserung und zu einer 20 %-igen Verbesserung in der Liquet Scale (P = 0,013). Für die anderen Parameter wurden keine sekundären signifikanten Effekte beobachtet. Bis auf die Tatsache, dass Gabapentin und Plazebo durch Parke Davis zur Verfügung gestellt wurden, lassen sich keine Zusammenhänge in der Finanzierung dieser Studie mit der pharmazeutischen Industrie feststellen. Dieselben Autoren haben auch die Studie zur Wirksamkeit von Gabapentin zur Multiplen Sklerose durchgeführt (Mueller et al., 1997). Analog zu dieser Studie ist auch hier der Beobachtungszeitraum relativ kurz, jedoch ausreichend, um steady state Konzentrationen von Gabapentin zu erreichen Solaro C, Uccelli MM, Guglieri P, Uccelli A, Mancardi GL. Gabapentin is effective in treating nocturnal painful spasms in multiple sclerosis. Mult Scler. 2000;6(3):192-3: Es wurden 24 Patienten mit klinisch definitiver MS und schmerzhaften, kurz dauernden nächtlichen krampfartigen Kontraktionen der Beinmuskeln offen mit mg Gabapentin behandelt. Die Autoren beschreiben eine komplette und anhaltende Besserung bei 14 Patienten (58%) über 6 Monate; signifikante Nebenwirkungen werden nicht berichtet Dunevsky A, Perel AB. Gabapentin for relief of spasticity associated with multiple sclerosis. Am J Phys Med Rehabil Sep-Oct;77(5):451-4: Einzelfallbericht über zwei Patienten zum offenen Einsatz von Gabapentin bei Spastik assoziiert mit Multipler Sklerose; dabei wird über zwei Patienten berichtet, die über einen Monat mit 300 mg Gabapentin/Tag und ohne weitere Nebenwirkungen mit 400 mg Gabapentin/Tag behandelt worden waren. Nach 2 Wochen Behandlung mit 400 mg/tag war die Spastizität gebessert, nach 3 Monaten war eine weitere Verbesserung und eine Verbesserung im EDSS zu verzeichnen. Die Verbesserung in der Ashworth Skala betrug bei Patient 1 nach einer Aufdosierung auf 400 mg über einen Beobachtungszeitraum von 3 Monaten 2 Punkte. Beim 2. Patienten kam es bei einer Dosierung von ebenfalls 400 mg/tag über 3 Monate Behandlung zu einer Verbesserung ebenfalls um 2 Punkte, was als funktionell bedeutsam anzusehen wäre. 18

18 9.4 Übersichtsarbeiten und Reviews Zusätzlich zu den aufgeführten Originalarbeiten wurden zwei Übersichtsarbeiten zur Therapie der Spastik bei Multipler Sklerose identifiziert; ein Artikel von Paisley et al. (2002) und ein Cochrane Review von 2008 (Shakespeare et al.); ein Cochrane Review aus 2006 zur Therapie der Spastik bei Rückenmarksverletzungen (Taricco et al.) wurde zum Vergleich herangezogen. Das Sonderheft Symptomatische Therapie der Multiplen Sklerose (Nervenarzt 2004) und die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN; 2012) ergaben keine relevanten neuen Erkenntnisse. Nachstehend zur Übersicht eine Zusammenfassung dieser Übersichts-arbeiten Paisley S, Beard S, Hunn A, Wight J. Clinical effectiveness of oral treatments for spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler. 2002;8(4):319-29: Für diese Übersicht wurden Mitte 2000 umfangreiche Literaturrecherchen durchgeführt und Daten von Studien im Rahmen eines Standardvorgehens nach Typ der Studie (indem die Qualität der Allokation zur Behandlung überprüft wurde, Blindung, Anzahl der Teilnehmer, Charakteristika der Patienten, Einschluss- und Ausschlusskriterien, Messparameter und Anzahl der Patienten, die die Studie wegen Nebenwirkungen vorzeitig beendeten) extrahiert. Bezogen auf Gabapentin wurden dieselben Arbeiten identifiziert, wie in der eigenen Recherche. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine gewisse (some) Evidenz für die Wirksamkeit von Gabapentin auf die Spastik bei MS gegeben sei, sehen aber auch die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen DT Shakespeare, M Boggild, C Young. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 Issue 1; The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. Ziel des reviews war die Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit (absolut und im Vergleich) von antispastischen Medikamenten (Antispastika). Dazu wurden die von der Cochrane MS-Gruppe registrierten Studien, das Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), die MEDLINE, sowie Bibliographien, einschlägige Artikel und persönliche Mitteilungen und relevanten Informationen aus Zeitschriften und von Unternehmen der Industrie durchsucht und extrahiert. 19

19 Auswahlkriterien waren doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studien (entweder plazebokontrollierten Studien oder vergleichende) von mindestens sieben Tagen Dauer. Aufgrund der unzureichend dokumentierten Ergebnisse und methodologischer Probleme der Studien konnte eine aussagefähige und qualifizierte Meta-Analyse nicht durchgeführt werden. Insgesamt 26 plazebokontrollierte Studien (mit Baclofen, Dantrolen, Tizanidin, Botulinumtoxin, Vigabatrin, Diazepam, Threonin und Cannabinoiden) sowie 13 vergleichende Studien erfüllten die Kriterien der Auswahl und wurden ausgewertet. Nur 15 dieser Studien verwenden die Ashworth Skala, wobei nur drei der acht plazebokontrollierten Studien und keine der sieben vergleichenden Studien statistisch signifikante Unterschiede zeigte. Schmerzhafte Spasmen, andere Symptome und Eindrücke wurden aufgrund unvalidierter Daten bzw. Skalen nicht bewertet. Die Ergebnisse hinsichtlich der Beurteilung des funktionellen Status waren negativ. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Wirksamkeit und Verträglichkeit der untersuchten Medikamente zur Behandlung einer Spastik bei der Multiplen Sklerose schlecht dokumentiert sind und dass es nicht genügend Beweise für die Wirksamkeit dieser zugelassenen Wirkstoffe gäbe; sie sprechen keine Empfehlung zur Verschreibung aus. Mehr Forschung sei notwendig, um die Ätiopathogene besser zu verstehen und bessere Therapeutika zu entwickeln Taricco M, Pagliacci MC, Telaro E, Adone R. Pharmacological interventions for spasticity following spinal cord injury: results of a Cochrane systematic review. Eura Medicophys. 2006;42(1):5-15. In dieser Studie wird, wie in dem vorangegangenen Cochrane Review von 2000 zum gleichen Thema eine systematische Evaluation der Effektivität und Sicherheit von Baclofen, Dantrolen, Tizanidine und anderen Medikamenten für die Behandlung für die Spastizität bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen durchgeführt. Hierzu wurde das Cochrane Injury Group Specialiced Register, Cochrane Controlled Trials Register, MEDLINE, EMBASE, und CINAHL bis Juli 2007 ohne Sprachbegrenzung durchsucht. Wie in vielen anderen Cochrane Reviews wurden Pharmafirmen und Experten in den jeweiligen Indikationsgebieten um Stellungnahmen gebeten. Zwei Untersucher identifizierten unabhängig voneinander relevante Studien, extrahierten die Daten und fanden, dass 9 von 55 Studien die Einschlusskriterien erfüllten. Die Heterogenität der durchgeführten Untersuchungen erlaubte jedoch keine quantitative Kombination der Resultate. 20

20 Hinsichtlich Gabapentin wird die Arbeit von Gruenthal et al. berücksichtigt (siehe oben: Gruenthal et al., 1997), wobei für die Autoren die Evidenz für klinisch signifikante Effektivität nicht gegeben ist. Sie halten fest, dass für die anderen Medikamente (Gabapentin,...) die Ergebnisse keine Evidenz für einen signifikanten Wirkeffekt bei Spastik nach Rückenmarksverletzung ergeben hatten. 10. Studienextraktionsbögen siehe Anlage 2 Mueller ME, Gruenthal M, Olson WL, Olson WH. Gabapentin for relief of upper motor neuron symptoms in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 1997;78(5):521-4; und Cutter NC, Scott DD, Johnson JC, Whiteneck G. Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: a placebo-controlled, randomized trial. Arch Phys Med Rehabil. 2000;81(2):164-9). 11. Bewertungsvorschlag der Expertengruppe Zwei der tragenden Studien zur Wirkung von Gabapentin auf die Spastik sind prospektiv als doppelblinde und plazebokontrollierte Studien an Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführt worden, mit dem Ziel den Effekt von Gabapentin auf die Spastik zu erfassen. Beide Arbeiten sind in The Archives of Physical Medicine and Rehabilitation veröffentlicht worden (Scientific Information s 2006 Impact Factor ranking (für 2005): etwa 3). Obwohl die Fallzahlen klein sind (insgesamt sind in diesen Studien 37 Patienten untersucht worden) und die Behandlungsdauer kurz war, genügen sie den Anforderungen, die durch die Kriterien der Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Review Group (SIGN;w ww.sign.ac.uk) vorgeschlagen wurden, um sie mit der Evidenzklasse 2+ zu bewerten. Entsprechend dem Leitlinienmanual der Ärztlichen Zentrale für Qualitätssicherung (ÄZQ) und der AWMF (Helou A. et al. 2000) erreicht die Empfehlung die Evidenzklasse 1b (Vorliegen von mindestens einer kontrollierten, randomisierten Studie). In diesen beiden Studien ebenso wie auch bei der Untersuchung von Spastizität infolge einer Läsion des ersten Motoneurons und einer Verletzung des Rückenmarks (mit einer Patienten-Gesamtzahl von 55 Patienten) wurden klinisch relevante Effekte von Gabapentin auf die Spastik erzielt. 21

21 Das Ausmaß der Verbesserung für den Alltag ist nur schlecht zu beurteilen, da alltagsrelevante Parameter (z. B. Gangbild, Gehstrecke, Treppesteigen, Fingermotorik, etc.) lediglich in einer von allen identifizierten Studien betrachtet wurden. In keiner Studie ging Lebensqualität als primäres oder sekundäres Zielkriterium ein, sodass differenzierte Aussagen zu Gehstörungen, Aktivitäten des täglichen Lebens und Lebensqualität nur indirekt abgeleitet werden können. Gabapentin hat in keiner der identifizierten Studien relevante Nebenwirkungen gezeigt. In keinem publizierten Fall kam es zur Verschlechterung der Spastik oder zu einem negativen Effekt auf die Grunderkrankung. Dies ist ein eindeutiger Vorteil gegenüber den Substanzen Baclofen und Tizanidin, die in den untersuchten Dosierungen in unterschiedlichem Umfang vor allem sedierende Nebenwirkungen sowie auch deswegen eine niedrige Compliance zeigten. Die Nebenwirkungen von Tetrahydrocannabinol sind noch nicht umfassend zu beurteilen, insbesondere nicht unter den Bedingungen einer Langzeitbehandlung. Der Evidenzgrad der Studien mit Gabapentin entspricht im Wesentlichen dem Evidenzgrad der Studien mit Wirkstoffen, die für die Behandlung der Spastik bei MS eine Zulassung haben, Baclofen, Tizanidin und Tetrahydrocannabinol. Wesentlicher Kritikpunkt aller Studien ist das Fehlen eines validierten Instruments zur Erfassung der Spastik und die daraus resultierende Nicht-Vergleichbarkeit, was auch die Ausführung in einem Cochrane-Review erheblich beeinträchtigt hat (Shakespeare et al. 2008). In keiner der identifizierten vergleichenden Studien konnten signifikante Unterschiede der verschiedenen Substanzen gefunden werden. Zwar wurden beide Substanzen in diesem Cochrane Review wegen formal unzureichender Dauer ("not of sufficient duration" nicht berücksichtigt, was jedoch bei einem chronisch bzw. schubförmig progredienten Verlauf der MS jedoch nicht gerechtfertigt ist. Nur bei kurzer Studiendauer ist die Vergleichbarkeit im Überkreuz-Design gewährleistet, da krankheitsbedingte spontane Schwankungen weitgehend reduziert werden können. Zusammenfassend ist - in Übereinstimmung mit dem Resümee der Cochrane-Analyse von festzustellen, dass bei MS-Patienten pharmakologische Behandlungsoptionen bei einer Spastik zwar vorhanden und auch 2 Substanzen (Baclofen, Tizanidin) zugelassen sind, dass zugleich aber ein erheblicher Verbesserungsbedarf der Aussagefähigkeit der vorzufindenden Studien festgehalten werden muss: insbesondere sind die therapeutischen Optionen zur Behandlung einer Spastik mit schmerzhaften Muskelspasmen unzureichend. 22

22 Seit der Einführung von Tetrahydrocannabinol in 2011 wurde eine erneute Cochrane- Analyse nicht vorgelegt, insbesondere sind vergleichende Studien nicht bekannt. Die Expertengruppe schließt sich der Cochrane-Analyse insoweit an, als sie ebenfalls die Datenlage für alle zugelassenen Arzneimittel als nicht befriedigend ansieht. Die meisten Studien umfassen vergleichsweise wenig Patienten, sind von relativ kurzer Dauer und berichten nur unzureichend über funktionell relevante Ergebnisse über eine längere Behandlungsperiode von Monaten. Bei unter antispastischer Pharmakotherapie und begleitender Physiotherapie therapie-refraktärer Spastik sowie bei einer bedeutsamen non-responder-rate bzw. bedeutsamen Nebenwirkungsraten der zugelassenen Substanzen besteht ein "medical need" für Substanzen mit niedrigen UAW-Raten. Die Wirksamkeit von Gabapentin wurde in den dargelegten RCT-Studien mit einer Evidenzklasse 2+ (SIGN) bzw. 1b (ÄZQ) untersucht und eine signifikante Reduktion der Spastik bei MS-Patienten nachgewiesen. Diese Ergebnisse erlauben eine hinreichend sichere Erkennung eines responder-status bzw. non-responder-status im Vergleich zur Ausgangslage. Die fernerhin vorliegenden Fallbeobachtungen und Fallserien weisen ergänzend darauf hin, dass eine alltagsrelevante Besserung einer Spastik bei einer geringen Nebenwirkungsrate über Wochen bis Monate erreicht werden kann. Ein längerfristiger Nutzen bei dauerhafter Therapie ist durch diese Untersuchungen nahe gelegt. 12. Fazit (Bewertung) Der Off-Label-Einsatz von oralem Gabapentin zur Therapie der spastischen Bewegungsstörung (Tetra-, Paraspastik) und nächtlicher schmerzhafter Spasmen bei generalisierter Spastik bei MS des Erwachsenen ist gerechtfertigt, wenn für die Spastik bei MS zugelassene Antispastika wegen Unverträglichkeit, unerwünschter Wirkungen oder fehlender Wirksamkeit nicht angewendet werden können. Die niedrigste wirksame Dosis scheint nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis um 1200 mg /die zu liegen (Mueller et al. 1997); Dosisfindungsstudien zur Therapie der Spastik bei MS sind nicht veröffentlicht, allerdings wird der wirksame Dosisbereich von Cutter et al.(2000) mit 2700 mg/die angegeben. Formica et al. (2005) geben mg als wirksame Tagesdosis an. Eine Kombination mit anderen Antispastika (Add-on-Therapie) ist fallindividuell möglich bei sorgfältiger Überwachung der klinischen Wirkung. 23