Zulassung: Aktueller Überblick über den Off label Gebrauch in Deutschland

Transkript

1 Arzneimittel i lfür Kinder Arzneimittel fürkinderundjugendliche außerhalb der Zulassung: Aktueller Überblick über den Off label Gebrauch in Deutschland Berlin, den 19. November 2010 Prof. Dr. med. Stephanie Läer Institut für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie Heinrich Heine Universität Düsseldorf

2 Definition Klinische Pharmazie Off label Gebrauch Einsatz eines Arzneimittels außerhalb seines bestimmungsgemäßen Gebrauchs bezüglich der Indikation, Dosierung und dem Patientenalter Unlicenced Use Einsatzeines gar nicht zugelassenen Arzneimittels 2

3 Off label Verordnungen aus Elternsicht eine aktuelle Umfrage in Deutschland Wie wird der Off-label Gebrauch von Eltern kranker Kinder gesehen? Lenk et al (2009) Eur J Pediatr 168:

4 Off label Verordnungen aus Elternsicht eine aktuelle Umfrage in Deutschland Teilnehmer Eltern nierenkranker Kinder aus Hannover und Göttingen (31% bis 67% an off-label Verschreibungen bei dieser Indikation) Den Eltern wurde eine Art Expertenstatus hinsichtlich der Nutzen-/Risikoeinschätzung einer Arzneimitteltherapie zugebilligt Einschlusskriterien für die Kinder Kinder 6 bis 14 Jahre Chronische Nierenerkrankung Mindestens 6 Monate in Betreuung Die Einwilligungsquote betrug 54% (43 von 80 angefragten Eltern) Lenk et al (2009) Eur J Pediatr 168:

5 Haben Eltern Kenntnis über Off label Verordnungen? Bekommen Kindermanchmal Arzneimittel, die nicht für Kinder zugelassen sind? n (%) Elter n= ja nein nicht keine bekannt Antwort Lenk et al (2009) Eur J Pediatr 168:

6 Stimmen Eltern einer Off label Therapie eapeihrer Kinder zu? Soll IhrKindmit einem Off label Arzneimittel behandelt werden? Elt ern (% %) Ja, unt. best. Nein n=43 Bedingungen Lenk et al (2009) Eur J Pediatr 168:

7 Wie informieren sich Eltern? 95% aller Eltern fragen nach der Anwendung, nach der Wirkung und nach möglichen Nebenwirkungen, wenn der Arzt ihrem Kind ein Arzneimittel verschreibt. ALLE Eltern geben an, die Packungsbeilage durchzulesen, bevor Sie ihrem Kind ein verschriebenes Arzneimittel geben (77% immer, 23% manchmal). 91% aller Eltern werden von ihrem Arzt auf mögliche Nebenwirkungen eines verschriebenen Arzneimittels aufmerksam gemacht. Lenk et al (2009) Eur J Pediatr 168:

8 Wie kann man sich über den Zulassungsstatus eines Arzneimittels informieren? 8

9 Ausgewählte Informationsmöglichkeiten Klinische Pharmazie Fachinformation, Beipackzettel Rote Liste, Gelbe Liste BfArM (Deutsche Arzneimittelzulassungsbehörde) EMA (Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde) ZugelasseneArzneimittel fürkinder Datenbank GemeinnützigeGmbH i G bhhexal Kinderinitiative i iti Ziel: Unterstützung von Projekten für sichere Kinderarzneimittel 9

10 Informationen für Fachkreise Klinische Pharmazie 10

11 Informationen für Fachkreise Klinische Pharmazie Ist Valproinsäure gegen Epilepsie auchfür Neugeborene zugelassen? Ihre Suche erzielt keinen Treffer, d. h. es ist Off label für Neugeborene. 11

12 Informationen für Fachkreise Klinische Pharmazie Zugelassen ab dem Säuglingsalter 12

13 Ist Off label lblgebrauch gefährlich? h? 13

14 Kinder eine heterogene Patientengruppe Neugeborenes 0 27 Tage Säugling/ Kleinkind 28. Tag 23 Monate (Vorschul ) Kind 2 6 Jahre Schulkind 6 12 Jahre Diabetes I u. II Einnässen Hyperkinetisches Syndrom Jugendliche 12 16/18 Jahre Wachstumsstörungen Ess Störungen Unfälle u. Suizide id Drogenmissbrauch und Doping Frühgeborenes <36 Wochen Herz Kreislauferkrankungen Angeborene Fehler Krampfanfälle Sepsis Entwicklungsphasen mit typischen Erkrankungen Überleben Anpassung an Umwelt und rasches Wachstum Phase des Trainings Gewinn der Geschlechtsreife 14

15 Reifung und Wachstum haben Einfluss auf die Ausscheidungsgeschwindigkeit gg g von Arzneistoffen Gesamtkörperausscheidung Neugeborenes Säugling/Kleinkind i Kind Jugendlicher Erwachsener Senior

16 Dosis /Wirkungsbeziehung von Arzneistoffen Wie unterscheidet sich die Dosis/Wirkungs bzw. Dosis/Nebenwirkungsbeziehung von Arzneistoffen beikindern? Erhöht? Dosis? Wirkung/ Nebenwirkung Frühgeborenes Neugeborenes Säugling/Kleinkind Kind Kind <36 Wochen 0 27 Tage 28.Tag Monate 2 6 Jahre 6 12 Jahre Jugendliche 12 16/1816/18 Jh Jahre Erniedrigt? 16

17 Das Antiepileptikum Valproinsäure Ist eine Risikoabschätzung Leberschädigung Leberschädigung durch das label möglich? 17

18 Nebenwirkung von Valproinsäure bei Kindern Zwischen 1 und 10%! Auszug aus einer Valproinsäure Fachinformation 18

19 Nebenwirkung von Valproinsäure bei Kindern Alter und Anteil von gebildeter 4-en-Valproinsäure (VPA) Nebenwirkung Leber Insbesondere bei Kindern unter 10 Jahren ist das Risiko einer Leberschädigung erhöht! Deswegen ist eine systematische Erforschung von Nebenwirkungen wichtig. Kondo et al. Epilepsia 1992, 33:

20 Off label Verordnungen und Nebenwirkungen Stationär Ambulant Nebenwirkungen bei Label Verschreibungen Nebenwirkungen bei Off label Verschreibungen 3.9% 1.4% 6% 3.4% Off label Verordnungen zeigen einen erhöhten Anteil an Nebenwirkungen, weil die Arzneistoffe nicht systematisch erforscht sind. Turner S et al. Acta Paediatr 1999; 88: , Horen B, Br J Clin Pharmacol 2002; 54:

21 ACE Hemmer zur Blutdrucksenkung: Nebenwirkung Reizhusten 21

22 Reizhusten unter ACE Inhibitoren Klinische Pharmazie Reizhus sten (%) ,8 3,2 10 Placebo (Scheinmedikament) ACE Hemmer Kinder und Jugendliche ACE Hemmer Erwachsene Baker-Smith et al. (2010) CPT 87: ;Nat. Versorgungsleitl., PatientenLeitl. KHK; Vers. 1.2 September

23 Virustatika bei schwerkranken Kindern ausreichende Wirkung beim Off label Gebrauch? 23

24 Patientenfall Fünfzehn Monate alter Junge mit onkologischer Grunderkrankung k und lebensbedrohlicher b h Herpes Virus 6 Infektion ohne Ansprechen auf die Standardtherapie. Behandlung mit Cidofovir, einem Virustatikum. Cidofovir ist nicht für Kinder zugelassen. Es lagen nur Dosisinformationen für Erwachsene vor. 1 Breddemann et al. (2007) Herpes 14:

25 Patientenfall 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl Therapie Therapie Cidofovir 5 mg/kg (2 x 2.5 mg/kg i.v.) mg/kg i.v. 30 arm NA) st im Da *10 3 /µg DN Viruslas (Kopien* Korticosteroide Viruslast Durchfall 10 5 Viruslast 5 Durchfall Behandlungstage Durchfa all pro Tag 1 Breddemann et al. (2007) Herpes 14:

26 Das in silico Kind hilft bei der Lösung Gemessener Konzentrationszeitverlauf ti it Simulierter Konzentrationszeitverlauf Ko onzentration (ng/m [ng/m ml] ml) Zeit (h) [h] Breddemann A und Läer S (2008) Med Monatsschr Pharm. 31: The "in silico child" or can we calculate children? 1 st Expert Workshop, Düsseldorf, 2008; Can the "in silico child" help to develop better medicines for our children?, 2 nd Expert Workshop, Genua

27 Wie sollte der Arzt mit dem Off label Gebrauch umgehen? Prinzipiell darf der Arzt jedes Arzneimittel im Rahmen eines individuellen Heilversuchs verordnen! Er soll Patienten t (Minderjährige i und beide Eltern) )über das Nutzen-/Risikoverhältnis informieren Zulassungsstatus Nebenwirkungen zugelassene Alternativen Kölch et al. (2009) Nervenarzt 80:

28 Off label use in Deutschland BeiKindern und Jugendl. imambulanten Bereich: etwa 15% Mühlbauer et al (2009) Dtsch Arztebl Int 106:25 31 Imstationären Bereich einer Universitätskinderklinik: etwa 30% Hsien L et al. Pharm World Sci 2008; 30: Bei Früh und Neugeborenen auf einer Intensivstation: 70% Neubert et al (2010) Eur J Clin Pharmacol 66:87 95 Je kleiner und je kränker, desto höher ist der Prozentsatz an Off label Verordnungen 28

29 Anteil zugelassener Arzneimittel nach Arzneistoffklassen 29

30 Zusammenfassung Klinische Pharmazie Der Off label Gebrauch ist in Deutschland häufig. Der Off label Gebrauch ist bei Kindern notwendig. Off label Gebrauch wird von Eltern akzeptiert, wenn sie aufgeklärt werden. Risiko und Nutzen müssen für jeden Arzneistoff wissenschaftlich erfasst, bewertet sowie Eltern und Patienten erklärt werden. 30

31 Promotionsvortrag DANKE!

32 Dosierungsinformationen für Antiinfektiva und Klinische Pharmazie kardiovaskuläre Medikamente bei Kindern Jugendliche (12-18 Jahre) Kinder (2-12 Jahre) Kleinkinder (12-23 Monate) Säuglinge (28 Tage - 12 Monate) Neugeborene (0-27 Tage) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Prozent an verfügbaren Dosierungsinformationen Fachinformationen 1 Antiinfektiva Kardiovaskuläre und antithr. Medikamente Zusätzliche Dosierungsinformationen aus den referenzierten Lehrbüchern für den off-label Gebrauch 2,3 Antiinfektiva Kardiovaskuläre und antithrombotische Medikamente 1. Fachinformationen, 2. Therapie in der Kinder- und Jugendmedizin W. Kiess (2007), 3. Pediatric Dosage Handbook, 15th Edition; C. Taketomo (2009), 32

33 Dokumentation einer off label Verordnung Über was wurde aufgeklärt? Mit wem? Wann? Welche Besonderheiten wurden erörtert? Welche Fragen wurden gestellt? Unterschrift der Sorgeberechtigten? Unterschrift des Minderjährigen? Aufklärungsformular/Information mitgeben! Kölch et al. (2009) Nervenarzt 80:

34 Beispiel für eine schriftliche Dokumentation einer off label Aufklärung Kölch et al. (2009) Nervenarzt 80: