Anpassung des Glucosestoffwechsels bei Kälbern nach der Geburt

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1 Züchtungskunde, 84, (3) S , 2012, ISSN Verlag Eugen Ulmer, Stuttgart Review Anpassung des Glucosestoffwechsels bei Kälbern nach der Geburt Julia Steinhoff-Wagner 1,2 und H.M. Hammon 1,3 Zusammenfassung Neugeborene Kälber müssen sich den grundlegend veränderten Bedingungen hinsichtlich der Nährstoffversorgung von einer kontinuierlichen Glucoseversorgung durch die Plazenta zu einer Kolostrum- bzw. Milchversorgung mit Laktose und Fett als Hauptenergieträger anpassen. Neben der Aufnahme von Laktose liefert die körpereigene Glucoseproduktion (GP) bei Neugeborenen einen entscheidenen Beitrag zur Glucoseversorgung. In Kälberföten tritt die körpereigene GP nur in vernachlässigbaren Raten auf, jedoch bewirken um den Geburtszeitpunkt vermehrt freigesetzte Hormone, wie z. B. Cortisol, Katecholamine und Schilddrüsenhormone, eine Ausreifung der an der GP beteiligten Enzyme. Dabei kommt besonders der Glucoseneusynthese eine große Bedeutung zu, denn die Glykogenreserven in der Leber sind begrenzt und nach der Geburt zügig entleert. Die körpereigene GP ist bei neugeborenen Kälbern vorwiegend durch den Reifegrad bestimmt und scheint nicht durch biologisch aktive Inhaltsstoffe aus dem aufgenommenen Kolostrum beeinflusst zu werden. Dagegen fördert Kolostrumfütterung die Aufnahme von Glucose im Darm, was sich in einem erhöhten Glucosespiegel im Blutplasma und höheren Leberglykogenreserven widerspiegelt. Deshalb ist eine ausreichende Kolostrumaufnahme nach der Geburt entscheidend, damit neben der Immunglobulinversorgung die Ausreifung und Funktion des Darmes gefördert werden, um eine effektive Nährstoffabsorption zu unterstützen. So steht dem Kalb genügend Energie für Wachstum und Entwicklung zur Verfügung. Schlüsselwörter: Neugeborene Kälber, Kolostrum, Reifegrad, körpereigene Glucoseproduktion Summary Adaption of the glucose metabolism in calves after birth Neonatal calves have to adapt to changes in nutrient supply because energy intake shifts from continuous glucose supply via the placenta to discontinuous colostrum and milk intake with lactose and fat as main energy sources. Besides intake, endogenous glucose production (egp) is essential in the neonate to assure glucose supply. In the fetus egp is rare, but endocrine changes before birth, such as an increase of fetal cortisol, catechola- 1 Leibniz-Institut für Nutztierbiologie (FBN), Ernährungsphysiologie Oskar Kellner, Wilhelm- Stahl-Allee 2, Dummerstorf 2 steinhoff@fbn-dummerstorf.de 3 hammon@fbn-dummerstorf.de

2 Anpassung des Glucosestoffwechsels von Kälbern nach der Geburt 227 mine and thyroid hormone plasma concentrations, promote maturation of gluconeogenic enzymes. Especially gluconeogensis is very important in newborn to maintain plasma glucose concentrations because hepatic glycogen storage is limited and degrades soon after birth. Postnatal egp in calves depends on the degree of neonatal maturation and seems to be not stimulated by biologically active substances provided by colostrum feeding. However, colostrum feeding supports glucose absorption, which results in higher plasma glucose concentrations and an elevated glycogen storage in liver. Therefore, a sufficient colostrum supply immediately after birth is important, either for providing immunoglobulins but also for maturation and functioning of the gut to support efficient nutrient absorption and energy supply for growth and development of the neonatal calf. Keywords: Newborn calves, colostrum, maturation, endogenous glucose production 1 Einleitung Noch immer sterben 10 15% der Kälber in den ersten Lebenswochen nach der Geburt (Mee, 2008; Sanftleben, 2010), deswegen sind stoffwechselphysiologische Kenntnisse über den Entwicklungsabschnitt unmittelbar nach der Geburt von imenser Bedeutung. Der Start in das Leben stellt Neugeborene vor einige ernährungsbedingte Herausforderungen: Die Nährstoffversorgung über die Plazenta wechselt zu der oralen Aufnahme von Kolostrum bzw. Milch, dessen Hauptenergieträger Fett und Laktose sind, wohingegen in der fötalen Entwicklung Glucose die wichtigste Energiequelle ist und Fett nur eine untergeordenete Rolle spielt (Girard et al., 1992). Das trifft auch für das neugeborene Kalb zu. Zusätzlich muss sich das neugeborene Kalb von einer bis dahin kontinuierlichen Zufuhr von Nährstoffen an die diskontinuierliche Aufnahme während der Kolostrumund Milchmahlzeiten gewöhnen. Dies erfordert eine körpereigene Glucoseproduktion und deren Regulation, um einen konstanten Glucosespiegel aufrechterhalten zu können. Welche Faktoren die Anpassung des Glucosestoffwechsels direkt nach der Geburt bei Kälbern beeinflussen, soll im folgenden genauer erläutert werden. 2 Körpereigene Glucoseproduktion und deren Ausreifung vor der Geburt Glucose ist die wichtigste Energiequelle für den Fötus, neben der Glucose spielen vor allem Aminosäuren eine bedeutende Rolle als Energielieferant, nicht aber Fettsäuren und Ketonkörper (Bell et al., 2005). Mit der Geburt ist die kontinuierliche Nährstoffversorgung über die Plazenta beendet und viele Neugeborene geraten in ein Glucosedefizit, denn die Menge an aufgenommener Glucose mit dem ersten Säugen deckt oftmals nicht den Bedarf des Körpers an Glucose (Girard et al., 1992; Fowden, 1997; Liggins, 1994). Das ist auch bei Kälbern der Fall (Hammon und Blum, 1998; Rauprich et al., 2000a, b). Deswegen kommt der körpereigenen Glucoseproduktion eine große Bedeutung dafür zu, Glucose bereitzustellen und für die Homöostase der Glucose im Blut zu sorgen. Die körpereigene Glucoseproduktion beinhaltet alle Prozesse, die Glucose bereitstellen für den Fall, dass die aufgenommene Glucose nicht den Bedarf deckt. Die Prozesse, die zur körpereigenen Glucoseproduktion zählen, sind die Neubildung von Glucose aus Nichtkohlenhydratvorstufen, die sogenannte Gluconeogenese und die Bereitstellung von Glucose aus dem Speicher Glykogen, die Glycogenolyse. Für die Produktion von körpereigener Glucose sind Enzyme nötig, deren Aktivität die Produktionsrate von Glucose bestimmt. Die wichtigsten dieser Enzyme sind Glucose-6-Phosphatase (G6Pase), Pyruvatcarboxylase (PC) und Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK).Vor der Geburt sind

3 228 Julia Steinhoff-Wagner und H.M. Hammon in der Leber von Rattenföten PC und PEPCK nicht nachweisbar (Ballard und Oliver, 1965; Jones, 1976; Battaglia und Meschia, 1978), in Schweineföten erst kurz vor der Geburt (Grün, 1981) und bei Rinderföten sind diese Enzyme zumindest schon ab dem 88. Trächtigkeitstag vorhanden (Prior und Scott, 1977). Die Gluconeogenese selbst findet aber im Fötus nur in vernachlässigbarem Umfang statt, denn die Glucoseversorgung über die Plazenta ist relativ stabil. Selbst wenn die trächtige Kuh mit einem Energiedefizit konfrontiert ist, werden dadurch noch nicht die Enzyme der Gluconeogenese im Fötus aktiviert (Prior und Scott, 1977), was einerseits mit der homöostatischen Regulation des Glucoseplasmaspiegels im Blut und damit verbundenen glucosesparenden Massnahmen beim Muttertier und andererseits mit der hohen Priorität des Fötus für die Nährstoffversorgung zusammenhängt (Bauman, 2000; Bell und Bauman, 1997). Der Fötus lagert gegen Ende der Trächtigkeit vermehrt Glykogen in die Leber ein (Battaglia und Meschia, 1978), die Raten unterscheiden sich aber stark zwischen den verschiedenen Spezies, abhängig von der Länge der Trächtigkeit und der Anzahl der Föten (Salmon-Legagneur, 1963). In Spezies mit einer kürzeren Trächtigkeitsdauer und vielen Nachkommen, wie z.b. Kaninchen, beginnt die Bildung von Glykogenreserven in den Föten erst im letzten Fünftel der Trächtigkeit, wohingegen dieser Prozess bei Schafföten schon während der Hälfte der Trächtigkeitzeit einsetzt. Kälber haben ihre Reserven etwa 8 Tage vor dem errechneten Geburtstermin auf ein Niveau wie bei der Geburt aufgefüllt (Ontsouka et al., 2006), ähnlich wie bei anderen Spezies (Salmon- Legagneur, 1963). Man kann davon ausgehen, dass auch bei Rinderföten die Glykogenreserven exponentiell zum Ende der Trächtigkeit steigen. Bei verfrühter Geburt oder Entwicklungsstörungen der Föten sind die Glykogenreserven viel geringer (Hume et al., 2005) und werden viel schneller aufgebraucht als bei voll ausgereiften Neugeborenen (Mellor und Cockburn, 1986). Das bestätigen Messungen des Leberglykogengehalts bei zu früh geborenen Kälbern (Schmidt et al., 2004; Steinhoff- Wagner et al., 2011b). Eine wichtige Rolle bei den Reifeprozessen um die Geburt spielt das Hormon Cortisol, mit dem man bei verfrüht geborenen Neonaten den Anstieg der Glykogenreserven hervorrufen kann (Randall, 1992; Fowden et al., 1998). Allgemein sind Glucocorticoide, zu denen das Cortisol gehört, dafür bekannt, vor der Geburt in hohen Konzentrationen aufzutreten und für die Ausreifung von Organen und Stoffwechselwegen verantwortlich zu sein, unter anderem stimulieren sie die Ausreifung der an der körpereigenen Glucoseproduktion beteiligten Enzyme (Sangild et al., 1993; Liggins, 1994; Fowden et al., 1998; Schmidt et al., 2004; Mccurdy und Friedmann, 2006). Neben dem Anstieg der Glykogenreserven können bei jüngeren Föten mit Cortisolbehandlungen die Enzymaktivitäten der an der Gluconeogenese beteiligten Enzyme auf ein Niveau, das von älteren Föten bekannt ist, gesteigert werden (Fowden et al., 1993). In verfrüht per Kaiserschnitt geborenen Kälbern sind die Cortisolkonzentrationen direkt nach der Geburt geringer als bei normal geborenen Kälbern (Steinhoff-Wagner et al., 2011b). Abgesehen von Glucocorticoiden spielen bei den Ausreifungsprozessen andere Hormone, wie Katecholamine und Schilddrüsenhormone eine wichtige Rolle und können speziell die Ausreifungsprozesse der Glucoseproduktion vorantreiben (Sperling et al., 1984; Richet et al., 1985, Fowden et al., 2001; Boelen, 2009). Besonders im Falle einer verfrühten Geburt nach Kaiserschnitt scheint die Katecholaminausschüttung verspätet einzutreten (Richet et al., 1985) und sehr geringe Glucoseund Insulinspiegel von jeweils an die 2 mmol/l und 40 pmol/l im Blutplasma sind für diese Stoffwechsellage kennzeichnend (Schmidt et al., 2004; Steinhoff-Wagner et al., 2011b). Alles in allem ist es deshalb nicht verwunderlich, dass die zu früh per Kaiserschnitt geborenen Kälber auch geringere Raten an körpereigener Glucoseproduktion und

4 Anpassung des Glucosestoffwechsels von Kälbern nach der Geburt 229 Gluconeogenese zeigen, sowie geringere Aktivitäten des Enzymes PEPCK aufweisen (siehe Abb. 1; Steinhoff-Wagner et al., 2011b). 3 Körpereigene Glucoseproduktion und deren Regulation nach der Geburt Die Gykogenreserven von Ferkeln entleeren sich sofort nach der Geburt (Swiatek et al., 1970) und bleiben danach, gemessen im Lebergewebe nach der Schlachtung im nüchternen Zustand, für die ersten Wochen auf einem konstanten Niveau (Grün, 1981). Alle Werte, die es für nüchterne Kälber in den ersten Wochen nach der Geburt gibt, deuten auf einen vergleichbaren Abfall der Glykogenreserven innerhalb der ersten Lebenstage hin (Hammon et al., 2005; Ontsouka et al., 2006; Haga et al., 2008). Kälber, denen nach der Geburt ausschließlich Wasser gegeben wurde, zeigen am ersten Lebenstag eine konstant niedrige Glucosekonzentration von 3,5 4,5 mmol/l im Blutplasma (Hadorn et al., 1997), was darauf hindeutet, dass sie trotz Fehlens der oralen Aufnahme von Glucose in der Lage sind, ihre Glucosekonzentration im Blut stabil zu halten. Das lässt vermuten, dass die körpereigene Glucoseproduktion bereits ab der Geburt funktionsfähig ist, was durch neuere Untersuchungen bestätigt werden konnte (siehe Abb. 1; Steinhoff-Wagner et al., 2011b). Darüber hinaus zeigen die Untersuchungen, dass die körpereigene Glucoseproduktion von 4 Tage alten Kälbern etwa dop- Abb. 1. Körpereigene Glucoseprodukion (GP) bestehend aus der Gluconeogenese ( ) und der Glycogenolyse ( ) bei mittels Kaiserschnitt 9 Tage zu früh geborenen Kälbern, Kälbern direkt nach der Geburt und 3 Tage alten mit Kolostrum gefütterten Kälbern. Die Messungen erfolgten während Futterentzug (Steinhoff-Wagner et al., 2011b modifiziert) Endogenous glucose production separated in gluconeogenesis ( ) and glycogenolysis ( ) in 9 days preterm by caesarean sectio delivered calves, in calves immediately after birth and in 3 day-old colostrum fed calves. Measurements were performed during feed deprivation (Steinhoff-Wagner et al., 2011b modified)

5 230 Julia Steinhoff-Wagner und H.M. Hammon pelt so hoch ist wie die von zu früh durch Kaiserschnitt geborenen Kälbern und dass der Anteil der Gluconeogenese an der gesamten Glucoseproduktion nach der Geburt von etwas über 40% auf fast 60% ansteigt (siehe Abb. 1; Steinhoff-Wagner et al., 2011b). Die Nutzung der Glykogenreserven nach der Geburt verläuft zeitgleich mit einem Anstieg der Aktivität des Enzyms G6Pase (Grün, 1981). Dieses Enzym ist wichtig für die Freisetzung von in Zellen gespeichertem Glucose-6-Phosphat als Glucose in die Zirkulation. Dieser Anstieg wird bei allen Spezies vermutet (Dawkins, 1961). Bei Kälbern wurde gezeigt, dass die Aktivitätswerte danach vom 3. Tag bis zum 102. Lebenstag konstant bleiben (Howarth et al., 1968). Die weiteren an der Gluconeogenese beteiligten Enzyme steigen bei Ferkeln ebenfalls mit der Geburt in ihrer Aktivität an (Tildon et al., 1971; Grün, 1981), jedoch konnte bisher keine eindeutige Tendenz bei Kälbern nachgewiesen werden (Prior und Scott, 1977; Hamada und Matsumoto, 1984; Hammon et al., 2003; Carron et al., 2005b; Hammon et al., 2005; Ontsouka et al., 2006; Haga et al., 2008), lediglich PEPCK zeigt einen Anstieg über die ersten Lebenstage in seiner Aktivität (Steinhoff-Wagner et al., 2011b). Für Saugkälber wird die Glucosekonzentration im Vollblut mit einem Referenzbereich von 3,9 6,9 mmol/l angegeben (Kraft und Dürr, 2005; Rosenberger, 1990), die Blutplasmakonzentrationen sind 30% höher als im Vollblut (Rosenberger, 1990). Von Hypoglykämie spricht man beim Kalb, wenn die Plasmakonzentration der Glucose unter 3,9 mol/l absinkt (Kraft und Dürr, 2005). Allerdings kommt es bei Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt physiologisch zu größeren Schwankungen im Plasmaglucosespiegel (Rosenberger, 1990), wobei beim Menschen Plasmakonzentrationen unter 2,2 mmol/l als sehr kritisch angesehen werden (Cowett und Farrag, 2004). Wie bereits oben erwähnt, wird der Referenzbereich für die Plasmakonzentration von Glucose bei neugeborenen Kälbern vor allem bei fehlender Nahrungsaufnahme und bei unreif oder zu früh geborenen Kälbern am ersten Lebenstag unterschritten (Bittrich et al., 2002; Hadorn et al., 1997; Schmidt et al., 2004; Steinhoff-Wagner et al., 2011b), während die Plasmakonzentrationen von Glucose bei normal geborenen und mit Kolostrum gefütterten Kälbern im Referenzbereich liegen (Hadorn et al., 1997; Hammon et al., 2002 Hammon und Blum, 1998; Rauprich et al., 2000a, Rauprich et al., 2000b). Reguliert wird die Produktionsrate von Glucose über die Glucosekonzentration selbst (Autoregulation), durch die Verfügbarkeit von Substraten und durch Hormone. Zu diesen Hormonen zählen Insulin, Glucagon, Glucocorticoide, Katecholamine und das Wachstumshormon. Insulin wird in adulten Organismen als Antwort auf hohe Glucosekonzentrationen in die Zirkulation ausgeschüttet und bewirkt die Aufnahme von Glucose in die Zellen (Laychock, 1990). Nach der Geburt wird ein charakteristischer Abfall von Insulin bei gleichzeitigem Anstieg von Glucagon beobachtet (Girard, 1990). Bei Kälbern spiegelt der postnatale Abfall von Insulin die niedrige Glucosekonzentration im Blutplasma nach der Geburt wider. Insulin im Blutplasma steigt mit der Zeit bis zum 28. Lebenstag parallel zu dem verbesserten Energiestatus der Tiere an (Hammon et al., 2002). Insgesamt beeinflussen viele mit der Fütterungsintensität verbundene Parameter wie die Energieaufnahme, die Magen-Darm-Hormone und das vegetative Nervensystem bei Kälbern die Insulinausschüttung (Hammon und Blum, 1998; Rauprich et al., 2000a, Rauprich et al., 2000b; Blum und Hammon, 1999). Insulin hemmt die körpereigene Glucoseproduktion in 5 Wochen alten Kälbern (Hugi et al., 1997; Hugi et al., 1998), jedoch verändert eine vergleichbare Insulininfusion in 5 Tage alten Kälbern weder die körpereigene Produktionsrate von Glucose noch die Rate der Gluconeogenese (Scheuer et al., 2006). Glucagon, Glucocorticoide, Katecholamine, Wachstumshormon und Schilddrüsenhormone wirken den Effekten des Insulins entgegen und fördern die körpereigene Produktion von Glucose auf verschiedenen Wege. Glucagon wird generell bei geringen Glucosekonzentrationen ausgeschüttet. Bei neugeborenen Kälbern findet man hohe Konzen-

6 Anpassung des Glucosestoffwechsels von Kälbern nach der Geburt 231 trationen von Glucagon am 2. und 3. Lebenstag (Scheuer et al., 2006; Hammon et al., 2002) und in Versuchen mit Leberzellen von Kälbern konnte Glucagon die Gluconeogenese anregen (Donkin und Armentano, 1994; Donkin und Armentano, 1995). Cortisol, als wichtigster Vertreter der Glucocorticoide, zeigt wie erwähnt einen Anstieg vor der Geburt und fällt nach der Geburt wieder ab (Lee et al., 1995; Hadorn et al., 1997; Hammon et al., 2002; Schiessler et al., 2002). Glucocorticoiden wird unterstellt, dass sie über eine komplexe Antwort-Einheit die PEPCK-Bildung fördern (Granner und Pilkis, 1990). Ebenso von Bedeutung ist, dass Glucocorticoide eine Insulinresistenz erzeugen. Cortisol schränkt die Nutzung von Glucose in Geweben wie Muskel und Fett ein und hemmt die Wirkung von Insulin bei wachsenden und ausgewachsenen Rindern (Mcdowell, 1983; Donkin und Armentano, 1995). So konnte bei Milchkühen und neugeborenen Kälbern gezeigt werden, dass das synthetische Glucocorticoid Dexamethason die Plasmakonzentration von Glucose vor allem durch Induktion einer Insulinresistenz erhöht, nicht aber durch eine Stimulation der Glucoseneusynthese in der Leber (Hammon et al., 2003; Scheuer et al., 2006; Starke et al., 2009). Die Behandlung mit Dexamethason führt beim neugeborenen Kalb zudem zu höheren Glykogenspeichern (Hammon et al., 2003), ähnlich der Wirkung von Cortisol vor der Geburt. Jedoch zeigen die Enzyme der Gluconeogenese nach Dexamethasonbehandlung bei den Kälbern eher einen Rückgang in ihrer Aktivität (Hammon et al., 2003; Hammon et al., 2005) und auch einen Rückgang der Glykogenreserven bei 42 Tage alten Kälbern (Hammon et al., 2005), was mehr der Wirkungsweise von Cortisol in ausgewachsenen Rindern entspricht (Mcdowell, 1983). Die Katecholamine, zu denen Adrenalin und Noradrenalin zählen, werden gewöhnlicherweise als Stressantwort ausgeschüttet. Zum Beispiel bleibt das Hormon Noradrenalin bei frühgeborenen Kälbern die ersten 10 Tage auf einem hohen Niveau (Richet et al., 1985). Katecholamine haben im Vergleich zu anderen Hormonen geringe Halbwertszeiten in der Zirkulation. Bei Lämmern wurden die höhsten Konzentrationen bei der Geburt gemessen, die Werte sanken nach der Geburt rasch wieder ab (Richet et al., 1985). Bei Kälbern dagegen sind die Katecholaminkonzentrationen über die ersten Tage nach der Geburt konstant (Comline und Silver, 1966) bzw. steigen sogar an (Richet et al., 1985). Mittels infundierter Katecholamine konnte bei Lämmern die Plasmaglucosekonzentration von 1,1 auf 2,2 mmol/l erhöht werden (Sperling et al., 1984). Das Wachstumshormon zeigt kein einheitliches Verhalten um die Geburt (Grütter und Blum, 1991; Mears und Schaalje, 1993; Baumrucker und Blum, 1994a; Hadorn et al., 1997; Hammon und Blum, 1997a, Rauprich et al., 2000a; Hammon et al., 2002). In der Leber von Kälbern wurden Wachstumshormon-Rezeptoren nachgewiesen, die die Produktion von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF: Insulin-like growth factor) veranlassen (Cordano et al., 2000; Sauter et al., 2003). Die Bildung von Wachstumshormonrezeptoren und IGF-1 in der Leber hängt entscheidend von der Nährstoffversorgung ab und kann durch eine bessere Verfügbarkeit von Glucose im Körper (sichtbar in höheren Plasmaglucosekonzentrationen und einer verbesserten Xyloseabsorption) und Insulinausschüttung gefördert werden (Hammon und Blum, 1997a,b; Cordano et al., 2000; Sauter et al., 2003). Es ist bekannt, dass gerade Insulin durch eine Erhöhung der Dichte des Wachstumshormonrezeptors in der Leber die somatotrophe Achse stimuliert (Butler et al., 2003). Die somatotrophe Achse, die nach der Geburt das dominierende endokrine System für die Wachstumsregulation darstellt, ist beim neugeboren Kalb noch nicht vollständig ausgereift, die Ausreifung kann aber durch die Kolostrumfütterung und die damit verbundene verbesserte Nährstoffabsorption (siehe unten) beschleunigt werden (Grütter und Blum, 1991; Hammon und Blum, 1997a; Nussbaum et al., 2002). Die experimentelle Behandlung von Kälbern mit Wachstumshormon über 6 Wochen zeigt keine Effekte auf den Glucosestoffwechsel, gekoppelt mit einer gleichzeitigen Behandlung von Dexamethason zeigen sich Effekte (Hammon et al., 2005).

7 232 Julia Steinhoff-Wagner und H.M. Hammon Die Schilddrüsenhormonkonzentrationen sinken ebenfalls nach der Geburt (Hammon und Blum, 1998; Schiessler et al., 2002; Nussbaum et al., 2002) und wirken hauptsächlich, wie erwähnt, auf die Einlagerung von Glykogen vor der Geburt (Boelen, 2009). Eine Stimulation durch Schilddrüsenhormone ruft eine stärkere Reaktion in 21 Tage alten als in 3 Stunden alten Kälbern hervor, vermutlich begründet durch eine mit dem Alter steigende Anzahl an Schilddrüsenhormonrezeptoren (Davicco et al., 1982). Bei Lämmern konnte eine Wechselwirkung zwischen Katecholaminen und Schildrüsenhormonen nachgewiesen werden (Wrutniak und Cabello, 1986). Insgesamt scheint für die Steuerung des Glucosestoffwechsels die hormonelle Regulation beim neugeborenen Organismus weniger ausgeprägt zu sein als beim erwachsenen Organismus (Farrag et al., 1997; Cowett et al., 1999; Oden und Treen, 2003). Auch bei Rindern kann zum Beispiel die gleiche Menge (je kg Lebendmasse) an intravenös infundiertem Insulin die körpereigene Glucoseproduktion bei älteren Milchmastkälbern und bei Milchkühen stärker hemmen als bei neugeborene Kälbern (Hugi et al., 1998; Hammon und Kautzsch, unpublished; Scheuer et al., 2006). Die geringere Antwort von Neugeborenen auf Hormone, insbesondere Insulin, scheint eine Stategie zu sein, um zu niedrige Glucosekonzentrationen im Plasma zu verhindern (Donkin und Armentano, 1995). 4 Bedeutung der Aufnahme von Kolostrum Die Entwicklung und vor allem das Wachstum der Kälber erfordert eine große Menge an Nährstoffen. Kolostrum liefert dem Kalb neben der Energie vor allem auch wichtige Nährstoffe, wie essenzielle Amino- und Fettsäuren, Vitamine, Mineralstoffe, aber auch Hormone (z.b. Wachstumshormon, Insulin, Glucagon), Wachstumsfaktoren (IGF-1 und IGF-2), Enzyme (z.b. γ-glutamyltransferase, Alkaline Phosphatase, Aspartat Aminotransferase) und weitere biologisch aktive Stoffe (Blum, 2006; Blum und Baumrucker, 2008). Die Entwicklung des Darmepithels, insbesondere die Ausdifferenzierung der Darmmukosazellen und die rasche Vergrößerung der absorptiven Oberfläche, sind entscheidend, um eine funktionale und effektive Verdauung und Absorption von Nährstoffen zu gewährleisten (Blum, 2006). Die Entwicklung des Darms wird durch Kolostrumfütterung sowohl durch die Bereitstellung von Nährstoffen, als auch durch wachstumsfördernde Stoffe im Kolostrum gefördert. Dieses konnte bei Neugeborenen von mehreren Spezies bereits gezeigt werden: Gefütterter epidermaler Wachstumsfaktor (EGF: epidermal growth factor) steigert das Darmwachstum in neugeborenen Ratten und Mäusen (Arsenault und Menard, 1987; Berseth, 1987), oral verabreichter IGF-1 wird im Darm von Ferkeln nicht verdaut (Xu et al., 2000) und stimuliert das Wachstum der Darmmukosa im Dünndarm (Burrin et al., 1996). Außerdem steigert verabreichter IGF-1 bei Ferkeln einerseits die Glucoseabsorption durch eine Beeinflussung der Transportmechanismen zur Aufnahme von Glucose im Dünndarm (Alexander und Carey, 1999) und unterdrückt andererseits die natürliche Proteolyse des Enzyms Laktase, welches die in der Milch enthaltene Laktose in aufnahmefähige Einfachzucker Glucose und Galaktose spaltet (Burrin et al., 2001). Bei Kälbern fördert die Summe der bioaktiven Substanzen im Kolostrum das Mukosawachstum, die DNA-Synthese und das Zottenwachstum, sowie die Aktivität der Verdauungsenzyme in der Bürstensaummembran (z.b. Laktase) (Blum und Baumrucker, 2008). Bei Versuchen mit einzelnen biologisch aktiven Bestandteilen aus dem Kolostrum konnte die fördernde Wirkung nicht immer bestätigt werden: So erhöht die Fütterung von IGF-1 die Bindungskapazität dieses Wachstumsfaktors im Darm (Baumrucker et al.,

8 Anpassung des Glucosestoffwechsels von Kälbern nach der Geburt b), jedoch ist die Ausbildung von IGF Rezeptoren eher abhängig vom Alter des Kalbes (Georgiev et al., 2003; Georgieva et al., 2003) und weniger von der IGF-Zugabe mit dem Futter (Georgiev et al., 2003). Eine Fütterung von IGF-1 allein hat bei 7 Tage alten Kälbern keine Effekte auf das Darmzottenwachstum, jedoch hat die Fütterung eines Kolostrumextrakts, der einen Pool aus biologisch aktiven Substanzen enthält, ein gesteigertes Wachstum der Zotten im Dünndarm von neugeborenen Kälbern zur Folge (Roffler et al., 2003). In neueren Untersuchungen wird Kolostrumfütterung mit der Fütterung einer sogenannten Formula verglichen. Die Formula ist aus ähnlichen Bestandteilen zusammengesetzt wie handelsüblicher Milchaustauscher, jedoch haben Formula und Kolostrum gleiche Nährstoffkonzentrationen. Dagegen enthält die Formula keine biologisch aktiven Inhaltsstoffe wie Wachstumsfaktoren und Hormone, aber auch keine Immunglobuline (Rauprich et al., 2000a; Sauter et al., 2003; Scheuer et al., 2006, Steinhoff-Wagner et al., 2011a). Diese Studien bestätigen, dass Kolostrum gefütterte Kälber im Vergleich zu mit Formula gefütterten größere Zotten haben (Blättler et al., 2001; Steinhoff et al., 2010). Kolostrum und auch Milch enthalten Laktose, wobei Laktose eines der wenigen Nährstoffe ist, deren Konzentration in der Vollmilch höher ist als im Kolostrum. Das im Dünndarm von der Bürstensaummembran synthetisierte Enzym Laktase spaltet aufgenommene Laktose in Glucose und Galaktose. Die höchsten Laktaseaktivitäten und mrna Expressionen finden sich entlang des Darms im Jejunum (Le Huerou-Luron et al., 1992; Bittrich et al., 2004; Sauter et al., 2004; Ontsouka et al., 2004b). Am aktivsten ist die Laktase wenige Tage nach der Geburt und die Aktivität lässt dann mit zunehmendem Alter nach (Sangild et al., 2002). Bei Ferkeln wurde gezeigt, dass die Aktivität der Laktase durch die Fütterung beeinflusst werden kann (Zhang et al., 1997). Die Absorption von Glucose und Galaktose erfolgt nahezu vollständig (Parrish et al., 1953) durch die Darmzellen mit Hilfe von Transportproteinen. Einige dieser Transportproteine scheinen im Darm von Mastbullen bei einer erhöhten Anflutung von Glucose, verabreicht durch einen abomasalen Katheter, vermehrt vorzukommen (Liao et al., 2010). Bei Kälbern, denen die oben erwähnte Formula mit gleicher Menge an Laktose wie im Kolostrum gefüttert wurde, scheint es zu einer Zunahme der an der apikalen Membran sitzenden Transporter pro Zelle zu kommen, womit die verringerte Transportkapazität durch die verringerte Zottengröße zum Teil ausgeglichen wird (Steinhoff et al., 2010). Trotz der größeren Zahl apikaler Glucosetransporter bei Formulakälbern ist bei mit Kolostrum gefütterten Kälbern eine erhöhere Wiederfindung der Glucose im Blutplasma zu beobachten. Dies wurde zum einen durch Studien mit gefütterter 13 C-Glucose belegt, zum anderen zeigten Kolostrumkälber im Xyloseabsorptionstest eine höhere Plasmakonzentrationen von Xylose als Formulakälber oder Kälber, die nur mit Milchaustauscher gefüttert wurden (siehe Abb. 2; Hammon and Blum, 1997b; Rauprich et al., 2000a; Sauter et al., 2004; Steinhoff-Wagner et al., 2011a). Die erhöhte Absorption von Xylose, einem im Körper nicht verstoffwechselten Pentosezucker, unterstreicht die höhere Kapazität des Darms von mit Kolostrum gefütterten Kälbern, Nährstoffe zu absorbieren, insbesondere Glucose (Blum, 2006). Mit Formula gefütterte Kälber verstoffwechseln dafür mehr Glucose in den Geweben des Magen-Darmtraktes, somit gelangt weniger Glucose in den Blutkreislauf (Steinhoff- Wagner et al., 2011a). Die Fütterung von Kolostrum spiegelt sich bei den Kälbern auch in höheren Plasmakonzentrationen von Glucose wider, auch dann, wenn identische Mengen an Laktose gefüttert werden (Rauprich et al., 2000a; Steinhoff-Wagner et al., 2011a). Die größere Menge an aufgenommener Glucose kann in der Leber als Glykogen gespeichert werden und steht den Kälbern bei Bedarf als Energiereserve zur Verfügung. So ist die Menge an gespeichertem Glykogen in der Leber bei mit Kolostrum gefütterten Kälbern höher als bei Formulafütterung (Steinhoff-Wagner et al., 2011a).

9 234 Julia Steinhoff-Wagner und H.M. Hammon Abb. 2. Anreicherung von 13 C-Glucose im Blutplasma bei 2 Tage alten Kälbern, die entweder mit Kolostrum ( ) oder Formula ( ) gefüttert wurden (Steinhoff-Wagner et al., 2011a modifiziert) Enrichment of 13 C-glucose in blood plasma in two day old calves fed either colostrums ( ) or formula ( )(Steinhoff-Wagner et al., 2011a modified) Zunächst wurde vermutet, dass die höheren Glucosespiegel im Plasma durch eine gesteigerte körpereigene Glucoseproduktion nach Kolostrumaufnahme begründet sind, was bei Ferkeln postuliert wurde (Lepine et al., 1991). Jedoch zeigen neuere Untersuchungen, dass sich die Produktionsraten von Glucose zwischen mit Kolostrum und Formula gefütterten Kälbern nicht unterscheiden, was jeweils auch für die Teilprozesse, wie die Gluconeogenese und Glycogenolyse, gilt (Scheuer et al., 2006; Steinhoff-Wagner et al., 2011a). Dem höheren Glucosestatus folgend sind auch die Hormonspiegel von Insulin, Glucagon und Cortisol durch die Kolostrumfütterung beeinflusst (Hammon und Blum, 1998; Rauprich et al., 2000a; Steinhoff-Wagner et al., 2011a). Die Insulinresponse ist nach Kolostrumfütterung höher als nach Formulafütterung, wohingegen Glucagon und Cortisol bei Kolostrumfütterung eher niedriger sind (Steinhoff-Wagner et al., 2011a). 5 Schlussfolgerungen Der Reifegrad und die Aufnahme von Kolostrum beeinflussen maßgeblich den Glucosestoffwechsel von Kälbern direkt nach der Geburt (Steinhoff-Wagner et al., 2011a und b). Der Reifegrad der Kälber kann aber, abgesehen von der Vermeidung von durch Stress verursachten Frühgeburten, nur sehr wenig beeinflusst werden. Vielmehr kann darauf

10 Anpassung des Glucosestoffwechsels von Kälbern nach der Geburt 235 geachtet werden, welche Menge an Kolostrum die neugeborenen Kälber aufnehmen. Dabei lässt sich schlussfolgern, dass nicht nur wegen der enthaltenden Abwehrstoffe, sondern auch wegen der biologisch aktiven Inhaltsstoffe eine ausreichende Kolostrumversorgung unabdingbar ist. Bei unbegrenztem Zugang zu Kolostrum über einen Tränkeautomaten zeigte sich, dass die Kälber freiwillig deutlich größere Mengen aufnehmen als für Kälber ihres Alters und Gewichts empfohlen wird (siehe Abb. 3; Hammon et al., 2002; Kirchgessner, 2004). Schon am ersten Tag haben die Kälber freiwillig Kolostrum in der Menge von mehr als 10% ihres Körpergewichts getrunken und diese Menge hat sich bis zum 4. Lebenstag sogar erhöht auf mehr als 20% des eigenen Körpergewichts (Hammon et al., 2002; Khan et al., 2011). Bei unbegrenztem Zugang zu Kolostrum konnte über die gesamten ersten Lebenswoche eine Zunahme von über 6 kg Körpergewicht erreicht werden und anhand der freien Fettsäuren im Plasma konnte gezeigt werden, dass diese Kälber weniger auf die Mobilisierung ihres Körperfetts angewiesen waren (Hammon et al., 2002). Neuere Studien mit Kälbern, bei denen sowohl die Kolostrumaufnahme als auch die nachfolgende Milchaustauscheraufnahme gesteigert wurden, zeigen ebenfalls eine höhere Körpermassezunahme und verbesserte Nährstoffverwertung bis nach dem Absetzen der Milch (Soberon und van Amburg, 2011). Weitere Untersuchungen werden zeigen müssen, ob eine gesteigerte Kolostrum- und Milchfütterung, beginnend unmittelbar nach der Geburt, langanhaltende Effekte auf die Körpermasseentwicklung und Nährstoffverwertung beim Kalb haben kann. Abb. 3. Milchaufnahme bei neugeborenen Kälbern in den ersten 4 Wochen nach der Geburt. Die Kälber wurden ab dem 2. Lebenstag am Tränkeautomaten entweder nach einem limitierten Fütterungsprogramm ( ) oder ad libitum ( ) gefüttert. Die Daten basieren auf der Studie Hammon et al., 2002 Milk intake in newborn calves during first 4 weeks after birth. Calves were fed by automate from day 2 of life on either with a limiting feeding schedule ( ) or ad libitum ( ). Data based on the study of Hammon et al., 2002

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