Struktur und altersbedingte Veränderungen des Collagennetzwerkes
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- Mathilde Hausler
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1 Struktur und altersbedingte Veränderungen des Collagennetzwerkes Frank Zaucke Zentrum für Biochemie Medizinische Fakultät Universität zu Köln 18. Kongreß der EWMM Manualmedizin in der 2. Lebenshälfte Köln,
2 Zentrum Biochemie in Köln
3 Gliederung Aufbau und Struktur der extrazellulären Matrix im Knorpel Altersbedingte Veränderungen der Matrixkomponenten Matrixveränderungen während der Osteoarthrose Mutationen in Matrixproteinen, die zu skeletalen Erkrankungen führen
4 Gliederung Aufbau und Struktur der extrazellulären Matrix im Knorpel Altersbedingte Veränderungen der Matrixkomponenten Matrixveränderungen während der Osteoarthrose Mutationen in Matrixproteinen, die zu skeletalen Erkrankungen führen
5 Artikulärer Knorpel M. Goldring
6 Die extrazelluläre Knorpelmatrix D. Heinegard
7 Territoreale / Interterritoreale Matrix Hagg et al 1998, J Cell Biol
8 Collagen Typen Klasse Fibrilläre Collagene Netzbildende Collagene Fibrillenassoziierte Collagene (FACIT) Perlenschnurartige Collagene Verankerungsfibrillen Collagene mit Transmembrandomänen Typ Collagen Typ I, II, III, V und XI Collagen Typ IV (Lamina densa der Basalmembran), VIII und X Collagen Typ IX, XII, XIV, XXII Collagen Typ VI Collagen Typ VII Collagen Typs XIII, XVII, XXIII und XXV
9 Collagen Aufbau einer Knorpelfibrille Eyre 2004, Clin Orthop Rel Res
10 Aufbau einer dünnen Knorpelfibrille (Ø20 nm) Collagen II Collagen XI Holmes & Kadler 2006, PNAS
11 Aggrecan
12 Aggrecan Han et al 2007, Biophys J
13 Perifibrilläre Proteine
14 Supramolekularer Aufbau Ein Modell CHAD Collagen VI BGN/DCN Matrilin Wiberg et al 2003, J Biol Chem Aggrecan Collagen II
15 Regulation des Fibrillendurchmessers dünn mittel dick Hagg et al 1998, J Cell Biol
16 Matriline Kniegelenk einer Maus Knorpelzellen Matrilin-1 Matrilin-3 Matrilin-3
17 Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) COMP unterstützt die Bildung von Fibrillen und reguliert deren Durchmesser Chen et al 2000, J Biol Chem Halasz et al 2007, J Biol Chem
18 Aufbau und Struktur der extrazellulären Matrix 2 Suprastrukturen Collagennetzwerk (Collagen II, XI) Proteogylcangel (Aggrecan) Proteine der Fibrillenperipherie (perifibrillär) FACIT Collagene (Collagen IX) SLRPs (Decorin, Biglycan, ) nicht-collagene Glycoproteine (COMP, matrilins, )
19 Gliederung Aufbau und Struktur der extrazellulären Matrix im Knorpel Altersbedingte Veränderungen der Matrixkomponenten Matrixveränderungen während der Osteoarthrose Mutationen in Matrixproteinen, die zu skeletalen Erkrankungen führen
20 Aggrecan (extrahiert aus bovinem Knorpel) fetal juvenil adult Hyaluronsäure (human): Gehalt steigt von 2.5 bis 86 Jahren kontinuierlich von 0.5 auf 2.5 µg/mg Knorpel Länge sinkt von M r 2 x 10 6 to 3 x 10 5 Martin & Buckwalter 2002, Biogerontology
21 Aggrecan Dudhia 2005, Cell Mol Life Sci
22 Atomkraftmikroskopie Ng et al 2003, J Struct Biol
23 Atomkraftmikroskopie Bandscheibe, bovin Gelenkknorpel, human Graham et al 2010, Matrix Biol
24 Aggrecan fetal mature Ng et al 2003, J Struct Biol
25 Aggrecan fetal mature Ng et al 2003, J Struct Biol
26 Aggrecan fetal mature Ng et al 2003, J Struct Biol Ng et al 2003, J Struct Biol
27 Aggrecan Ng et al 2003, J Struct Biol
28 Collagen Fibrillendurchmesser im Alter adult fetal Der Fibrillendurchmesser nimmt mit dem Alter zu Hagg et al 1998, J Cell Biol
29 Collagen - Modifikationen Leeming et al 2009, Osteoporos Int
30 Collagen - Halbwertszeit From the age-related increases in % D-Asp the half-life of cartilage collagen was calculated to be 117 years and that of skin collagen 15 years, thereby providing the first reasonable estimates of the half-lives of these collagens
31 Serum COMP Konzentration im Altersverlauf Jordan et al 2003, Arthritis Rheum
32 Gliederung Aufbau und Struktur der extrazellulären Matrix im Knorpel Altersbedingte Veränderungen der Matrixkomponenten Veränderungen während der Osteoarthrose Mutationen in Matrixproteinen, die zu skeletalen Erkrankungen führen
33 Verlauf der Osteoarthrose (OA) OA = old age? Säämänen & Vuorio 2007
34 Sequenzieller Abbau der Knorpelmatrix Heinegard, 2007; Little et al 2007
35 Proteolytischer Abbau von Matrixkomponenten Aggrecan Collagen ADAMTS-3 MMP1,8,13,14 BMP1 MMPs Aggrecanasen (ADAMTS-4,5) MMP3 MMP1,3,13 Heinegard 2009 ; Sandy, 2009
36 Serum COMP Konzentration bei OA decrease in JSW (mm) Change in Kellgren Lawrence grade Vilim et al 2009, Osteoarthritis & Cartilage
37 Veränderungen im Alter und bei der OA Chemische Modifikationen funktionelle Auswirkungen Proteolytischer Abbau der Matrix Mangel an bestimmten Komponenten beeinflusst Struktur und Stabilität
38 Osteoarthrose Mutationen in Matrilin-3
39 Gliederung Aufbau und Struktur der extrazellulären Matrix im Knorpel Altersbedingte Veränderungen der Matrixkomponenten Veränderungen während der Osteoarthrose Mutationen in Matrixproteinen, die zu skeletalen Erkrankungen führen
40 Osteochondrodysplasien heterogene Gruppe von mehr als 300 Krankheiten individuelle Formen z.t. sehr selten u.a. verursacht durch Mutationen in Proteinen der Knorpelmatrix skeletale Entwicklung ist beeinträchtigt Kleinwuchs früh einsetzende Osteoarthrose molekulare Mechanismen sind weitgehend unklar
41 Mutationen in Matrixproteinen des Knorpels Mutiertes Gen Collagen-II Collagen IX (α1), (α2), (α3) Matrilin-3 COMP Aggrecan Chondrodysplasie SED, Stickler Syndrome MED MED, SEMD, hand OA PSACH, MED SEMD Aggrecan type Collagen II PSACH pseudoachondroplasia MED multiple epiphyseal dysplasia SE(M)D spondyloepi(meta)physeal dysplasia OA - osteoarthritis
42 Chondrodysplasien Matrilin-3 COMP Aggrecan Borochovitz et al 2007 Hall et al 2007 Tompson et al 2009, Am J Hum Genet
43 Biopsie vs. Zellkulturmodell Biopsie eines Patienten mit MED (Mutation in Matrilin-3) Primäre Knorpelzellen, die mutiertes Matrilin-3 exprimieren p.arg121trp N rer N N Nucleus rer raues ER rer N Cotterill et al, 2005 Otten et al, 2005
44 Biopsie vs. Zellkulturmodell Knorpelbiopsie eines Patienten Mit PSACH (COMP Mutation) Primäre Knorpelzellen, die mutiertes COMP exprimieren Hecht et al, 2001; 2005; Maddox et al, 1997 Dinser et al, 2002
45 Collagenfibrillogenese in vitro + wildtypisches COMP + mutiertes COMP
46 Molekulare Mechanismen bei Chondrodysplasien Retention von Matrixproteinen Speicherkrankheiten Beeinträchtigung der Matrixstruktur Dominant negativer Effekt auf Assemblierung und Stabilität der Matrix
47 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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