Neurokutane Syndrome

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1 F. Roser, M. Tatagiba Neurokutane Syndrome ISBN Kapitel H7 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 H 7 Neurokutane Syndrome von F. Roser und M. Tatagiba Neben anderen Zellen sind vor allem die Haut, das Auge und das ZNS neuroektodermalen Ursprungs. Die neurokutanen Erkrankungen, früher auch Phakomatosen genannt (griech. phakoma = Geburtsoder Muttermal), stellen eine komplexe Gruppe von Syndromen dar, bei denen meist alle drei Organsysteme aufgrund eines genetischen Defektes betroffen sind. Systemische Manifestationen dieser Erkrankungen beinhalten ein überschießendes Skelettwachstum, das Auftreten hamartomatöser Tumoren (z. B. Fibrome und Myome) und vaskulärer Missbildungen (speziell Angiome) von Haut, Auge oder ZNS in extrem variabler Ausprägung. Entsprechend sind die anzuwendenden therapeutischen Strategien sehr unterschiedlich und von den im Einzelfall vorliegenden Symptomen abhängig. So kann die Entfernung eines Tumors, eine Embolisation und/oder die Exstirpation eines Angioms oder die Behandlung eines Hydrozephalus notwendig werden. Durch moderne neurogenetische Methoden ist mittlerweile auch bei klinisch nur wenig betroffenen Patienten eine Diagnose und genetische Beratung sowie manchmal eine Prognose möglich. In Tab. H 7.1 sind die bekannten Vererbungsmuster und Genloki der verschiedenen neurokutanen Erkrankungen in einer Übersicht dargestellt. Erkrankungen, die im Text besprochen werden, sind kursiv gesetzt. Aufgrund der Seltenheit und der hohen genetisch bedingten Variabilität der Ausprägung der neurokutanen Syndrome sind für keine der erwähnten Therapieverfahren kontrollierte Studien bekannt. H 7.1 Neurofibromatose (NF) Die Krankheit wurde 1882 erstmals von Dr. Friedrich von beschrieben. Unter dem Begriff Neurofibromatose werden allerdings zwei unterschiedliche Erkrankungen mit autosomal dominanter Vererbung, die Neurofibromatose Typ 1 (kurz NF-1) und Typ 2 (kurz NF-2) zusammengefasst. Beide Erkrankungen zeigen eine sehr variable klinische Ausprägung. Deren Klassifikation sollte entsprechend der Recommendations of the National Institutes of Health Consensus Development Conference (1988) erfolgen. Die NF-1 ist die häufigste Form der Neurofibromatose mit einer geschätzten Prävalenz von 1 : (Braffman und Naidich 1994b). Sie ist für ca. 90 % aller NF-Fälle verantwortlich. In bestimmten ethnischen Gruppen werden auch höhere Prävalenzziffern mit bis zu 1 : angegeben. Die Penetranz der NF-1 beträgt fast 100 % mit einer variablen Expressivität. Die Neumutationsrate von bis zu 50 % ist eine der höchsten unter allen bekannten autosomal-dominant vererbten Erkrankungen (MacCollin und Mautner 1998). Das für die Krankheit verantwortliche Gen wurde auf Chromosom 17q12 lokalisiert (Barker et al. 1987). Das von diesem Gen kodierte Protein»Neurofibromin«(2 818 Aminosäuren) zeigt Funktionen in der Aktivierung des Proto-Onkogenes Ras (Weiss et al. 1999). Ras-Proteine spielen bei einer Reihe zellulärer Prozesse wie z. B. der Proliferation, der Differenzierung und der Tumorbildung eine wichtige Rolle. Neurofibromin wird in den verschiedensten Organen und individuell unterschiedlich stark exprimiert, was die Heterogenität der klinischen Ausprägung und der zugrunde liegenden Pathologie erklären könnte. Zusätzlich liegen häufig sekundäre somatische Mutationen und ein alternatives splicing (d. h. ein unterschiedliches Ablesen des Gens) vor (Kaufmann et al. 2002). Anhand von mittlerweile verfügbaren Mausmodellen, die den vom Menschen bekannten genetischen Defekt hetero- oder homozygot tragen, lassen sich zum Teil die beim Menschen beobachteten Symptome nachvollziehen und detailliert analysieren. Die bisherigen Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen vermuten, dass das normale NF-1-Gen als Tumor-Suppressor-Gen wirkt. Bei der NF-2 handelt es sich ebenfalls um eine autosomal-dominante Erkrankung, deren Genlokus auf Chromosom 22q12 liegt. Die NF-2 betrifft ca. eine von Personen und manifestiert sich gewöhnlich etwas später als die NF-1 (MacCollin und Mautner 1998), oft erst während der Pubertät (Elster 1992). Das vom gesunden NF-2-Gen kodierte Protein wird Merlin (oder Schwannomin) genannt. Es interagiert im normalen Zellstoffwechsel zwischen Zytoskelett und Zellmembran und spielt insofern eine wichtige Rolle im Zellremodelling und der Wachstumsregulation (Gautreau et al. 2002). Die Analyse der NF-2-Mutationen führte zu genotypisch-phänotypischen Korrelationen, sodass die schwere, früh auftretende Form der NF-2 (auch Typ Wishart genannt) mit frühzeitiger Translations-Terminierung assoziiert wurde, während die milde Form der NF-2 mit deutlich verlängerter Lebenserwartung (auch Typ Gardner genannt) mit Missense-Mutationen (Frameshift) in Verbindung gebracht wird (Kluwe und Mautner 1998, Ruttledge et al. 1996, Gutmann et al. 2001). H Klinik Symptome, speziell diejenigen, die die Haut betreffen, sind oft schon von Geburt an vorhanden, treten aber spätestens bis zum 10. bis 15. Lebensjahr auf. 907 H 7

3 Neoplasien und Missbildungen Tab. H 7.1: Neurokutane Erkrankungen Erkrankung Vererbung Häufigkeit Genlokus Genprodukt Neurofibromatose Typ I (NF I) autosomal-dominant 1 : q11.2 Neurofibromin Neurofibromatose Typ II (NF II) autosomal-dominant 1 : q12.2 Merlin Tuberöse Sklerose (TS) autosomal-dominant 1 : TSC1 9q34 TSC2 16p13.3 Sturge-Weber-Syndrom 1 : v.-hippel-lindau-krankheit (VHL) Hamartin Tuberin autosomal-dominant 1 : p26-p25 VHL-Gen Gorlin-Goltz-Syndrom autosomal-dominant sehr selten 9q22.3 PATCHED-Protein *Ataxia teleangiectasia Louis-Bar autosomal-rezessiv sehr selten 11q22.3 Phosphatidylinositol-3- Kinase *Cockayne-Syndrom autosomal-rezessiv sehr selten 10q11 Nukleotid-Exzisions- Reparatur *Sjogren-Larsson-Syndrom autosomal-rezessiv sehr selten 17p11.2 Fettaldehyddehydrogenase *Refsum-Erkrankung autosomal-rezessiv sehr selten 10pter-p11.2 Phytansäureoxidase *Giant-Axon-Neuropathie autosomal-rezessiv sehr selten Gigaxonin-Gen *M. Fabry x-chromosomal sehr selten Xq21.3-q22 Galactosidase (modifiziert nach Küster et al. 1999) * neurokutane Manifestationen, aber keine klassischen»phakomatosen«diese Krankheiten werden in anderen Kapiteln besprochen Die Diagnose wird entsprechend der 1991 von der NIH festgelegten und 1992 durch die National Neurofibromatosis Foundation erweiterten Diagnosekriterien für NF-1 und NF-2 gestellt (Evans et al. 1992; Tab. H 7.2). Tab. H 7.2: Klassifikation der Neurofibromatose Klassifikation der NF-1: Zwei oder mehr der folgenden Manifestationen sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken > 5 mm präpubertär oder > 15 mm postpubertär zwei oder mehr Neurofibrome jeden Typs oder ein plexiformes Neurofibrom axilläre oder inguinale Sommersprossen Optikusgliom zwei oder mehr Lich'sche Knötchen (Iris Hamartome) knöcherne Läsionen sphenoidale Dysplasie schwere Skoliose Angehöriger 1. Grades mit NF-1 Klassifikation der NF-2: Bilaterale Akustikusneurinome (AKN) 1. einseitiges AKN und ein Verwandter 1. Grades mit NF-2 2. einseitiges AKN und multiple Meningeome 3. zwei der folgenden Manifestationen: Neurofibrom, Meningeom, Gliom, Schwannom, präsenile Katarakt 4. eine der unter 3. und eine der unter 4. genannten Manifestationen (nach NIH 1992) Die Diagnose für NF-1 ist sicher, wenn multiple hellbraune, ovale Hautläsionen, sogenannte Café-aulait-Flecken (bei 99 % der Patienten, allerdings oft erst in der späteren Kindheit nachweisbar), axilläre oder inguinale hyperpigmentierte Maculae (gewöhnlich sehr zahlreich) und kutane oder subkutane Neurofibrome vorliegen. Obwohl die meisten NF-1-Patienten nur milde Symptome vorweisen und ein normales Leben führen können, kann das Vollbild der Erkrankung zu schweren Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Bei NF-2-Patienten wird die Erkrankung meist im Laufe der Pubertät durch das Wachstum verschiedener intrakranieller oder spinaler Tumoren symptomatisch. Typischerweise kommt es durch Hörsturz oder Schwindel zur bildgebenden Diagnostik mit Nachweis der bilateralen vestibulären Schwannome. Die Verteilungsmuster der häufigsten Erkrankungen bei beiden Neurofibromatose-Typen beschreibt Tab. H 7.3. H Intrakranielle und intraspinale Tumoren 5 10 % der NF-1-Patienten entwickeln intrakranielle Tumoren. Am häufigsten finden sich Optikusoder Chiasma-Gliome, die bei 5 15 % von Kindern mit NF-1 nachweisbar sind (Farmer et al. 2002) und somit eine der häufigsten Tumorarten der ersten Lebensdekade überhaupt darstellen. Unter allen Patienten, die ein Optikus- oder Chiasma-Gliom entwickeln, haben ca. 25 % eine NF-1 (Pont und Elster 1992). Neurofibrome betreffen überwiegend die spinalen Nervenwurzeln, hier häufiger die dorsalen als die ventralen. Im Gegensatz zu NF-1 sind kutane Manifestationen bei NF-2 die Ausnahme und beschränken sich dann auf wenige Café-au-lait-Flecken (Aicardi 1992b). Bei NF-2-Patienten findet man in typischer Weise benigne intrakranielle Tumoren, die aber in Form 908

4 Neurokutane Syndrome Tab. H 7.3: Hauptmanifestationen der Neurofibromatose Tumore Lokalisation Klinik Therapie NF 1 Neurofibrome periphere Nerven Kompression Operation Optikusgliome Sehbahn Sehverlust (präpubertär) Hamartome Hypothalamus endokrinologische Störungen Chemotherapie Radiatio Operation Beobachtung Aquäduktstenosen Aquädukt Hydrocephalus occlusus Ventrikulostomie VP-Shunt Skelettdysplasien Aplasie des Keilbeinflügels Proptosis, Exophthalmus Operative Rekonstruktion vaskuläre Anomalien Gefäßstenosen, extra-/intrakraniell sekundäre Hypertonie symptomatisch NF 2 Neurinome Hirnnerven, periphere Nerven je nach Lokalisation Operation Meningeome Konvexität > Schädelbasis > spinal je nach Lokalisation Operation Ependymome IV. Ventrikel, spinal spinale Ataxie Operation Radiatio H 7 Abb. H 7.1: NF-2-Patient. Links: typische bilaterale vestibuläre Schwannome (MRT, T1-axial mit Gd-Enhancement; Mitte: Schema der Auditory-Brainstem-Implant(ABI)-Implantation im Recessus lateralis des IV. Ventrikels über eine lateral subokzipitale Kraniotomie; Rechts: intraoperative Ableitung der BERA, mit Standbild der ABI-Implantation eines multiplen Auftretens (z. B. Meningiomatosis cerebri oder schwannomatöser Befall mehrerer Hirnnerven) auftreten können. Zusätzlich zu intrakraniellen und spinalen Meningeomen und Schwannomen finden sich auch intrakranielle und spinale Ependymome. Pathognomonisch für die Erkrankung sind allerdings bilaterale Akustikusneurinome, die in über 97 % der Fälle vorhanden sind (s. Abb. H 7.1). H Andere Tumormanifestationen bei NF Erwachsene mit einer NF-1 leiden gehäuft unter Phäochromozytomen (0,5 1 %), Ganglioneuromen, Glomus-Tumoren, Rhabdomyosarkomen, Wilms- Tumoren und Leukämie (Korf 2001). Bei ca. 5 % der NF-1-Patienten kommt es im Alter von ca. 10 Jahren zu einer malignen Transformation eines Neurofibroms in ein Fibrosarkom. Eine solche Transformation wird meist bei plexiformen Neurofibromen, dem häufigsten extrakraniellen Tumor der NF-1 beobachtet (Pont und Elster 1992), der dann lokal aggressive Wachstumstendenzen zeigt (Braffman und Naidich 1994a). Indikatoren für eine maligne Transformation sind neu auftretende Schmerzen und Größenzunahme bei bereits bekannten Tumormanifestationen. Wenn solche Symptome berichtet werden, sollte eine detaillierte Abklärung mittels MR und histologischer Diagnostik erfolgen (Gutmann 1998). Die aggressivste Variante ist der maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST), der sich aus ca. 10 % der plexiformen Neurofibrome entwickelt (Friedrich et al. 2005). Kutane Neurofibrome tendieren im Gegensatz dazu nicht zur malignen Entartung. H Andere neurologische Symptome Häufige neurologische Befunde bei NF-1 sind Minderbegabung (8 %) und Lernschwierigkeiten (40 %) (North et al. 2002). Es finden sich gehäuft (15 45 %) eine Makrokranie (Aicardi 1992b), meist als Folge einer Makrenzephalie, sowie Gyrierungsstörungen mit Veränderungen der kortikalen Differenzierung, 909

5 Neoplasien und Missbildungen die die kognitiven Störungen erklären. Die erhöhte Rate an Epilepsien bei NF-1-Kranken (3 6 %) lässt sich teilweise durch kortikale gliale Knötchen erklären. Diese imponieren in T2-gewichteten MRT-Bildern als kleine punktförmige oder konfluierende Foci erhöhter Signalintensität, vorwiegend im Zerebellum, Hirnstamm, Thalamus, in Basalganglien und der weißen Substanz. Histologisch handelt es sich dabei um Hamartome oder um Myelinisierungsstörungen (Vivarelli et al. 2003). Sie lassen sich bei gründlicher Suche bei % der NF-Patienten nachweisen (Duffner et al. 1989, Elster 1992), meist schon bei jüngeren NF-Patienten unter 20 Jahren. Ihre Signifikanz für Klinik und Verlauf der Erkrankung ist bislang unbekannt; ein Zusammenhang mit Lernstörungen bei NF-1-Patienten wird diskutiert (Aoki et al. 1989). H Skelettanomalien Etwa 50 % aller NF-1-Patienten haben muskuloskeletale Fehlbildungen, wobei Wirbelfehlbildungen, als Skoliose oder Kyphoskoliose (untere HWS bzw. obere LWS), sowie angeborene Dysplasien der Tibia am häufigsten sind (Tsirikos et al. 2005). Eine häufige begleitende Fehlbildung ist die Aplasie des großen Keilbeinflügels, durch die es zu einem pulsierenden Exophthalmus kommen kann (Farmer et al. 2002). H Gefäß-Fehlbildungen Stenosierende Gefäßprozesse bei NF-1-Patienten finden sich meist in der Aorta, den großen Mesenterialgefäßen, den Nierengefäßen und hirnversorgenden Arterien (Rosser et al. 2005). Eine arterielle Hypertonie liegt bei ca. 1 % der NF-1-Kranken bereits in der Adoleszenz vor. Sie besteht dann infolge eines Phäochromozytoms oder Nierenarterienstenosen. Kardiovaskuläre Fehlbildungen finden sich bei 2,3 % der NF-1-Patienten (Lin et al. 2000). H Verlauf Die ersten klinisch-neurologischen Zeichen der NF- 1 sind Folge der Optikus- und Chiasma-Gliome. Alle anderen Tumore manifestieren sich neurologisch erst nach der Pubertät. Wie schon eingangs erwähnt, sind die Symptome extrem variabel. Ihr Verlauf wird durch Art, Größe und Lokalisation der kranio-zerebralen Manifestationen sowie deren histologische Differenzierung bestimmt. Die Lebenserwartung bei NF-2 ist durch die meist gutartigen, aber multipel auftretenden Tumore generell verkürzt. H Therapie Bislang ist nur eine symptomatische Therapie der NF möglich. Die frühzeitige Erkennung der Erkrankung durch adäquate bildgebende Verfahren hat auf die Lebenserwartung und Lebensqualität der meist jungen Patienten allerdings große Auswirkungen. So kann in spezialisierten Behandlungszentren die Planung neurochirurgischer Eingriffe individualisiert terminiert werden, um so eine optimale Lebensqualität für den Einzelnen zu erreichen. Bei NF- 2-Patienten kann, bei frühzeitig nachgewiesenen, noch intrameatalen Akustikusneurinomen, eine das Gehör erhaltende Operation angestrebt werden, um den drohenden kompletten Hörverlust zu vermeiden. Bei der individuellen Planung geht es nicht um die Resektion aller nachgewiesenen Tumore, sondern um die individuelle Entscheidung über das notwendige Management zur Aufrechterhaltung größtmöglicher Lebensqualität. Eine chirurgische Behandlung kann auch aus kosmetischen Gründen (z. B. Gesichtsnävi) erforderlich werden. Das biologische Verhalten der Optikusund Chiasma-Gliome variiert mit ihrer Lokalisation. Tumoren vor dem Chiasma opticum bleiben oft über Jahre stabil, wohingegen hinter dem Chiasma opticum gelegene Tumoren und Gliome der Hemisphären oder des Zerebellums zum invasiven Wachstum neigen. Gliome, die vor einem Alter von 6 Jahren auftreten, zeigen meist ein schnelleres Wachstum (Schroder et al. 1999). Allerdings wurden bei jungen Patienten auch spontane Regressionen beobachtet (Perilongo et al. 1999). Deshalb kann die Behandlung dieser Tumoren von engmaschigen neurologisch-neuroradiologischen und ophthalmologischen Kontrollen ohne Intervention bis zu einer Chemotherapie und der chirurgischen Exstirpation der Gliome reichen (Aicardi 1992a). Die Indikation zum Eingreifen ergibt sich bei progredientem Wachstum der Gliome und Liquoraufstau. Eine Shunt-Versorgung oder Ventrikulostomie kann wegen eines Hydrozephalus infolge Kompression des III. Ventrikels (bei Optikusgliom) oder bei Aquäduktstenose erforderlich sein. Vestibuläre Schwannome können mikrochirurgisch entfernt werden, was in früh diagnostizierten Fällen auch hörerhaltend möglich ist. Hier ist die individuelle Entscheidung, welches der beiden Akustikusneurinome operiert werden sollte wichtig. Präoperativ abgeleitete akustisch-evozierte Potenziale haben einen hohen prädiktiven Wert bezüglich der Chance auf intraoperativen Hörerhalt (Matthies und Samii 1997). Man muss bereits ertaubten Patienten mit NF-2 auf die Möglichkeit der Implantation eines ABI (Auditory-Brainstem-Implant) hinweisen: Bei Verlust beidseitiger Hörnervenfunktion kann ein ABI in Kombination mit implantiertem Sprachprozessor und entsprechendem Hörtraining befriedigende Hörerfolge erreichen (Otto et al. 2002). Das Prinzip des ABI entspricht im Wesentlichen dem des Cochlear Implant: Das ABI wird auf die Nuclei cochlearis im Recessus lateralis am Boden des IV. Ventrikels aufgebracht, die elektrische Reizung der Hörnervenkerngebiete erlaubt es, einen Höreindruck zu produzieren (s. Abb. H 7.1). Da die Tonotopie der Nuclei cochleari senkrecht zur Oberfläche verläuft, ist eine tonale Diskrimination mit Oberflächenelektroden nicht zu erreichen. Erste Implantationen bei Patienten in den USA mit penetrierenden Tiefenelektroden konnten diese Hürde überwinden (Otto et al. 2008). Besteht eine Kontraindikation für eine Operation (z. B. bei älteren Patienten oder solchen mit allgemein deutlich erhöhtem Operationsrisiko), kann 910