Zytologie: Viel geschafft! Zur Zeit umstritten! Doch gesiegt? Vorübergehend?

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1 Zytologie: Viel geschafft! Zur Zeit umstritten! Doch gesiegt? Vorübergehend? Zytologie ist seit 1971 fester Bestandteil des Krebsfrüherkennungsprogramms 1

2 Reduktion des Zervixkarzinoms: Von 36 auf 12 pro Frauenjahre Es steht an 11. Stelle der bösartigen Frauenleiden 2010: 4600 Neuerkrankungen Rund 1490 Patientinnen versterben jährlich Qualitätssicherungsvereinbarung der KBV regelt Ausbildung und Tätigkeit der zytologischen Labore mit jährlichen Kontrollen durch die Landes-KVen 2

3 Thesen: Die Fehler der traditionellen gynäkologischen Exfoliativzytologie sind durch Abstrich- (2/3) oder Labormängel (1/3) bedingt. Die Fehlerquellen der Exfoliativzytologie können ohne zusätzliche Kosten durch die Beachtung gewisser Regeln erheblich verringert werden. 3

4 9 Regeln zur Verbesserung der Abstrichqualität 1. Die Abstrichentnahme optimal gestalten 2. Auf die Vollständigkeit des Abstriches achten 3. Die Abstrichinstrumente passend auswählen 4. Die richtige Ausstrichtechnik beachten 5. Die exakte Fixierung gewährleisten 6. Die klinischen Befunde angeben 7. Die geforderte Behandlung durchführen 8. Die Verwechslung von Präparaten vermeiden 9. Den zytologischen Befund mit dem klinischen Befund korrelieren Regel Nr. 1 Die Abstrichentnahme optimal gestalten Jede Untersuchung des inneren Genitale hat mit einer Übersichtskolposkopie zu beginnen. Die Übersichtskolposkopie informiert über grobe Veränderungen der Portio und zeigt den Bereich, aus dem der Abstrich zu entnehmen ist. 4

5 Regel Nr. 1 Die Abstrichentnahme optimal gestalten Nach der Übersichtskolposkopie erfolgt die Abstrichentnahme aus der Transformationszone und aus dem Zervixkanal. Alle relevanten Epithelalterationen entstehen fast ausschließlich in der Transformationszone. Die Entnahme außerhalb der Transformationszone führt nur zu einer ineffektiven Zellvermehrung. TZ 1 vollständig einsehbar TZ 2 endozervikal einsehbar TZ 3 endozervikal nicht einsehbar 5

6 Regel Nr. 1 Die Abstrichentnahme optimal gestalten Nach der Abstrichentnahme wird die erweiterte Kolposkopie mit Essigsäure und ggfs. mit Lugolscher Lösung durchgeführt. Damit können normale von suspekten Befunden an der Portiooberfläche unterschieden werden. Regel Nr. 2 Auf die Vollständigkeit des Abstriches achten Der vollständige Abstrich besteht aus je einem Anteil von der Portiooberfläche und aus dem Zervixkanal. Wenn intrazervikales Material fehlt, muss das weitere Vorgehen individuell festgelegt werden. Die Verantwortung liegt beim behandelnden Arzt. 6

7 Regel Nr. 3 Die Abstrichinstrumente passend auswählen Der Objektträger hat eine begrenzte Kapazität, die bei 100-bis Zellen liegt. Diese bekommt man mit jedem der Instrumente übertragen. Zellüberlagerungen müssen vermieden werden. Regel Nr. 4 Die richtige Ausstrichtechnik beachten Die größten Fehler werden bei der Übertragung des Zellmaterials vom Abstrichinstrument auf den Objektträger gemacht: 1. Der Objektträger darf nicht auf einer starren Unterlage liegen, sondern muss elastisch nachgeben können. 2. Das Abstrichinstrument ist mit sanftem Druck zügig unter Abrollen in der Längsrichtung auf dem Objektträger abzustreichen. 3. Jegliches Hin-und Herrühren, kreisende, zitternde oder kurvige Bewegungen des Abstrichinstrumentes beim Abstreichen sind zu vermeiden. 7

8 Regel Nr. 4 Die richtige Ausstrichtechnik beachten Die falsche Ausstrichtechnik führt zu erheblicher Qualitätsminderung. Der Zytologe kann aus dem Bild des Abstriches ein Psychogramm des Abstreichers erstellen. Regel Nr. 5 Die exakte Fixierung gewährleisten Ein schlecht fixierter und folglich schlecht gefärbter Abstrich ist nur eingeschränkt oder gar nicht zu beurteilen. 8

9 Regel Nr. 6 Die klinischen Befunde angeben >Menses >Gyn.Op. Mit Indikation >Blutungsanomalien >path. Zytobefunde >Hormonbehandlung >Bestrahlungen/Chemoth. >vaginale Infektionen >Kolposkop. Befund >vaginale Behandlungen >Ort Abstrichentnahme >Intrauterinpessar Angaben über entzündliche und hormonelle Faktoren Regel Nr. 6 Die klinischen Befunde angeben Angaben über Menstruation und Blutungsanomalien Angaben zum hormonellen Funktionsbefund 9

10 Regel Nr. 6 Die klinischen Befunde angeben Angaben zur Anwendung eines Intrauterinpessars Angaben zu Tumoren und früheren Zyto- o. Histo-Befunden Regel Nr. 6 Die klinischen Befunde angeben Angaben über Bestrahlungen und Chemotherapien Angaben zum kolposkopischen Befund 10

11 Regel Nr. 6 Die klinischen Befunde angeben Angaben zum Ort der Abstrichentnahme Regel Nr. 7 Die geforderte Behandlung durchführen Vor einem Kontrollabstrich ist unbedingt die vom Zytologen geforderte Behandlung durchzuführen. Ohne diese Behandlung ist im Vergleich zum Vorbefund eine differenzierte Aussage oft nicht möglich, die Diagnose wird weiter verzögert, und das Wirtschaftlichkeitsgebot wird verletzt. 11

12 Regel Nr. 7 Die geforderte Behandlung durchführen Hormonmangel oder Entzündung haben einen erheblichen Einfluß auf die Einzelzelle, die dann gelegentlich schwer von einer Tumorzelle abzugrenzen ist. Der Zytologe kann nur Empfehlungen geben. Die Entscheidungen trifft der behandelnde Arzt. Regel Nr. 8 Die Verwechslung von Präparaten vermeiden Die Verwechslung von Präparaten ist häufiger als vermutet und kann Grundlage für falsch-positive oder falsch-negative Befunde sein. 12

13 Regel Nr. 8 Die Verwechslung von Präparaten vermeiden Regel Nr. 8 Die Verwechslung von Präparaten vermeiden Die Verwechslung von zytologischen Präparaten kann zu erheblichen Konsequenzen führen. Die Schuld an einer Diskrepanz zwischen zytologischem und histologischem Befund wird immer der Zytologie zugeschoben, da die Histologie als unantastbarer Goldstandard gilt. Um eine Verwechslung von Präparaten beim Zytologen zu vermeiden sollte die definitive Beschriftung der Objektträger in der klinischen Praxis erfolgen. 13

14 Regel Nr. 9 Den zytologischen mit dem klinischen Befund korrelieren Das Ergebnis der zytologischen Untersuchung ist in jedem Fall mit dem klinisch-kolposkopischen Befund zu vergleichen, um Diskrepanzen sofort erkennen und weiterführende Maßnahmen veranlassen zu können. Regel Nr. 9 Den zytologischen mit dem klinischen Befund korrelieren Die Verantwortung für die richtige Einordnung des zytologischen Befundes in das klinische Bild der Patientin liegt beim behandelnden Arzt. 14

15 Flüssigkeitszytologie Metaanalyse von 56 Veröffentlichungen unter Einschluss von 1,25 Mill. Abstrichen. Die Dünnschichtzytologie ist der konventionellen Zytologie weder in der Rate der übereinstimmenden Befunde noch in der Erfassung präinvasiver Läsionen signifikant überlegen. Nachteile: Verdünnungsfaktor Kleine atypische Läsionen können übersehen werden - kleinzellige CIN III Läsionen Oft Fehlen der endozervikalen Zellen Vorteile: Aus einem Gefäß können mehrere Proben entnommen werden - Zytologie, HPV, Chlamydien 15

16 Östrogen Mischtyp Funktion Hypoöstrogen Atrophie Parabasal Intermediär Typische Zellen Superfizial Endozervix 16

17 Hormonbild nach Schmitt Grad 4: eosinophile Superfizialzellen Grad 3: Basophile Superfizialzellen Grad 2: Intermediärzellen Grad 1: Parabasalzellen Grad 0: Basalzellen Blue Blobs Kohäsion Atrophie Kolpitis Kohäsion 17

18 Zylinderep. Wabenmuster Endozervix endoz.schleim Metaplasie Menses Entzündung Blut mechanisch Karzinom 18

19 Döderlein Gard. vag. Erreger 1 Leptothrix Chlamydien Soor Tricho Erreger 2 Actinomyces Herpes 19

20 Talkum 20

21 Endometrium Stromazellen Exodus Koilozyt Doppelkernigkeit HPV Keratozyten Hyperchromasie 21

22 Curshman Fadenrest Fadenförmige Gebilde Museumskäfer Spermien Strahlenreaktion 22

23 Kernmembran Dyskariose Chromatin typische Zelle CIN I Karzinogenese CIN II CIN III 23

24 CIN I CIN II Präkanzerosen CIN III Gruppe Haufen CIN III kleinzellig Masse Straße 24

25 Typ. Epithel CIN I CIN Histo CIN II CIN III Leichte Dysplasie CIN I Pap III D 25

26 Mittlere Dysplasie CIN II Pap III D Schwere Dysplasie CIN III Pap IVa 26

27 Carcinoma in situ CIN III Pap IVa Mikrokarzinom Pap IVb 27

28 0 Ca Ia2 Ia1 frühe Stadien Ib 1A1: Stromainvasion bis 3mm horizontal bis 7mm 1A2: Stromainvasion bis 5mm horizontal bis 7mm; Mikrokarzinom 1B : Klinisch erkennbares Karzinom 28

29 Feathering 1 Adenocarcinoma azinöse Gruppe 1 Feathering 2 In situ azinöse Gruppe 2 PlattenepCa Ca AdenoCa 29

30 hyperchromatisch papillär EndometriumCa kleinzellig kohäsiv Keratose Mb. Paget Vulva VIN III PlattenepCa 30

31 Herpes der Vulva EndometriumCa Regeneration 31

32 HPV Metaplasie Atrophie Ca in situ 32

33 AdenoCa i s PlattenepCa i s AdenoCa Endometrium 33

34 Atrophie Ca in situ Pap IVa Histiozyten 34

35 Atroph.Kolpitis Aminkolpitis HPV-Test im GKV-System heute Pap-Befund unklar oder auffällig (II-p, II-g, III, IIID); ab 4/2015 erst ab Pap III Zustand nach Therapie wegen einer Präkanzerose (Konisation oder andere ablative Therapie der TZ, auch HE!) Auffälliger kolposkopischer oder makroskopischer Befund HPV-Test als Zusatzuntersuchung bei unauffälligen Befunden (im Screening) nur als PKV-Leistung (teilweise) bzw. als IGeL! 35

36 11.Juni 2014 hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen IQWiG im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses GBA eine Nutzenbewertung eines HPV-Tests im Primärscreening des Zervixkarzinoms vorgelegt 36

37 Gleichzeitige Expression von p16 und Ki-67 In zervikalen Dysplasien kann man die gleichzeitige Expression beider Biomarker p16 UND Ki-67 finden - Grund dafür ist die oncogene Transformation der Zelle durch HR-HPV Doppelfärbung ist ein Indikator für eine Zellzyklus-Deregulation 73 CINtec PLUS Ist die Kombination von p16 PLUS Ki-67 in einem einzelnen Test Ist sowohl für konventionelle Abstriche als auch für Dünnschichtpräparate geeignet Eine Braunfärbung des Zytoplasmas zeigt eine p16 Überexpression an Eine Rotfärbung des Zellkerns zeigt eine Expression des Ki-67 Proteins an 74 37

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39 L1-Capsidprotein Das L1-Capsid ist ein Kernprotein, das häufig von HPV-infizierten Zellen gebildet wird. Ist das Immunsystem stimmuliert also L1 positiv kann mit einer eventuellen Rückbildung der dysplastischen Veränderung gerechnet werden Wird L1 nicht nachgewiesen, bleibt die Stimmulation des Immunsystems aus und die Dysplasie kann sich ungehindert zum Karzinom entwickeln 39

40 Diskussion um Münchner Nomenklatur II - Pap I / II - II k/w - Koilozyt - IVb - IIID Trennung CIN I / CIN II - Adenocarzinom in situ München III Angleichung an Bethesda-System ab seit Pflicht 40

41 Suffixe: a - unauffälliger Zyto /auffällige Anamnese p -steht für plattenepithelial g -steht für Zervixdrüsenepithel e -steht für endometrial x -steht für unbekannter Ursprung Pap 0 unzureichendes Material Pap I /NILM unauffällige Befunde Pap IIa unauffälliger Befund bei auffälliger Anamnese 41

42 IIa -vorangegangener positiver Abstrich ( IIID,III) oder PE ergab CIN II, aber Zyto eigentlich I oder nach Koni R1/Rx oder auffällige Kolposkopie und unauffällige Zytologie II Befunde mit eingeschränktem protektivem Wert II-p /ASC-US II-g /AGC endocervikal NOS II-e /Endometrial cells ab 40 Jahre (ähnlich dem früheren IIk / IIw ) 42

43 III-p,g,e,x Unklarer Befund zwischen benigne und maligne alles möglich IIID Dysplasie-Befunde mit größerer Regressionsneigung IIID1 /LSIL IIID2 /HSIL 43

44 IV Unmittelbare Vorstadien des Zervixkarzinoms IVa-p /HSIL IVa-g /AIS IVb-p /HSILwith features suspicios for invasion IVb-g /AIS w.f.s.f.i. V Malignome V-p / Squamous cell carcinoma V-g / Endocervikal adenocarcinoma V-e / endometrial adenocrcinoma V-x / Other malignat neoplasma 44

45 Befunde mit eingeschränktem protektivem Wert Pap II Pap II-p und II-g: Bis 30 erstmalig: Kontrolle in 12 Monaten Über 30: Kontrolle in 6 Monaten II-e: unauffälliges Endometrium bei über 40-jährigen in der zweiten Zyklushälfte und bei postmenopausalen Frauen erfolgt die Bewertung durch den Gynäkologen Zweifelhafte Befunde Pap III-p, III-g Es ist der gefährlichste Befund! Maximaler Kontrollabstand 3 Monate nach empfohlener Therapie Aber keine sofortige Kontrolle Abrolleffekt Empfehlung des Zytologen beachten Eventuell HPV-Test Eventuell Einsatz der Biomaker Bei Kontrolle wieder Pap III - Differentialkolposkopie 45

46 III-e: Verdacht auf Endometriumkarzinom: weiterführende klinische Diagnostik III-x: keine Aussage zum Ursprung der malignen Zellen, daher weiterführende klinische Diagnostik z.bsp. Sono, Abrasio Leichte Dysplasie Pap III D / CIN I 50-70% Spontanremission Kontrolle nach 3 6 Monaten, eventuell bei Persistenz HPV Bei Persistenz spätestens nach 2 Jahren Histologie Beachtung der Therapieempfehlung Nach 1 Jahr Differentialkolposkopie, eventuell PE 46

47 Mittlere Dysplasie CIN II % Spontanremission Kontrolle nach 3 Monaten Eventuell nach 6 Monaten Differentialkolposkopie Bei Persistenz über 1 Jahr Sanierung Eventuell HPV PE Differentialkolposkopie / Dysplasiesprechstunde Schwere Dysplasie / Ca. in situ - Pap IVa Kolposkopie Eventuell PE Histologie Natürlich auf die individuelle Situation angepasst; KiWu, Gravidität 47

48 Verdacht auf ein invasives Karzinom Pap V Weiterführende diagnostische und therapeutische Maßnahmen Re-Koni nach Koni: Überlegenswert nach CIN III im Schnittrand und/oder Zervixabradat Bei CIN I und CIN II im Schnittrand und/oder Zervixabradat Kontrolle Nekrosen durch Verschorfung Bei Adeno in situ bis zum Schnittrand unbedingt Re-Koni 48

49 Optimal: Übersichtskolposkopie bei Bedarf gezielte Zytologie exakte Information des Zytologen Mikroskopie bei Bedarf Differentialkolposkopie TeQaZ-Studie 49

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