Der Blick in die Telomere

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1 Quelle: picture alliance/bildagentur-online Der Blick in die Was verraten sie über unser Leben? Ist der Mensch geboren, so fängt er an zu sterben. Diese Volkweisheit mag zwar etwas deprimierend erscheinen, ist aber wissenschaftlich gesehen grundsätzlich korrekt. Denn mit unserer Geburt tickt die Lebensuhr in jeder somatischen Zelle bei jedem Zellzyklus, der durchlaufen wird. Das Zählwerk dieser Lebensuhr liegt in den n (griechisch telos=ende, meros=stück) der Chromosomen, die bei jeder Replikation kontinuierlich verkürzt werden (Abbildung 1, Seite 22). Ist ein Telomer verbraucht, kann es zu Seneszenz, Apoptose oder onkogenen Veränderungen kommen [1], also letztlich zu Alterung und/oder Krankheit, erläutert der Biologe Dr. Nils Hartmann vom Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena. Dieser Zusammenhang hat der Telomerforschung in den letzten Jahren von der Presse auch den Spitznamen Anti-Aging-Forschung eingebracht. Schutzkappen für die Erbinformation sind, wie die direkte Übersetzung aus dem Griechischen vermuten lässt, spezifische DNA-Abschnitte an den Enden eines jeden Chromosoms. Diese Endstücke schützen die linearen Chromosomen aller höheren Lebewesen unter anderem vor Erosion und einem damit verbundenen Verlust von wichtiger Erbinformation sowie vor interchromosomaler Fusion. Erstmals erwähnt wurden diese chromosomalen Endstücke 1938; 40 Jahre später wurde die Sequenz der ersten chromosomalen Schutzkappe in Wimperntierchen von Elizabeth Blackburn und Joseph Gal entschlüsselt [2]. Weitere zehn Jahre später gelang Moyazis und Kollegen erstmals die Sequenzierung eines menschlichen Telomers [3]. Heute sind die Telomersequenzen vieler Spezies entschlüsselt und es ist klar, dass es sich bei allen um evolutiv hochkonservierte, repetitive DNA-Regionen handelt, die sich von der Kresse (TTTAGGG) bis zu den Wirbeltieren inklusive Mensch (TTAGGG) nur wenig in ihrer Sequenz unterscheiden [4]. Doch so ähnlich sich die in ihrer Sequenz sind, so variabel sind sie im Hinblick auf ihre Länge. Diese können zwischen einigen und über 50 Kilobasenpaaren in der Länge variieren, verdeutlicht Hartmann. Und das nicht nur zwischen unterschiedlichen Spezies, sondern auch innerhalb eines Organismus, sogar zwischen einzelnen Zellen und Chromosomen. So besitzen die menschlichen Chromosomen 17p, 13p und 19p deutlich kürzere Telomerregionen als die übrigen zwanzig [5]. Diese Varianzen sind zwar angeboren, entwickeln sich aber auch im Laufe eines Lebens. So besteht zum Beispiel bei der Geburt kein signifikanter Unterschied in den von Dr. Eva A. Schulte

2 22 Abbildung 1: Schematische Darstellung der Telomerverkürzung bei der DNA-Replikation in der Zellteilung Quelle: Erika Heil/art for biomed Telomerlängen zwischen Jungen und Mädchen, doch mit fortschreitendem Alter weisen Männer durchschnittlich einen deutlich höheren Telomerverlust auf als Frauen [6]. Zusätzlich zur Telomerlänge spielen auch die räumliche Anordnung und die mit den n assoziierten Proteine eine entscheidende Rolle bei deren Schutzfunktion. An der Telomerregion lagern sich unterschiedliche Proteine an, erklärt der Biologe aus Jena, die den sogenannten Shelterin-Komplex bilden (shelter=schutz). Mit Hilfe dieses Protein-Schutz-Komplexes werden aus den n DNA-Schleifen geformt, durch die die Erbinformation zum Beispiel vor dem Abbau durch Nukleasen geschützt wird [7]. schrumpfen besonders in der frühen Kindheit und im Alter Doch dieser Schutz ist aufgrund des Endproblems der Replikation (siehe Kasten Seite 25) zumindest in somatischen Zellen endlich. Andere Zelltypen, wie zum Beispiel Keimoder Krebszellen, besitzen mit der Telomerase ein spezifisches Enzym, das die bei jeder Zellteilung komplett wiederherstellt, während bei menschlichen Lebergewebezellen pro Zellteilung durchschnittlich 55 Basenpaare telomerischer DNA verlorengehen [4]. Für Fibroblasten und Lymphozyten wurde ein durchschnittlicher Telomerverlust von 30 bis zu maximal 150 Basenpaaren kalkuliert [8]. Besonders rapide Abnahmen der Telomerlängen wurden dabei in den ersten Lebensjahren sowie im Alter beobachtet [9], während die Telomerlängen in Kindheit, Adoleszenz und jungem Erwachsenenalter nur relativ wenig und gleichmäßig abnehmen (Abbildung 2). Eine genaue Erklärung für die beobachtete Telomerlängenverkürzung bei Blutzellen im frühen Kindesalter wurde noch nicht gefunden. Hartmann vermutet, dass diese deutliche Abnahme eventuell in Zusammenhang mit der Reifung und Entwicklung des Immunsystems zu sehen ist, während sich der zunehmende Verlust im Alter unter anderen mit additiven Effekten aus der Umwelt erklären lässt, da die Abnahme der Telomerlänge von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst zu werden scheint. Es gibt mittlerweile eine Reihe von Studien, bestätigt Hartmann, die Korrelationen zwischen der Telomerlänge und Adipositas, Rauchen, Stress, diversen Giften, dem sozialen und wirtschaftlichen Status sowie dem Auftreten von Herzerkrankungen, Diabetes oder Osteoporose nachweisen konnten. Was allerdings nach wie vor noch fehlt, ist der direkte Nachweis durch epidemiologische Studien, dass kürzere ob bereits bei Geburt vorhanden oder erst später erworben direkt eine schnellere Alterung und damit verbunden eine kürzere Lebenserwartung bedeuten. Allerdings konnte gezeigt werden, dass sich die Telomerlänge von Mäusen, bei denen eine Komponente der Telomerase ausgeschaltet ist, über mehrere Generationen hinweg verkürzen. Die Mäuse alterten vorzeitig und wiesen eine verkürzte Lebensspanne auf [10]. Vor Kurzem konnte in Zebrafinken gezeigt werden, so Hartmann, dass die Telomerlänge im jungen Alter eine gute Vorhersage für die Lebensspanne ermöglicht [11]. Für den Menschen ist eine entsprechende Datenlage noch nicht gegeben, da die Telomerforschung noch zu jung und die Generationszeiten beim Menschen zu lang sind. Es gibt erste Ansätze, bei denen versucht wurde, einen Zusammenhang zwischen der Telomerlänge und der zu erwartenden Lebensspanne herzustellen, führt Hartmann aus. Dabei habe man die Telomerlänge von Leukozyten von über 85-Jährigen gemessen und den Gesundheitszustand und das Überleben in den folgenden Jahren der Studienteilnehmer überprüft [12]. Bei dieser Studie konnte allerdings (noch) keine Korrelation zwischen der Telomerlänge und dem Überleben festgestellt werden.

3 Kurze = kurzes Leben? Dass ein solcher Zusammenhang für den Menschen aber nicht ganz abwegig ist, lassen unter anderem die bereits erwähnten Ergebnisse zu kürzeren Telomerregionen bei Männern im Vergleich zu Frauen vermuten, deren Lebenserwartung bekanntermaßen einige Jahre kürzer ist als die der weiblichen Bevölkerung. Groß angelegte Telomerlängenbestimmungen sieht Hartmann in der näheren Zukunft aber eher nicht auf uns zukommen, auch wenn es mittlerweile in Europa mit der spanischen Firma LifeLength ein Unternehmen gibt, bei dem Privatpersonen ihre Telomerlängen bestimmen lassen können ( Die prognostische Aussagekraft der zu erwartenden Ergebnisse wird allerdings eher gering sein, betont der Altersforscher aus Jena, denn zusätzlich zu dem noch fehlenden Zusammenhang zwischen Telomerlänge und Lebenserwartung können wir davon ausgehen, dass die nicht der alleinige Grund für unseren Alterungsvorgang sein werden. Durchaus machbar sind allerdings bereits statistische Berechnungen zur Telomerverkürzung durch bestimmte Umwelteinflüsse. So ermittelte eine in den USA durchgeführte Studie auf dieser Basis zum Beispiel, dass durch das Rauchen einer Zigarettenpackung pro Tag pro Zellteilung zusätzlich fünf Basenpaare verloren gehen, was letztendlich zu einer verminderten Lebenserwartung von durchschnittlich 7,4 Jahren umgerechnet wurde [13, 14]. Dabei wurden Veränderungen in den Telomerlängen durch unterschiedlichste Umwelteinflüsse nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bereits bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. Kinder und Jugendliche mit einer Geschichte von Trauma und Stress wiesen signifikant verkürzte in Leukozyten auf [15]. Ein ähnliches Bild zeigte sich auch bei fettleibigen Mädchen und Jungen. Im Vergleich zu ihren normalgewichtigen Alters- und Geschlechtsgenossen hatten auch sie signifikant verkürzte Leukozyten- [16, 17]. Im Hinblick auf die Lebenserwartung wurde für diese Kinder eine durchschnittliche Abnahme von 8,8 Jahren kalkuliert. Epidemiologisch fundierte Ergebnisse werden aber frühestens in einigen Jahrzehnten zu erwarten sein, betont Hartmann, da erst dann ausreichend relevante Daten vorliegen würden. Bekannt ist allerdings, dass aus adipösen Kindern häufig adipöse Erwachsene werden und diese wiederum erhöhte Risiken für medizinische Probleme wie Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen und Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Normalgewichtigen aufweisen. Diese Menschen sind mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von potenziell lebensbedrohlichen Ereignissen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt betroffen, macht PD Dr. Martin Schlaud, Leiter des Fachgebiets Gesundheit von Kindern und Jugendlichen, Präventionskonzepte des Robert Koch-Instituts in Berlin, deutlich. Ob auch beim Menschen ein direkter Zusammenhang zwischen Adipositas, Telomerlänge, Gesundheit und Alterung bestehen könnte oder ob allein die mit einer Adipositas assoziierten Folgeerkrankungen sich möglicherweise auf eine verringerte Lebenserwartung auswirken, muss noch weiter untersucht werden. Diese Frage stellt sich auch deshalb, weil in Deutschland jedes sechste bis siebte Kind übergewichtig ist, wobei die Häufigkeit von Übergewicht im Untersuchungszeitraum von 2003 bis 2006 im Vergleich zum Referenzzeitraum (1985 bis 1999) um die Hälfte gestiegen ist. Bei Jugendlichen ab 14 Jahren hat sich die Adipositaspräva- 23 Abbildung 2: Entwicklung der Telomerlängen in Abhängigkeit vom Alter Vergleichend untersucht wurden die Telomerlängen von naiven und aktivierten CD4+-T-Zellen des peripheren Blutes bei Personen unterschiedlichen Alters; bp/jahr gibt den durchnittlichen Verlust an Basenpaaren pro Jahr an. Quelle: Erika Heil/ art for biomed, modifiziert nach [9]

4 24 lenz verdreifacht, fasst der Berliner Mediziner und Epidemiologe die Ergebnisse der KiGGS- Studie zusammen. Ähnliche Entwicklungen wurden und werden auch aus anderen Industrienationen beobachtet, auch im Bezug auf andere Zivilisationskrankheiten. Auf Basis dieser Entwicklungen postulierten Wissenschaftler aus den USA die Hypothese, dass sich die seit Jahrzehnten beobachtete kontinuierliche Erhöhung der durchschnittlichen Lebenserwartung in der Zukunft nicht nur verlangsamen, sondern eventuell sogar umkehren werde [18, 19]. Soweit würde Schlaud allerdings nicht gehen, da die durchschnittliche Lebenserwartung von einer Vielzahl von Aspekten beeinflusst wird und sich nach wie vor positiv entwickelt. Dazu gehört unter anderem auch, dass die Telomerlänge nicht nur negativ, sondern auch positiv durch unterschiedliche Umweltfaktoren beeinflussbar scheint, zum Beispiel durch ballaststoffreiche Ernährung und Bewegung [20, 21]. Für den Menschen fehlen noch Daten Neben der Erhebung fundierter epidemiologischer Daten für den Menschen formuliert Hartmann ein weiteres wichtiges Ziel für die Zukunft der Telomerforschung: Es müssen die molekularen Vorgänge aufgedeckt werden, durch die die Telomerlängen unabhängig von den Telomerasen beeinflusst werden. Wichtiger Ansatzpunkt könnte dabei der Einfluss von oxidativem Stress auf die DNA sein, erklärt Hartmann unter anderem mit Bezug auf die Ergebnisse einer Forschgruppe in Newcastle [22]. Oxidativer Stress schadet der DNA, wodurch sich Schäden in der Telomerregion ansammeln könnten, da diese nicht von der intrinsischen DNA-Reparatur erfasst wird. Als Konsequenz könnten die Bindungsfähigkeit des Shelterin- Komplexes oder aber die Telomeraseaktivität eingeschränkt sein, was zu einer beschleunigten Verkürzung und damit früherer Alterung führen könne. Von einer Zugabe von Telomerasen zur Telomerverlängerung, wie kürzlich in der Presse vorgeschlagen, rät der Jenaer Wissenschaftler übrigens entschieden ab, zeigen doch 85 Prozent aller Krebszellen eine abnormal erhöhte Telomeraseaktivität. Bis zum molekularbiologischen Anti-Aging scheint es also noch eine Weile hin. Und grundsätzlich sollte man vielleicht eine andere Volksweisheit nicht aus den Augen verlieren, denn den Wert eines Menschenlebens bestimmt nicht seine Länge, sondern seine Tiefe. Literatur 1. Shammas MA: s, lifestyle, cancer, and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011; 14(1): Blackburn EH et al.: A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. J Mol Biol. 1978; 120(1): Moyzis RK et al.: A highly conserved repetitive DNA sequence, (TTAGGG)n, present at the telomeres of human chromosomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988; 85(18): Oeseburg H et al.: biology in healthy aging and disease. 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5 25 Molekulare Grundlagen der Telomerverkürzung Das Endproblem der Replikation und seine Lösung! Ursache für das sogenannte Endproblem bei der Replikation linearer Chromosomen ist zum einen die DNA-Polymerase und zum anderen die Tatsache, dass die Stränge der DNA-Doppelhelix antiparallel zueinander ausgerichtet sind, d.h., dass ein Elternstrang in 3 é5 und der andere in 5 é3 Richtung verläuft (Abbildung unten). Während der semikonservativen Replikation muss also von der dafür verantwortlichen DNA-Polymerase je ein Tochterstrang mit entgegengesetzter Ausrichtung zu dem jeweiligen Elternstrang synthetisiert werden. Als Startpunkt für eine jede Verdopplung dienen der DNA- Polymerase dabei kurze RNA-Stücke, die von dem Enzym RNA-Polymerase (auch Primase) synthetisiert werden. Allerdings kann die DNA-Polymerase nur Nucleotide in 5 é3 -Richtung verknüpfen, da sie zur Verlängerung einer Nukleinsäurekette eine freie Hydroxylgruppe am dritten Kohlenstoffatom der Glucose benötigt. Somit könnte eigentlich nur zu dem 3 é5 -Elternstrang ein passender antiparalleler Tochterstrang synthetisiert werden. Damit auch der zweite Elternstrang repliziert wird, findet die Replikation an diesem Strang diskontinuierlich statt, d.h., dass entlang des 5 é3 -Elternstranges wiederholt Primer für die DNA-Polymerase synthetisiert werden, von denen aus sie mit der Synthese des Tochterstranges beginnen kann. Während also für den 3 é5 -Elternstrang ein einzelner Primer ausreicht, damit der gesamte Strang kontinuierlich repliziert wird, wird der 5 é3 -Elternstrang nur stückchenweise (diskontinuierlich) mithilfe von multiplen Primern verdoppelt. Später werden diese RNA-Stücke durch spezifische Exonukleasen herausgeschnitten und durch DNA ersetzt, wobei die bereits neu synthetisierten DNA-Stücke als Startpunkt für die DNA-Polymerase dienen. Problematisch wird dies nur ganz am Ende eines DNA-Einzelstranges, wie Abbildung D verdeutlicht, sodass es folglich bei jeder Replikation zu einer Verkürzung der DNA kommt. Damit bei diesen fortschreitenden Verkürzungen keine wichtige DNA-Information verloren geht, gibt es die hochrepititiven Telomersequenzen an den Enden der Chromosomen, deren progressiver Verlust als eine Art Bauernopfer von der Natur eingeplant wurde. Darüber hinaus besitzen einige Zellen im Körper mit der Telomerase ein spezifisches Enzym, das die verlängern kann. Zellen mit hoher Telomeraseaktivität sind Keimbahnzellen, hämatopoetische Stammzellen sowie eine Vielzahl von Krebszellen. Aber auch die Fähigkeit der Telomerase ist begrenzt und kann den Telomerabbau in den meisten Zelltypen nicht ewig aufhalten. Quelle: modifiziert nach [23]