FLUGS-Fachinformationsdienst. Antibiotika und Antibiotikaresistenzen. 1. Ursachen der Resistenzentwicklung

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1 In der Human- und Tiermedizin werden jedes Jahr große Mengen Antibiotika eingesetzt. Das führt zu einer Zunahme von Antibiotikaresistenzen beim Menschen, beim Tier und in der Umwelt. Laut Weltgesundheitsorganisation WHO ist jährlich etwa ein Drittel aller Todesfälle auf Infektionen zurückzuführen. Wenn Antibiotika nicht mehr wirken, sind Infektionen im Extremfall nicht therapierbar. Vor diesem Hintergrund sind die zunehmenden Resistenzen besonders Besorgnis erregend. FLUGS-Fachinformationsdienst Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Aufgrund der komplexen Zusammenhänge der Resistenzentwicklung und des Austausches von Organismen zwischen den Umweltmedien ist das Problem nicht isoliert zu betrachten. Wissenschaftler fordern deshalb umfangreiche Maßnahmen. Zum Teil hat der Gesetzgeber reagiert etwa was die Mastbetriebe angeht: Seit 2006 dürfen antibiotische Wachstumsförderer in Futtermitteln nicht mehr eingesetzt werden. Doch dies ist aus Sicht der Wissenschaft nicht ausreichend. Der FLUGS-Fachinformationsdienst gibt eine Übersicht zur Belastungssituation, zu aktuellen Entwicklungen und Handlungsmöglichkeiten. Die in der Human- und Tiermedizin eingesetzten großen Mengen an Antibiotika führen zu einer vermehrten Zahl an Resistenzen. Foto: ABDA. 1. Ursachen der Resistenzentwicklung Resistenzen entwickeln sich durch das Wechselspiel von Mutation und Selektion. Bakteriengene mutieren und durch den Einsatz von Antibiotika können Bakterien mit Genen, die eine Resistenz bewirken, selektiert werden. Daneben besteht aber auch die Möglichkeit, dass resistente Gene - zum Beispiel über so genannte Plasmide - an andere Bakterien der gleichen Spezies, aber auch einer anderen Spezies, weitergegeben werden, also ein Gentransfer stattfindet. Die Zunahme von Resistenzen im Humanbereich ist vor allem im breiten Einsatz der Antibiotika in der Humanmedizin begründet. Antibiotika werden oftmals zu schnell und in zu geringer Dosierung eingesetzt oder die Antibiotikabehandlung wird zu früh abgebrochen. Ein solches Behandlungsverhalten trägt dazu bei, dass resistente Bakterien entstehen. Allerdings ist auch der Einsatz in anderen Gebieten für die Resistenzbildung mit verantwortlich etwa in der Tiermedizin. Dazu kommt: Antibiotika und gegen Antibiotika resistente Bakterien gelangen durch die Ausscheidungen von Mensch und Tier in die Umwelt, etwa mit dem Abwasser oder mit Klärschlamm und Gülle. Zudem werden Antibiotika auch direkt in die Umwelt eingetragen, zum Beispiel wenn sie im Pflanzenschutz und in Fischzuchten eingesetzt werden. Hinzu kommen zum Teil unkontrollierte Einträge, etwa über die Entsorgung von Medikamenten im Haushaltsabwasser. In Gewässern und Böden entwickeln sich dann neue Resistenzen. Auch der Einsatz von Antibiotika in der Veterinärmedizin führt zur Entstehung von Resistenzen. In einer BfR-Studie vom Januar 2007 zeigte sich, dass Masthähnchen oft mit Salmonellen infiziert sind, Resistenzen sind nicht auszuschließen. Foto: Bigdutchman

2 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Für die Entwicklung von resistenten Krankheitserregern beim Menschen spielt die Aufnahme von Antibiotika über Wasser oder Lebensmittel nach Einschätzung des Bundesamtes für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit aufgrund der dort vorliegenden Untersuchungsdaten aus dem nationalen Rückstandkontrollplan bisher keine Rolle. Allerdings kann laut Bundesinstitut für Risikobewertung hinsichtlich der in Lebensmitteln gefundenen Antibiotika-Mengen in Einzelfällen ein Risiko für die Gesundheit nicht völlig ausgeschlossen werden. Wichtiger scheint aber die Aufnahme bereits resistenter Bakterien zu sein, etwa über Lebensmittel. Besonders bedeutend sind resistente Zoonoseerreger: Zoonosen sind Krankheiten, die zwischen Tier und Mensch übertragen werden können, zum Beispiel Darminfektionen durch Salmonellen. Zoonoseerreger können über Lebensmittel tierischen Ursprungs in den Organismus des Menschen gelangen. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) geht aufgrund statistischer Schätzungen davon aus, dass es in Deutschland zu ungünstigen Krankheitsverläufen infolge der schlechteren Therapierbarkeit und sogar zu Todesfällen durch vom Nutztier stammende resistente Erreger kommt. Bedenklich sind jedoch nicht nur resistente Krankheitserreger. Auch für den Menschen zunächst harmlose resistente Bakterien, die selbst keine Krankheitserreger sind, können in der Darmflora des Menschen Resistenzgene an Krankheitserreger weitergeben. Genau quantifizieren lässt sich der Beitrag der einzelnen Expositionspfade bisher jedoch nicht. Ein aktuelles Projekt des Bundesamtes für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie soll dazu beitragen, das Ausmaß des Antibiotikaeinsatzes und der Antibiotikaresistenzen zu beurteilen. Dabei soll ein Atlas entstehen, der für Deutschland erstmals die verfügbaren Daten zur Art und Menge der verabreichten Antibiotika liefert sowie über beobachtete Resistenzen bei Mensch und Tier informiert. Eine erste Übersicht lieferte ein Symposium auf der Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie im September 2006 in Bonn. 2. Humanmedizin 2.1 Antibiotikaverbrauch in der Humanmedizin Einer Abschätzung des Wissenschaftlichen Instituts der AOK aus 2006 zufolge wurden in 2004 in Deutschland etwa 1600 Tonnen Antibiotika (Monopräparate) in der Humanmedizin eingesetzt. Der Berechnung zugrunde liegen Verschreibungsdaten, ältere Abschätzungen gehen zum Teil von geringeren Mengen aus. Im Jahr 2004 lagen Antibiotika mit fast 40 Millionen ausgestellten Verordnungen der gesetzlichen Krankenversicherungen auf Platz drei der am häufigsten verordneten Arzneimittelgruppen. Etwa 80 Substanzen sind in Deutschland im therapeutischen Einsatz. Allerdings verschreiben die Ärzte in den letzten Jahren etwas zurückhaltender: Von 1995 bis 2004 sank die Zahl der verordneten Tagesdosen stetig, in 2005 ist der Verbrauch allerdings wieder leicht angestiegen. Im europäischen Vergleich nimmt Deutschland eine mittlere Position beim Verbrauch pro Person und Jahr ein. Etwa 80 verschiedene Antibiotika sind in Deutschland im therapeutischen Einsatz. Quelle: AOK (2).

3 - 3 - Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Hauptsächlich verordnete Antibiotika in 2004 waren: > Penicilline (30 Prozent) > Tetrazycline (25 Prozent) > Neuere Makrolide/Ketolide/Azalide (12,8 Prozent) > Staphylokokkenpenicilline und Oralcephalosporine (11,2 Prozent) > Chinolone (9 Prozent) > Folsäureantagonisten (7,4 Prozent) > Erythromycin und andere ältere Makrolide (2,4 Prozent) > Lincosamide / Streptogramine / Fusidinsäure (1,9 Prozent) Datenbasis: GKV-Arzneimittelindex (laut Wido, Wissenschaftliches Institut der AOK 2005) Die Antibiotika können mit den menschlichen Ausscheidungen in die Umwelt gelangen. Dazu kommen unkontrollierte Einträge: So zeigte eine repräsentative Umfrage in Haushalten im Jahr 2006, dass der Anteil an Personen, die nicht verbrauchte Tabletten über die Toilette entsorgen, bei 16 Prozent liegt. 2.2 Resistenzen in der Humanmedizin Heute sind etwa 70 Prozent der Bakterien, die Infektionen in Krankenhäusern verursachen, gegen mindestens ein Antibiotikum resistent. Außerdem gewinnen Mehrfach-Resistenzen an Bedeutung, so sind Infektionen im Extremfall nicht mehr therapierbar. Das berichtet das offizielle europäische Überwachungssystem zur Antibiotikaresistenz EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System), das unter anderem die EU-Kommission finanziert und eine wichtige Datenquelle für Antibiotikaresistenzen in Krankenhäusern darstellt. In Deutschland sind wichtige Datenquellen zum Beispiel Studien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, das German Network for Antimicrobial Resistance Surveillance (GENARS) und das Projekt Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der bakteriellen Resistenzen auf Intensivstationen (SARI) am Universtitätsklinikum Freiburg. Zudem gibt es in Deutschland Nationale Referenzzentren für Infektionserreger, die bei ausgewählten Erregern Resistenzdaten erfassen. Staphylococcus aureus-bakterien im Mikroskop (oben) und in der Kultur. Foto: CDC (2) Demnach hat sich in den letzten 20 bis 30 Jahren die Resistenzsituation im Krankenhausbereich bei vielen Bakterienspezies gegenüber zahlreichen Antibiotika deutlich verschlechtert. Beispielsweise zeigten Untersuchungen an der Charité Berlin zum Vorkommen von Staphylococcus aureus bei Krankenhausinfektionen auf Intensivstationen einen Anstieg der Resistenz von 8 Prozent (1997) auf etwa 38 Prozent (2005). Auch im ambulanten Bereich haben Resistenzen immer mehr Bedeutung. Problematische Entwicklungen: Infektionen mit MRSA sind ein zunehmendes Problem: MRSA sind Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-bakterien, die eine Vielzahl von Infektionen hervorrufen, zum Beispiel bisweilen auch tödlich verlaufende Wundinfektionen nach Operationen. MRSA sind nicht nur gegen das Antibiotikum Methicillin resistent, sondern gegen alle ß-Laktam-Antibiotika, zu denen Methicillin und Penicilline sowie Cephalosporine gehören. Eine MRSA-Infektion hat oft einen längeren Krankheitsverlauf und, bedingt durch die eingeschränkte Therapierbarkeit, eine höhere Sterblichkeit zur Folge. Laut EARSS- Jahresbericht, der Ende 2006 veröffentlicht wurde, haben MRSA-In-

4 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen fektionen in vielen Ländern Europas bedenklich zugenommen. Besonders Besorgnis erregend ist es, wenn MRSA Resistenzen gegen das Alternativantibiotikum Vancomycin entwickeln. Weltweit wurden einzelne Fälle einer abnehmenden Empfindlichkeit beobachtet. Wenn auch alternative Antibiotika nicht mehr wirken, ist das Ende der Therapierbarkeit erreicht. Epidemiologische Analysen zur Resistenzentwicklung am Referenzzentrum am Robert-Koch-Institut zeigen aber, dass in Deutschland bisher keine gegen Vancomycin resistenten MRSA aus Krankenhausinfektionen nachgewiesen wurden. Bedenklich ist auch die zunehmende Entwicklung von Mehrfachresistenzen vor allem gegen ß-Laktam-Antibiotika zum Beispiel bei Escherichia coli (Durchfallerkrankungen) und Klebsiella pneumoniae (Erkrankungen der Atemwege). Problematisch sind zum Beispiel auch Resistenzentwicklungen bei Pneumokokken, Enterokokken, Streptokokken, Meningokokken, Enterobacter, Salmonellen, Campylobacter, Pseudomonaden und Mycobacterium tubercolosis. Untersuchungen zeigen, dass mehrfache Therapien mit Antibiotika zu einer Zunahme der Resistenzen führen. So konnte im Referenzzentrum für Helicobacter pylori (Universität Freiburg) zum Beispiel gezeigt werden, dass bei Patienten, die ein- oder mehrmals vorbehandelt wurden, signifikant häufiger Resistenzen gefunden werden als bei nicht vorbehandelten Patienten. 3. Tiermedizin 3.1 Antibiotikaeinsatz in der Tiermedizin Antibiotika werden in der Tierhaltung zur Therapie und Metaphylaxe von Infektionskrankheiten eingesetzt. Foto: Bigdutchman. Bis Ende 2005 durften Landwirte noch Antibiotika als Wachstumsförderer einsetzen. Seit dem 1. Januar 2006 sind sie laut EG-Verordnung Nr. 1831/2003 über Zusatzstoffe zur Verwendung in der Tierernährung EU-weit verboten. Die Leistungsförderer wurden schrittweise verboten, zuletzt waren noch vier erlaubt. Die Verbote sind nicht zuletzt das Resultat der Diskussionen um die Resistenzenbildung. Der Anteil der Leistungsförderer an der Gesamtmenge der in der Veterinärmedizin eingesetzten Antibiotika lag vor den Verboten im Bereich um zehn Prozent, reduzierte sich danach auf unter zehn Prozent (1999: sechs Prozent). Antibiotika werden in der Veterinärmedizin zur Therapie und Metaphylaxe von Infektionskrankheiten eingesetzt. So ist es heute noch möglich, bei der Infektion weniger Tiere im Stall, alle Tiere zu behandeln unter der Voraussetzung, dass gesichert angenommen werden kann, dass ansonsten die gesamte Herde erkrankt (Metaphylaxe). Zur Prophylaxe darf in der Veterinärmedizin ein Antibiotikum nur bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden. Der Bundesverband für Tiergesundheit gibt Zahlen für den Einsatz von Antibiotika in der Tiermedizin an:

5 - 5 - Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Antibiotikaeinsatz in der Veterinärmedizin in Deutschland (in Tonnen, gerundet) Antibiotika gesamt Aminoglycoside beta-lactame Chinolone 4 4 Lincosamide 12 8 Makrolide Phenicole 5 5 Pleuromutiline 6 7 Polypeptide Sulfonamide Tetrazykline Quelle: Bundesverband für Tiergesundheit (BfT). Aus Schneidereit, Martin: Antibiotikaeinsatz in der Veterinärmedizin Situation in Deutschland und anderen europäischen Veredelungsregionen, Die Zahlen beruhen auf einer Schätzung der Verbrauchsmengen des Veterinärpanels der Gesellschaft für Konsumforschung (GfK) in Nürnberg. Das Veterinärpanel basiert auf einer Stichprobenuntersuchung des Einkaufsverhaltens der niedergelassenen Tierärzte. Der Anstieg des Antibiotikaeinsatzes erklärt sich laut Bundesverband für Tiergesundheit durch die Produktionsausweitung bei der Schweineproduktion sowie durch Änderung der Produktionsweise und Preiswürdigkeit der Wirkstoffe. Der Bundesverband für Tiergesundheit gibt zudem die Einsatzmengen in Europa an: Frankreich: rund 1260 Tonnen, Großbritannien: rund 480 Tonnen, Niederlande: rund 450 Tonnen, Dänemark: rund 110 Tonnen. Die Zahlen stammen aber aus unterschiedlichen Erhebungsjahren zwischen 2003 und 2005 und sind deshalb nicht unmittelbar vergleichbar. Salmonella infantis (elektronenmikroskopische Aufnahme). Foto: CDC. Weltweit geht die Fachwelt davon aus, dass seit Entwicklung der Antibiotika rund 1 Million Tonnen in der Veterinärmedizin verwandt wurden. Bis zu 90 Prozent der Antibiotika aus der Tiermast werden wieder ausgeschieden und können in die Umwelt gelangen. 3.2 Resistenzen in der Tiermedizin und ihre Bedeutung für den Menschen Wie in der Humanmedizin gibt es auch in der Veterinärmedizin diverse Überwachungsprogramme zur Kontrolle der Resistenzsituation in Deutschland und der EU. So wird, um Basisdaten zur Resistenzsituation zu ermitteln und die Entwicklung von Resistenzen zu überwachen, im Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) seit dem Jahr 2001 eine jährliche Multicenterstudie bei erkrankten, Lebensmittel liefernden Tieren durchgeführt. Laut BVL muss grundsätzlich davon ausgegangen werden, dass sowohl resistente Bakterien selbst als auch bakterielle Resistenz- Problembereich Krankenhaus: Die hier vorkommenden Erreger zeigen häufig als Erste Resistenzen. Foto: AOK.

6 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen gene vom Tier auf den Menschen übertragen werden können. Die primären Resistenzprobleme (wie MRSA, Mehrfachresistenzen bei E. coli, Klebsiella) in der Humanmedizin sind allerdings, so die Expertenmeinung, nicht in erster Linie auf die Anwendung von Antibiotika in der Veterinärmedizin zurückzuführen, sondern auf die Verwendung von Antibiotika in der Humanmedizin. Besonders beachtet werden müssen Zoonoseerreger wie Salmonellen- und Campylobacter-Stämme. Beide Bakterienspezies kommen vor allem über die Lebensmittelkette zum Menschen. Eine Studie zeigte, dass Patienten, die sich mit resistenten Erregern infizierten, ein höheres Risiko hatten, innerhalb der nächsten zwei Jahre zu sterben, als Patienten, die durch gegen Antibiotika empfindliche Erreger infiziert wurden. Laut Bundesinstitut für Risikobewertung schätzen Experten, dass in Deutschland jährlich etwa 250 Fälle von Salmonellosen auftreten, bei denen eine notwendige antibiotische Behandlung nicht mehr anschlägt, möglicher Weise kommt es deshalb auch zu Todesfällen. Bisherige Forschungsvorhaben des BfR zu Zoonosen geben Anlass zur Sorge. Es konnte nachgewiesen werden, dass in einzelnen Studien teilweise mehr als die Hälfte der aus Lebensmittel-liefernden Nutztieren (Rind, Schwein, Geflügel) stammenden Salmonellen resistent gegenüber antimikrobiell wirksamen Substanzen waren. Lebensmittel als Risiko: Resistente Keime können durch Hackfleisch aufgenommen werden. Auch in der Fischzucht werden Antibiotika eingesetzt. Fotos (2): Pixelquelle. Der von England ausgehende Salmonella typhimurium DT104 hat Vielfachresistenzen entwickelt gegen Tetracyclin, Chloramphenicol, Sulfonamide, Ampicillin und Streptomycin, neuerdings auch gegen Fluorchinolone, und wird auch in Deutschland nachgewiesen. Chinolon-Resistenzen finden sich bei Salmonella-, E. coli-, und Campylobacter-Keimen auf Geflügelfleisch. Bei den Chinolonen handelt es sich um Antibiotika, die in der Humanmedizin zur Behandlung von schweren Infektionskrankheiten eingesetzt werden. Bei lebensbedrohlichen Salmonella-Infektionen etwa sind sie das Mittel der Wahl. Ursache für die Chinolon-Resistenz ist die weitverbreitete Behandlung ganzer Geflügelbestände mit Fluorchinolonen, um der Ausbreitung von Krankheiten vorzubeugen. Eine Praxis, die aus Gründen des vorbeugenden Verbraucher- und Gesundheitsschutzes aufgegeben werden sollte. In den USA ist das Fluorchinolon-Antibiotikum Enrofloxacin seit 2005 verboten. Repräsentative Daten aus dem Nationalen Resistenzmonitoring des BVL (2004/2005) zeigen für Deutschland, dass mit Resistenz bei Bakterien vom Geflügel gegenüber Fluorchinolonen relativ selten zu rechnen ist, wobei allerdings scheinbar die Nutzungsrichtung des Geflügels eine Rolle spielt. Problematisch ist, dass beim Rind und Schwein gefundene resistente Keime von E. coli- und Salmonella-Stämmen teilweise unempfindlich gegenüber fünf und mehr verschiedenen Antibiotika sind. Die Resistenzgene können sowohl innerhalb der eigenen Art als auch artübergreifend transportiert werden. Damit besteht die Gefahr, dass die Multiresistenz auch auf bisher nichtresistente Salmonella- bzw. E. coli-stämme, möglicherweise auf andere Zoonosen- Erreger überspringt. In einer BfR-Studie vom Januar 2007 zeigte sich, dass Masthähnchen oft mit Salmonellen infiziert sind und ein Teil der Erreger unempfindlich gegen bis zu zehn Antibiotika war.

7 - 7 - Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Problematisch ist es auch, wenn harmlose, resistente Bakterien in Lebensmitteln gefunden werden, da sie die Resistenzgene unter Umständen auf Krankheitserreger übertragen können. So zeigte eine Forschungsarbeit an der ETH Zürich, dass mehrfach antibiotikaresistente Bakterien aus Rohwürsten ihre Resistenzen auch auf menschliche Krankheitserreger übertragen können. Zwar werden Keime, auch resistente Keime, durch Erhitzen abgetötet. Aber nicht alle Lebensmittel werden immer ausreichend erhitzt, etwa Hackfleisch oder Ei. So kommt es zum Beispiel immer wieder zu Salmonelleninfektionen aus Lebensmitteln. 4. Aquakulturen Antibibiotika werden weltweit in Fischfarmen eingesetzt, vor allem in Asien. Experten schätzen den Beitrag an der weltweiten Resistenzenbildung zwar geringer ein als den Beitrag durch die Humanmedizin und die Veterinärmedizin. Allerdings werden vermehrt antibiotikaresistente Bakterien gefunden. Laut WHO besteht die Gefahr, dass resistente Krankheitserreger über Trinkwasser oder Lebensmittel wie Fisch aufgenommen werden, problematische Erreger sind auch hier zum Beispiel Salmonella und Escherichia coli. Zudem sind Übertragungen von resistenten Genen von aquatischen Bakterien auf E.coli möglich. Der Feuerbranderreger ist eine Gefahr im Apfelanbau. Manchmal ist die Bekämpfung nur durch den Einsatz von Streptomycin möglich. Foto: Pixelquelle. In Deutschland ist der Einsatz von Antibiotika laut Auskunft von Naturland angesichts der kleinbetrieblichen Struktur der Fischzucht eher untypisch. Laut BVL werden hierzulande im Wesentlichen Tetrazykline und Sufonamide eingesetzt. Bedeutender ist laut Naturland der Einsatz in der marinen Aquakultur in Europa, etwa von Lachs, Dorade und Wolfsbarsch oder in Asien, etwa bei Shrimps. Einer Studie der Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung zufolge, an der Naturland beteiligt war, zählen zu den häufiger eingesetzten Antibiotika Tetrazyklin, Sulfonamid, Amoxycyclin, Chloramin T und Fluorfenicol. Besonders problematisch ist die Verwendung von Chloramphenicol in der Fischzucht, besonders in Ostasien. In der EU darf es wegen seiner toxischen Wirkungen nicht verwendet werden, dies gilt auch für importierte Lebensmittel. 5. Pflanzenschutz Zur Bekämpfung des Feuerbranderregers Erwinia amylovora im Obstbau (Apfelbäume) in Süddeutschland wird das Antibiotikum Streptomycin eingesetzt, vor allem in Baden-Württemberg. Die Substanz gelangt über die Bienen auch in die Nahrungskette, sie wird von den Überwachungsbehörden zum Teil in Honig nachgewiesen. Resistenzen von Erwinia amylovora gegen Streptomycin sind in den USA bereits beobachtet worden. Untersuchungen hierzulande haben laut Informationen der Biologischen Bundesanstalt für Landund Forstwirtschaft bisher keine bedeutende Streptomycinresistenz beim Feuerbranderreger nachgewiesen. Allerdings sind Streptomycin-Resistenzen aus der Humanmedizin bekannt. Die Bedeutung dieses Einsatzes im Pflanzenschutz für die Entwicklung von Resistenzen in der Humanmedizin bewerten Experten allerdings insgesamt als sehr gering. Antibiotika konnten bereits vereinzelt im Grund- und Trinkwasser nachgewiesen werden. Foto: Pixelquelle. Aus Gründen der Vorsorge hat die Biologische Bundesanstalt eine Strategie zur Bekämpfung des Feuerbranderregers ohne Antibiotika

8 entwickelt, Projekte dafür laufen. Eine Möglichkeit sind zum Beispiel andere Bekämpfungsmaßnahmen wie das Roden befallener Bäume. Zulassungen für Pflanzenschutzmittel, die den Wirkstoff Streptomycin enthielten, mussten EU-weit bis 31. März 2004 widerrufen werden. Ein Mitgliedstaat hat aber bei Gefahr im Verzuge für höchstens 120 Tage die Möglichkeit, die Einfuhr und die Verwendung zu genehmigen. Davon hat Deutschland in 2005 und 2006 unter bestimmten, restriktiven Auflagen Gebrauch gemacht. Der räumliche Geltungsbereich wurde auf die Länder Baden-Württemberg, Bayern, Rheinland-Pfalz, Hessen, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Thüringen beschränkt. Gentechnisch veränderte Pflanzen: Zur Selektion wurden früher zum Teil Antibiotika-Resistenzgene verwendet. Heute werden dafür aber vorwiegend Farbmarker eingesetzt. 6. Umweltmedien 6.1 Gewässer und Trinkwasser Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Dass in Deutschland ein Eintrag von Antibiotika in Oberflächengewässer und vereinzelt ins Grund- oder Trinkwasser stattfindet, wurde in den letzten Jahren nachgewiesen. Auch Antibiotikaresistenzen kommen vereinzelt bei Bakterien in Gewässer und Grundwasser vor. In Lysimeterversuchen wird der Einfluss von Antibiotika auf den Boden untersucht. Fotos: Bernd Müller/Helmholtz Zentrum München (2). Konzentrationen: Bei den Veterinärantibiotika sind Sulfamethazin (ein Sulfonamid) und Tetrazyclin besonders bedeutend. Langzeituntersuchungen aus Niedersachsen zeigen, dass bezogen auf Tetrazykline und Sulfonamide Spurenkonzentrationen in Sicker- und oberflächennahem Grundwasser gefundenen wurden und zwar im unteren Mikrogramm-pro-Liter-Bereich, höhere Konzentrationen (im Milligramm-pro-Kilogramm Bereich) wurden in Gülle nachgewiesen. Tetrazykline bilden im Boden persistente Rückstände. Eine Verlagerung der Substanzklasse in das Grundwasser wurde nach mehrjähriger Studiendauer beobachtet. Sulfamethazin wird kontinuierlich über mehrere Jahre in oberflächennahes Grundwasser eingetragen. Die gefundenen Konzentrationen lassen keine akuten toxischen Effekte etwa auf Wassermikroorganismen erwarten. In Bayern wurden Spuren von Antibiotika im Trinkwasser nachgewiesen, eine Gefährdung der Gesundheit schließen Experten aus. Antibiotika konnten im Zulauf und Ablauf von Kläranlagen nachgewiesen werden. Abiotische Elimination durch Hydrolyse, Photolyse oder Sorption ist demnach für einige Wirkstoffe dokumentiert. Vollständig (biologisch) abbaubar sind die Wirkstoffe in der Regel nicht. Allerdings ist in der Regel auch bei einem nicht vollständigen, aber teilweisen Abbau die Wirksamkeit des Antibiotikums nicht mehr gegeben. Nach Untersuchungen von Karlsruher Wissenschaftlern sind Antibiotika-resistente Bakterien vor allem in Biofilmen aus Hospitalabwässern und Kläranlagenwässer vorhanden und gelangen auch über diesen Pfad in die aquatische Umwelt. Klinisch relevante Antibiotikaresistenzgene wurden bereits in Biofilmen aus kommunalen Trinkwasserverteilungssystemen nachgewiesen, was auf einen horizontalen Gentransfer auf natürliche Trinkwasserbakterien hinweist. Die Universität Freiburg hat in einem Forschungsprojekt die Gründe für eine zunehmende Resistenz von Krankheitskeimen untersucht.

9 - 9 - Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Demnach ist die zunehmende Resistenz pathogener Bakterien nach den vorliegenden Ergebnissen nicht durch den Eintrag von Antibiotika und Desinfektionsmittel in Abwässer, kommunale Kläranlagen und Oberflächengewässer beeinflusst. Veränderungen der Struktur oder der Funktionen der mikrobiellen Lebensgemeinschaft des Belebtschlamms können aufgrund der in der aquatischen Umwelt zu erwartenden niedrigen Antibiotikakonzentrationen nahezu ausgeschlossen werden. Die Ursachen für das vermehrte Auftreten von Resistenzen sind daher eher in der zunehmenden und zum Teil auch unangemessenen Verwendung von antibiotischen Wirkstoffen zu suchen. 6.2 Böden Resistente Keime können bei der Düngung mit Gülle in Salat oder Gemüse gelangen. Foto: Pixelquelle. Das Helmholtz Zentrum München untersucht im Rahmen des Forschungsprojektes Tierarzneimittel in Böden der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) den Einfluss von Antibiotika auf die Bodenmikroflora und ihre Funktionen. Die Forscher des Helmholtz Zentrums haben festgestellt, dass die Antibiotika einen erheblichen Einfluss auf die Bodenmikroflora und deren Funktionen für die Bodenqualität haben, etwa auf den Stickstoffkreislauf: Die Pflanzen können unter Einfluss der Antibiotika weniger Stickstoff nutzen, da Bakterien weniger Stickstoff aus der Pflanzenstreu nachliefern und gleichzeitig den vorhandenen Stickstoff selbst nutzen und Klima schädigende Gase durch die Denitrifikation produzieren. Die Wirkung bei Sulfadiazin hielt länger als erwartet an. In einem weiteren Projekt haben die GSF Forscher zusammen mit Wissenschaftlern der Universität Rostock und der Universität Zürich einen Überblick über die Besiedlung der Rhizosphäre (Boden im Wurzelbereich) mit so genannten opportunistischen Pathogenen gegeben. Solche Pathogene können Krankheiten hervorrufen, wenn Menschen in ihrer Abwehr geschwächt sind. Dazu gehören zum Beispiel Burholderia, Ochrobactrum und Stenotrophomonas. Sie kommen häufig in der Rhizosphäre vor und bilden Antibiotikaresistenzen, auch Mehrfachresistenzen aus (etwa multiresistente Stenotrophomonas). Weitere Untersuchungen sind nötig. Die Biologische Bundesanstalt in Braunschweig untersucht im Rahmen des DFG-Projektes den Eintrag von Resistenzgenen und resistenten Bakterien mit der Gülle, die Anreicherung resistenter Bakterien im Boden und die Übertragung von Resistenzen auf Bodenbakterien. Erste Versuche zeigen laut Bericht der Bundesanstalt tatsächlich Effekte von Gülle und Sulfadiazin im Boden. Zwei verschiedene Ackerböden wurden mit Schweinegülle und Sulfadiazin vermischt und über zwei Monate unter konstanten Bedingungen gelagert. Kontrollen wurden nur mit Gülle oder nur mit Wasser vermischt. Die Gülle erhöhte zunächst den Anteil resistenter Bakterien im Boden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass sich das Auftreten von Resistenzgenen und die Übertragungsraten von Resistenzen erhöhten. Diese Effekte waren unter dem Einfluss von Sulfadiazin auch nach zwei Monaten signifikant nachweisbar, nicht aber in den nur mit Gülle behandelten Böden.

10 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Pflanzen In einer Studie der Universität Paderborn wurden Antibiotika, die in der Tierhaltung eingesetzt wurden und durch Gülleausbringung auf Felder gelangt sind, auch in Nutzpflanzen nachgewiesen. Die Studie wurde mit Feldsalat und Winterweizen durchgeführt. Zudem wurden in jüngster Zeit auch die Aufnahme von Antibiotika aus Gülle von Mais, Kohl und Zwiebeln nachgewiesen. Wenn Salat und Gemüse mit Gülle gedüngt werden, gelangen die Keime aus den Fäkalien der Tiere auch auf die Pflanzen, genauso resistente Keime. Das UV-Licht der Sonne wirkt sehr stark bakterizid und führt zu einer Keimreduktion. Nur wenn Salat oder Gemüse direkt nach der Düngung gegessen und nicht sorgfältig gewaschen wird, können Keime aus der Gülle, also auch resistente Keime, aufgenommen werden. Fälle pathogener Keime auf Pflanzen: In einigen europäischen Ländern wurden Ende 2004/Anfang 2005 pathogene Salmonellen- und Campylobacter-Keime in Rucola gefunden. Das bayerische Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit hat daraufhin Messungen mit Rucola durchgeführt, konnte aber keine Verunreinigungen feststellen. Eine Verunreinigung von bodennahen Gewächsen wie Rucola, Feldsalat oder Spinat mit pathogenen Keimen ist aber in Einzelfällen möglich. Einen gewissen Schutz vor resistenten Keimen bietet das gründliche Waschen von Salat und Gemüse. Hackfleisch sollte besser gebraten statt roh verspeist werden. Fotos (2): Pixelquelle. In den USA kam es in 2006 zu Todesfällen durch den gefährlichen E.coli-O121:H19 Stamm. Die Infektionen sind auf kontaminierten Spinat zurückzuführen. Immer wieder wurden dort in den vergangenen Jahren solche Infektionen aufgrund von Blattgemüse festgestellt. Die Untersuchungen aus dem Ausland können aber nicht einfach auf Deutschland übertragen werden. Resistente Keime auf Pflanzen: Verschiedene Bakterien mit Mehrfachresistenzen wurden in den USA zum Beispiel in Spinat in Babynahrung gefunden. In einer Untersuchung des Robert-Kochs-Instituts wurden multiresistente Keime in Gemüsesprossen nachgewiesen. Die Experten schließen eine Verbreitung resistenter Keime über diesen Weg nicht aus. Die Fälle zeigen, dass resistente Keime möglicher Weise auch über pflanzliche Nahrungsmittel zum Menschen gelangen können insbesondere, wenn man den Trend zu immer mehr Rohkost bedenkt. 7. Lebensmittel tierischer Herkunft Altmedikamente sollten in die Apotheke gebracht werden - nicht mit dem Hausmüll oder in der Toilette entsorgt werden. Foto: ABDA. Der Nationale Rückstandskontrollplan des BVL ist ein Programm zur Überwachung von Lebensmitteln tierischer Herkunft in verschiedenen Produktionsstufen auf Rückstände von unerwünschten Stoffen. Im Folgenden die Ergebnisse aus 2005: Untersucht wurden in der Stoffgruppe der Tierarzneimittel und Kontaminanten speziell antibakteriell wirksame Stoffe ohne Hemmstoffe, Aminoglykoside, Penicilline, Chinolone und Tetrazykline und zwar bei verschiedenen Tieren. Nur wenige Auffälligkeiten wurden registriert. Beispiel Rind: Von den auf Stoffe mit antibakterieller Wirkung untersuchten Rinderproben waren 14 (0,46 Prozent) positiv. Mit jeweils vier Überschreitungen wurden Gentamicin und Neomycin gefolgt von Dihydrostreptomycin und Ampicillin mit drei Überschreitungen am häufigsten nachgewiesen.

11 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Die Experten kommen insgesamt zu dem Ergebnis, dass sich eine akute Gefährdung für den Menschen nicht ableiten, in wenigen Einzelfällen (zum Beispiel bei Rückständen des Antibiotikums Gentamicin) jedoch auch nicht mit endgültiger Sicherheit ausschließen lässt. Zudem sei zu bedenken, dass vor allem bei wiederholter Exposition das Risiko der Ausbildung von Antibiotikaresistenzen bestehen kann. Zudem werden sehr vereinzelt auch verbotene Antibiotika nachgewiesen: Chloramphenicol (seit 1994 verboten, da dieser Stoff in seltenen Fällen bei Menschen eine lebensbedrohliche Anämie hervorrufen kann) und Nitrofuran-Metabolite (Nitrofurane sind seit 1995 verboten, da kanzerogen und erbgutschädigend). Auch Tests von Verbraucherschutzorganisationen stellten in der Vergangenheit vereinzelt Antibiotika in Lebensmitteln wie Fleisch oder Shrimps fest. Das Problem der Antibiotikaresistenzen in Lebensmitteln tierischer Herkunft ist im Kapitel Veterinärmedizin aufgeführt. 8. Maßnahmen Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Resistenzen vor allem durch den Einsatz von Antibiotika in der Human- und Veterinärmedizin entstehen. Mit den Lebensmitteln, aber auch mit Ausscheidungen von Mensch und Tier werden sie weiträumig in der Umwelt verteilt. Wichtig ist, die Entstehung von Antibiotikaresistenzen möglichst auf allen Ebenen einzudämmen. Möglichkeiten hierzu: Verbraucher: Experten etwa aus dem BVL raten, bodennah wachsendes Gemüse wie Rucola oder Spinat vor dem Verzehr immer gründlich zu waschen. Der Kontakt mit antibiotikaresistenten Bakterien lässt sich vermindern, wenn man Lebensmittel vor dem Verzehr ausreichend erhitzt oder auf problematische Lebensmittel wie rohes Fleisch, Rohmilch, Rohmilchkäse und Rohwürste, rohe mit Gülle kontaminierte Salate und Gemüse verzichtet. Besonders empfindlich sind Kranke, sehr junge, sehr alte oder abwehrgeschwächte Personen. Medikamentenabfälle sollten grundsätzlich nicht in der Toilette entsorgt, sondern in die Apotheke zurückgebracht werden. Im Krankheitsfall sollte mit dem Arzt über die Notwendigkeit des Antibiotikaeinsatzes gesprochen werden. Einnahmemenge und dauer sollte der Verschreibung des Arztes folgen. Humanmedizin: Antibiotika sollten so gezielt wie möglich und so wenig wie möglich angewandt werden. So helfen Antibiotika nicht gegen Infekte, die durch Viren verursacht sind. Häufig werden aber Antibiotika auch bei viralen Infekten verordnet. Empfehlungen zum bewussten Umgang in der Humanmedizin, insbesondere auf Intensivstationen, geben die SARI-Arbeitsgruppe am Univeristätsklinikum Freiburg in einer Antibiotika-Leitlinie sowie die Leitlinien der Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie. Tiermedizin: Laut Bundesinstitut für Risikobewertung sind verbesserte Haltungsbedingungen sinnvoll. Dort, wo wie in der Hühner-, Puten- und Schweineproduktion viele Tiere auf engem Raum gehalten werden, sollte mit Hygiene- und Impfmaßnahmen der Ausbreitung von Keimen und Erkrankungen vorgebeugt werden.

12 Antimikrobiell wirksame Substanzen in der Tierproduktion sollten gezielter eingesetzt werden. So sollte vorher ermittelt werden, welcher Erreger im Bestand vorhanden ist und auf welches Antibiotikum er reagiert. Besser ein sorgfältig ausgewählter und passender Wirkstoff als ein Breitspektrumantibiotikum. Leitlinien für den sorgfältigen Umgang mit antimikrobiell wirksamen Tierarzneimitteln hat die Bundestierärztekammer mit der Arbeitsgemeinschaft der leitenden Veterinärbeamten erstellt. Tierärzte sollten die vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) ermittelten Daten zur Empfindlichkeit von Bakterien der Tiere nutzen. Bei einer schnell einzuleitenden Therapie kann der Tierarzt bei der Auswahl eines geeigneten Antibiotikums die Ergebnisse des BVL als Entscheidungshilfe verwerten. Das EU-weite Verbot aller antibiotischen Leistungsförderer seit dem 1. Januar 2006 ist ein wichtiger Schritt. Für den Humanbereich besonders bedeutende Antibiotika sollten, das empfehlen unter anderem Experten des BVL, in der Veterinärmedizin eingeschränkt angewendet werden. Weiterbildungsangebote für Tierärzte sind sinnvoll, um damit einen bewussten Einsatz von Antibiotika zu fördern und in Zukunft das Risiko der Resistenzentwicklung zu minimieren. Landwirtschaft: Wenn Klärschlamm und Gülle zum Beispiel in Tanks gelagert werden, finden Ab- und Umbauprozesse statt, die Menge wirksamer Antibiotika wird reduziert. Aus Sicht von GSF-Wissenschaftlern wäre eine Lagerzeit von 80 bis 90 Tagen vor dem Aufbringen sinnvoll. Forschung: Der Entwicklung neuer, möglichst innovativer antibiotischer Wirkstoffe mit neuen Wirkmechanismen kommt auch in Zukunft eine große Bedeutung zu, um bei Erkrankungen durch resistente Bakterien eine Behandlung zu ermöglichen. Ebenso der Entwicklung von verbesserten Technologien zur Trinkwasseraufbereitung und Abwasserreinigung. Die Wissenschaft sollte Projekte zur Erforschung der Verteilung der Antibiotika und Antibiotikaresistenzen weiterverfolgen ein solches Projekt ist das DFG-Forschungsvorhaben Tierarzneimittel in Böden. Gesetzgeber: Auf einem Symposium 2004 des BVL wurden einige Punkte zur Begrenzung von Antibiotikaresistenzen aufgeführt, die unter anderem auch Gesetzesänderungen beinhalten. Demnach sollten die Verbrauchsmengen für Antibiotika auf der Basis einer gesetzlichen Grundlage detailliert erfasst werden. Das Monitoring der Antibiotikaresistenz ist auf allen Stufen der Lebensmittelproduktion gesetzlich zu verankern. Es sollten Eingriffswerte für Resistenzquoten zur Einleitung behördlicher Maßnahmen definiert werden. Bei der Zulassung von Antibiotika sind in den letzten Jahren Fortschritte gemacht worden, Antibiotika werden auch auf Resistenzbildungen geprüft. Zudem sollten aber Leitlinien zum umsichtigen Umgang mit Antibiotika gesetzlich verankert werden. Außerdem sollte der Vollzug zur Überwachung der Vertriebswege von antimikrobiell wirksamen Substanzen verbessert werden. Antibiotika und Antibiotikaresistenzen

13 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Internetlinks Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit: htm Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit: Tierarzneimittel/05 Resistenzen/resistenzen node.html nnn=true Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit: Lebensmittel/01 Sicherheit Kontrollen/04 NRKP/nrkp node.html nnn=true Bundesinstitut für Risikobewertung: und_e._coli_isolaten.pdf Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz: Tierarzneimittel/ Tierarzneimittel node.html nnn=true German Network for Antimicrobial Resistance Surveillance Robert-Koch-Institut: node.html nnn=true Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der bakteriellen Resistenzen auf Intensivstationen (SARI) Technische Universität Berlin zum DFG-Forschungsprojekt Tierarzneimittel in Böden The European Antimicrobial Resistance Surveillance System Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie: _d.htm Literatur Alexy, R.: Antibiotika in der aquatischen Umwelt: Eintrag, Elimination und Wirkung auf Bakterien Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

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15 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Dettenkofer, M. et al: Materialienband Nr. 4: Auswirkungen des Einsatzes von Antibiotika und Substanzen mit antibiotischer Wirkung in der Landwirtshaft und im Lebensmittelsektor. Ein Literatur-Review. Freiburg, August Grote, M. et al: Antibiotika-Aufnahme von Nutzpflanzen aus Gülle gedüngten Böden - Ergebnisse eines Modellversuchs, Journal für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit, 1, 38 50, 2006 GSF-Forschungszentrum: Gestresste Bakterien zu viele Antibiotika in der Umwelt, Mensch und Umwelt, Heft 2, Neuherberg, Juli index.html Hensel, A., Helmuth, R.: Aktuelles zur Antibiotikaresistenz das Problem aus veterinärmedizinischer Sicht, Unterlagen für die Fortbildung für den Öffentlichen Gesundheitsdienst des Bundesinstituts für Risikobewertung am 16. März das_problem_aus_veterinaermedizinischer_sicht.pdf Kaspar, H.: Resistenzmonitoring auch für Tiere? System des nationalen Resistenzmonitoring des Bundesamts für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit, Präsentation auf der 20. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie im September _2006_d.htm Kümmerer et al: Antibiotikaresistenz Vorkommen und Übertragung in Abwasser, Oberflächenwasser und Trinkwasser, Abschlussbericht, Teil 2, Freiburg Kresken, M.: Resistenzsituation im Krankenhausbereich Datenquellen, Entwicklung und aktuelle Situation, Präsentation für Antiinfectives Intelligence, Campus Fachhochschule Bonn-Rhein-Sieg auf der 20. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie im September _2006_d.htm Pasch, I. et al: Bericht vom Wissenschaftlichen Symposium Risikomanagement zur Begrenzung von Antibiotikaresistenzen, Bundesgesundheitsblatt 2005, 48: Schneidereit, M.: Antibiotikaeinsatz in der Veterinärmedizin Situation in Deutschland und anderen europäischen Veredelungsregionen, Präsentation für den Bundesverband für Tiergesundheit Bundesverband für Tiergesundheit auf der 20. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie im September _2006_d.htm

16 Antibiotika und Antibiotikaresistenzen Schwabe, U., Paffrath, D. (Hrsg.): Arzneimittelreport 2006 Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Schwartz, T.: Die Untersuchung von Biofilmen in aquatischen Systemen, Wasser- und Geotechnologie, 1. Jahrgang, Heft 1, 23-29, Forschungszentrum Karlsruhe Sukul P., Spiteller M.: Sulfonamides in the environment as veterinary drugs. Rev Environ Contam Toxicol. 2006;187: Tiehm, A. et al: Bedeutung von Antibiotikaresistenzen für die Rohwasserqualität Vorkommen in unterschiedlichen Einzugsgebieten und natürliche Transport- und Eliminationsprozesse in Wasser und Boden, energie wasser-praxis - 12 / 2006 Tschäpe, H.: Aktuelles zur Antibiotikaresistenz das Problem aus humanmedizinischer Sicht, Unterlagen für die Fortbildung für den Öffentlichen Gesundheitsdienst des Bundesinstituts für Risikobewertung am 16. März das_problem_aus_humanmedizinischer_sicht.pdf Wido (Hrsg.), Wissenschaftliches Institut der AOK: Antibiotikastudie Solange sie noch wirken... - Analysen und Kommentare zum Antibiotikaverbrauch in Deutschland, Revisted , Bonn arz_antib_patinfo_1005.pdf Witte, W. et al: MRSA weiter auf dem Vormarsch. Verbreitung, Prävention, Diagnostik und Therapie von MRSA. Ambulante Chirurgie, 4/2006 Umweltberatung Bayern: Antibiotika und Antibiotikaresistenzen in Lebensmitteln und Umwelt, Stand Juli Umweltbundesamt (Hrsg.): Arzneimittel in der Umwelt Zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie das Umweltbundesamt, UBA-Texte 29/05, Dessau Redaktion: Britta Barlage, FLUGS Fachinformationsdienst Fachliche Beratung: Dr. Michael Schloter, Institut für Bodenökologie am Helmholtz Zentrum München; Dr. Jürgen Wallmann, Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Stand: 24. Januar 2007