Prognostische Biomarker für die Arteriosklerose oder Kardiovaskuläre Risikoprädiktion. Martin Hersberger Abteilung für Klinische Chemie und Biochemie

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1 Prognostische Biomarker für die Arteriosklerose oder Kardiovaskuläre Risikoprädiktion Martin Hersberger Abteilung für Klinische Chemie und Biochemie

2 Entstehung der Arteriosklerose

3 Entstehung der Arteriosklerose Ab Geburt Ab 30 Jahren Ab 40 Jahren

4 Wahrscheinlichkeit für Atherome in Adoleszenten abhängig vom PDAY Risk Score (Circulation 2008;117; ) Atherome und Fibroatherome

5 Klassische Risikofaktoren für die Arteriosklerose und den Herzinfarkt Männliches Geschlecht Alter Rauchen Bluthochdruck Hypercholesterinämie Niedriges HDL Diabetes Mellitus Familienanamnese

6 Bei wem sollten kardiovaskuläre Risikofaktoren systematisch erfasst werden? Patienten mit Arteriosklerose (= Sekundärprävention) Männer ab 40, Frauen ab 50 Jahren oder postmenopausal (bei niedrigem Risiko Kontrolle alle 5 Jahre, sonst häufiger) Diabetiker Hypertoniker Patienten mit Hyperlipidämie Raucher Angehörige 1. Grades von Personen mit frühzeitiger Arteriosklerose (< 60. Lebensjahr) Patienten mit abdominaler Adipositas (Verdacht auf Metabolisches Syndrom)

7 Lipidstoffwechselstörungen und koronares Risiko KHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren KHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren < 5,0 5,0-5,5 5,5-6,0 6,0-6,7 > 6,7 0 < 3,08 3,08-3,60 3,61-4,07 4,08-4,71 > 4,71 Cholesterin-Quintile (mmol/l) LDL-Cholesterin-Quintile (mmol/l) KHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren KHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren < 1,0 1,00-1,30 1,31-1,72 1,73-2,40 > 2,40 0 < 0,95 0,95-1,08 1,09-1,23 1,24-1,42 <1,42 Triglyzerid-Quintile (mmol/l) HDL-Cholesterin-Quintile (mmol/l) (PROCAM: 4951 Männer, J., 325 Herzinfarkte in 10 J.)

8 Gesamt-Cholesterin Verteilung bei Männern ohne und mit KHK-Ereignissen % der Gruppen Spezifität ohne KHK mit KHK Sensitivität ,6 6,5 10,4 Gesamt-Cholesterin (mmol/l)

9 Methoden zur Abschätzung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten Int. Task Force / Algorithmus Int. Atherosclerosis Society: Score Adult Treatment Panel (ATP) III: Algorithmus Score 3rd Joint European Guidelines: Tabellen Scores AGLA: Algorithmus Tabellen Score

10 Einteilung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten: ESC Score

11 Einteilung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten: AGLA Score / Algorithmus

12 Methoden zur Abschätzung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten: AGLA Score Der Score dient der Schätzung des kardiovaskulären Gesamtrisikos für Männer und postmenopausale Frauen (inkl. Diabetiker Typ 1 ohne Endorganschäden), soweit sie nicht direkt den Risikokategorien «Sehr hohes Risiko» oder «Hohes Risiko» zugeordnet werden.

13 Einteilung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten: AGLA Score

14 Fallbeispiel Risikofaktor Patient 1 Alter (Jahre) 56 KHK in der Familie ja Raucher nein Diabetes nein systol. RR (mm Hg) 155 LDL-C (mmol/l) 3.2 HDL-C (mmol/l) 0.7 Triglyzeride (mmol/l) 2.6

15 Methoden zur Abschätzung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten : AGLA Score Total: 30 Punkte Der Score dient der Schätzung des kardiovaskulären Gesamtrisikos für Männer und postmenopausale Frauen (inkl. Diabetiker Typ 1 ohne Endorganschäden), soweit sie nicht direkt den Risikokategorien «Sehr hohes Risiko» oder «Hohes Risiko» zugeordnet werden.

16 Einteilung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten : AGLA Score

17 Strategien zur Prävention eines kardiovaskulären Ereignisses hoch >20%/10 Jahren Intensive, umfassende Reduktion der Risikofaktoren Risiko für einen Herzinfarkt intermediär niedrig 10-20%/10 Jahren <10%/10 Jahren Intensive Lebensstiländerungen ± Statine Lebensstiländerungen & Kontrolle

18 Fallbeispiel Geschlecht; Alter (Jahre) Mann; 51 KHK nicht bekannt KHK in der Familie ja Raucher ja Diabetes nein systol. RR (mm Hg) 140 Cholesterin (mmol/l) 9.0 LDL-C (mmol/l) 7.1 HDL-C (mmol/l) 1.1 Triglyzeride (mmol/l) 1.75

19 Einteilung des globalen kardiovaskulären Risikos bei asymptomatischen Patienten : AGLA Score

20 Strategien zur Prävention eines kardiovaskulären Ereignisses hoch >20%/10 Jahren Intensive, umfassende Reduktion der Risikofaktoren Risiko für einen Herzinfarkt intermediär niedrig 10-20%/10 Jahren <10%/10 Jahren Intensive Lebensstiländerungen ± Statine Lebensstiländerungen & Kontrolle

21 Lebensstiländerungen Normalgewicht anstreben Hypokalorische und lipidsenkende Diät BMI <25 anstreben Gewichtsanstieg vermeiden Ausschaltung beeinflussbarer Risikofaktoren fettarme Ernährung mit Ballaststoffen und ungesättigten Fettsäuren Körperliche Aktivität Rauchen einstellen Alkohol reduzieren Hypertonie behandeln Ausdauertraining zur erhöhten Lipidverbrennung und Lipoproteinumstellung

22 Prävention der koronaren Herzkrankeit - Ernährungsempfehlungen - Bedarfsgerechte Energiezufuhr und ausgewogene Ernährung Bevorzugung von Früchten, Vollkorn, Fisch, magerem Fleisch und fettarmen Milchprodukten Fettiger Fisch und Omega-3-Fettsäuren Verringerung des Gesamtfettes auf unter 35% der Energie und davon weniger als 10% gesättigte Fettsäuren, Transfette meiden (<1 %) Weniger als 5 g Kochsalz pro Tag Keine Softdrinks

23 Lipid-Zielwerte zur Prävention der Koronaren Herzkrankheit (AGLA 2014) Niedriges Risiko: (< 10% pro 10 Jahre) Optimierung des Lebensstils Mässig erhöhtes Risiko: (10-20% pro 10 Jahre) LDL-Cholesterin < 3,0 mmol/l Hohes Risiko: (> 20% pro 10 Jahre) LDL-Cholesterin < 2,5 mmol/l Sehr hohes Risiko: LDL-Cholesterin < 1.8 mmol/l

24 Vergleich der Methoden zur Abschätzung des globalen kardiovaskulären Risikos in der PROCAM Studie ESC/EAS ATPIII ITF / IAS (hohes Risiko) Sensitivität (%) Spezifität (%) Positiver prädiktiver Wert (%) Negativer prädiktiver Wert (%) Diagnostische Effizienz (%) Personen (%) mit Interventionsbedarf Relatives Risiko der Personen (%) mit Interventionsbedarf

25 Nicht berücksichtigte Risikofaktoren Bildgebungsverfahren (Sonographie, MRI, Angiographie etc.) Metabolisches Syndrom Erhöhtes Lipoprotein (a) (<500 mg/l) Erhöhtes CRP (< 3 mg/l) Knöchel-Arm-Index (< 0.9) Retinale Arteriosklerose Autoimmunerkrankungen: Rheumatoide Arthritis, LE Schlafapnoe Erektile Dysfunktion Periodontitis Psychosoziale Faktoren: Stress, Depression, Sozio-ökonomischer Status, etc.

26 Strategien zur Prävention des Herzinfarktes Inflammationsmarker Risiko für einen Herzinfarkt hoch intermediär niedrig Gerinnungsmarker Homocystein Lp(a) Genetische RF IMT, PET, MSCT, MRI Andere

27 Relatives Risiko an einem Herzinfarkt zu sterben, wenn der Zwilling frühzeitig an einem Herzinfarkt verstorben ist (N Engl J Med Apr 14;330(15):1041-6) Monozygote Zwillinge Dizygote Zwillinge Frauen RR = 15 (n = 4012) RR = 2.6 (n = 7730) Männer RR = 8.1 (n = 3298) RR = 3.8 (n = 5964)

28 Erblichkeit von kardiovaskulären Risikofaktoren in Zwillingsstudien (Heart 2013;99: ) KHK Risiko Faktor HDL-C LDL-C Triglyzeride Total Cholesterin Lp(a) Blutdruck BMI Bewegung Diabetes I & II Erblichkeit (%)

29 Meta-Analysen von mit KHK assoziierten Polymorphismen (Atherosclerosis Dec;207(2):492-5 / Circulation Dec 18;104(25): / Circulation Jan 25;111(3): / Ann Intern Med Jul 20;141(2): / Circulation Mar 23;109(11): / Heart Jan;90(1):82-6 / Thromb Haemost Dec;80(6): ) Polymorphismus G20210A prothrombin Factor V Leiden R506Q 4G/5G PAI1 LDLR ins/del Apo E4 CETP TaqIB COX2 G-765C CX3CR1 (fractalkine) enos Glu298Asp Frequenz OR für KHK

30 ApoE ist mit KHK in einer Meta-Analyse assoziiert (n = ) (Ann Intern Med Jul 20;141(2):137-47) E4 / E2 / E3 / E Relatives Risiko

31 Rauchen beeinflusst das durch den Apo E Polymorphismus erhöhte KHK Risiko (n=3052) (Lancet (2001) 358: ) E4 / + [163/21] E2 / + [98/5] Raucher E3 / E3 [367/5] 1.68 Nie geraucht [727/32] Relatives Risiko

32 Mehrere genetische Risikofaktoren (RF) mit kleinen ORs führen zu einem hohen Risiko OR RF 2 RF 3 RF 4 RF 5 RF

33 Genetische KHK Risikoabschätzung mit 5 funktionellen SNPs in der Northwick Park Heart Studie II (n=3052) (Clin Chem Jan;53(1):8-16) Konventionelle Risikofaktoren Genetische Risikofaktoren Kombination war besser als konventionelle Risikofaktoren alleine Zusätzliche Verbesserung nach Einschluss der Gen-Umwelt Einflüsse 5 SNPs mit eine Allelfrequenz >10% wurden benutzt (UCP2, APOE, LPL, and APOA4 )

34 KHK Risikoprädiktion mit Risikoschätzungen aus genetischen Meta-Analysen (Ann Hum Genet Sep;71(Pt 5):611-9) Verteilung in der Bevölkerung OR für # Risikogenotypen 10 häufige SNPs mit Genotypfrequenzen >10% wurden benutzt (APOB, NOS3, APOE, ACE, PAI1, MTHFR, ITGA2B, PON1, LPL, and CETP)

35 Prospektive 2-Stufen Risikoabschätzung für KHK (n=24 124) (Arterioscler Thromb Vasc Biol Sep;33(9):2261-6) 28 SNP, die in GWAS Studien mit KHK assoziiert waren wurden für die genetische Risikoabschätzung verwendet

36 Prospektive 2-Stufen Risikoabschätzung für KHK (n=24 124) (Arterioscler Thromb Vasc Biol Sep;33(9):2261-6) Targeted GRS screening of clinically relevant risk group (10% 20%) would reclassify 12% in the intermediate- to high-risk category Statin allocation for reclassified individuals (2144) could prevent 135 CHD cases over 14 years

37 Zusammenfassung Die Arteriosklerose ist eine chronische Veränderung in der arteriellen Intima, die im Kindesalter beginnt und sich mit zunehmendem Alter verschlechtert Verschiedene klassische Risikofaktoren beeinflussen den Verlauf der Arteriosklerose Für die Risikoprädiktion sollte das globale kardiovaskuläre Risiko berechnet werden, denn einzelne klassische Risikofaktoren sind nur bedingt nützlich Alle Scores und Algorithmen für die kardiovaskuläre Risikoberechnung haben einen guten negativ-prädiktiven Wert, jedoch schlechte positivprädiktive Werte Weitere nicht-klassische Risikofaktoren beeinflussen das kardiovaskuläre Risiko und können bei intermediärem Risiko zusätzliche Informationen für die Risikoabschätzung liefern.

38 Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit!