Blut. Instabiler Plaque. Fibröse Kappe. Lipid core

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1 Instabiler Plaque Fibröse Kappe Blut Lipid core

2 Rupturierter instabiler Plaque Fibröse Kappe

3 ENDOGENER LIPOPROTEINSTOFFWECHSEL Freie Fettsäuren Makrophagen Very-low-density- Lipoprotein (VLDL) CETP ApoB-E-Rezeptoren HDL Gewebe Low-density- Lipoprotein (LDL) Hepatische Triglyceridlipase HDL Lipoproteinlipase Intermediate-density- Lipoprotein

4 LDL-CHOLESTERIN

5 WIRKUNG GESÄTTIGTER FETTSÄUREN IM FETTSTOFFWECHSEL VLDL Verminderte Aktivität der LDL-Rezeptoren IDL Andere Gewebe LDL

6 Konzentrationsänderungen in mg/dl WIRKUNG VON FETTSÄUREN AUF DEN FETTSTOFFWECHSEL Meta-Analyse von 27 kontrollierten Studien 2 HDL- Cholesterin 0,052 mmol/l LDL- Cholesterin Gesamtcholesterin Triglyceride mmol/l 0, ,02 6 0, ,026-0, ,052-0, ,077 Veränderungen von Serum-Lipiden bei Austausch von Kohlenhydraten (1% der Energie) gegen } gesättigte Fettsäuren einfach ungesättigte Fettsäuren mehrfach ungesättigte Fettsäuren -0,034 Mensink und Katan, Arterioscler Thromb, 1992;12:911

7 Änderung von LDL-Cholesterin durch gesättigte Fettsäuren in der Nahrung Austausch von 1 Energie-% Kohlenhydraten durch die jeweilige Fettsäure - Meta-Analyse von 60 Studien + Laurinsäure Myristinsäure Palmitinsäure Stearinsäure 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Mensink, R. P., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 77 (2003)

8 HDL-Cholesterin

9 Änderung von HDL-Cholesterin durch Fettsäuren in der Nahrung Austausch von 1 Energie-% Kohlenhydraten durch die jeweilige Fettsäure - Meta-Analyse von 60 Studien + MUFS EUFS GFS TFS 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Mensink, R. P., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 77 (2003)

10 Änderung von HDL-Cholesterin durch gesättigte Fettsäuren in der Nahrung Austausch von 1 Energie-% Kohlenhydraten durch die jeweilige Fettsäure - Meta-Analyse von 60 Studien + Laurinsäure Myristinsäure Palmitinsäure Stearinsäure 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Mensink, R. P., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 77 (2003)

11 Konzentrationsänderungen in mg/dl WIRKUNG VON FETTSÄUREN AUF DEN FETTSTOFFWECHSEL Meta-Analyse von 27 kontrollierten Studien 2 HDL- Cholesterin 0,052 mmol/l LDL- Cholesterin Gesamtcholesterin Triglyceride mmol/l 0, ,02 6 0, ,026-0, ,052-0, ,077 Veränderungen von Serum-Lipiden bei Austausch von Kohlenhydraten (1% der Energie) gegen } gesättigte Fettsäuren einfach ungesättigte Fettsäuren mehrfach ungesättigte Fettsäuren -0,034 Mensink und Katan, Arterioscler Thromb, 1992;12:911

12 TRIGLYCERIDREICHE LIPOPROTEINE

13 PATHOGENESE DER FAMILIÄREN KOMBINIERTEN HYPERLIPIDÄMIE Freie Fettsäuren Makrophagen Gewebe Very-low-density- Lipoprotein Abnorme Komposition Low-density- Lipoprotein Hepatische Triglyceridlipase Lipoproteinlipase Intermediate-density- Lipoprotein

14 FAMILIÄRE KOMBINIERTE HYPERLIPIDÄMIE Prävalenz: 1 : 16 Autosomal dominanter Erbgang Mäßiger Anstieg von LDL-Cholesterin und/oder Triglyceriden Unterschiedliche Fettstoffwechselstörungen bei Verwandten 1. Grades Manifestation im dritten Lebensjahrzehnt Positive Familienanamnese für KHK Hohes KHK-Risiko

15 EINFLUSS DER INSULINRESISTENZ AUF DEN FETTSTOFFWECHSEL Semenkovich, C. F. J. Clin. Invest. 2006;116:

16 VERÄNDERUNG DES FETTSTOFFWECHSELS BEI INSULINRESISTENZ Erhöhter Zustrom von freien Fettsäuren zur Leber Posttranslationale Stabilisierung des Apolipoproteins B durch freie Fettsäuren Verminderte Degradation von Apolipoprotein B Verminderung der Aktivität der Lipoproteinlipase Anreicherung von VLDL-Remnants Erhöhte Konzentration kleiner, dichter LDL Vermehrter Katabolismus triglyceridreicher HDL

17 TYPISCHE LIPIDVERÄNDERUNGEN BEI METABOLISCHEM SYNDROM Erhöhte Triglyceride Niedrigeres HDL-Cholesterin Prävalenz kleiner, dichter LDL Anreicherung von VLDL-Remnants Aber: Kein erhöhtes LDL- Cholesterin

18 EINFLUSS FETTREDUZIERTER ERNÄHRUNG AUF DIE LDL-SUBFRAKTIONEN (MASSE) 105 Probanden - jeweils 6 Wochen Diät Fraktionen 46 % Fett 23,9 % Fett Triglyceride 100,0 ± 4,0 141,0 ± 8,0 LDL I 109,4 ± 4,2 74,4 ± 3,6 LDL II 123,0 ± 3,8 107,3 ± 3,4 LDL III 60,0 ± 3,7 80,7 ± 3,9 LDL IV 11,0 ± 1,0 17,9 ± 1,5 Kraus und Dreon, Am J Clin Nutr, 1995;62:478S

19 Unterschiedliche Oxidation verschiedener Fettsäuren beim Menschen Kumulative CO Recovery in der Atemluft (9 h) Fettsäure 2 Durchschnitt 12: : : cis 18:1 n trans 18:1 n :2 n :3 n DeLany, J. P., et al.: Am. J. Clin.Nutr. 72 (2000)

20 Fettsäuren und Atherosklerose bei Frauen mit koronarer Herzkrankheit (n = 235) - 3,1 Jahre Quartilen des Konsums an gesättigten Fettsäuren I II III IV N Änderung des minimalen koronaren Durchmessers (mm) - 0,15 + 0,03-0,08 + 0,03-0,07 + 0,03-0,06 + 0,03 Änderung der Stenose der Koronararterie (%) 6,0 + 1,0 3,2 + 1,0 2,9 + 1,0 2,0 + 1,0 Mozaffarian, D., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 80 (2004)

21 Fettsäuren und Atherosklerose bei Frauen mit koronarer Herzkrankheit Quartilen des Konsums an gesättigten Fettsäuren Energie-% GFS I II III IV 3,5-7,0 7,1-8,6 8,7-10,5 10,6-16,0 Alter (Jahre) Diabetes mellitus 19 % 24 % 20 % 31 % Raucher 8 % 8 % 17 % 34 % Bluthochdruck 75 % 66 % 69 % 62 % BMI (kg/m²) Mozaffarian, D., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 80 (2004)

22 Fettsäuren und Atherosklerose bei Frauen mit koronarer Herzkrankheit Quartilen des Konsums an gesättigten Fettsäuren Energieauf nahme (kcal/tag) I II III IV Fett (Energie-%) Kohlenhy drate (Energie-%) MUFS (Energie-%) EUFS (Energie-%) trans-fs (Energie-%) Cholesterin (mg/tag) ,0 + 0,4 1,5 + 0,5 1,7 + 0,6 2,2 + 0, Mozaffarian, D., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 80 (2004)

23 Fettsäuren und Atherosklerose bei Frauen mit koronarer Herzkrankheit Quartilen des Konsums an gesättigten Fettsäuren I II III IV LDL-Cholesterin (mg/dl) HDL-Cholesterin (mg/dl) Triglyceride (mg/dl) Lipidsenker 36 % 42 % 37 % 26 % Mozaffarian, D., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 80 (2004)

24 Cave: Mittelkettige Triglyceride

25 Hemmung der hepatischen Lipase durch gesättigte Fettsäuren

26 STRUKTUR VON LIPOPROTEIN (A)

27 ENDOGENER LIPOPROTEINSTOFFWECHSEL Freie Fettsäuren Makrophagen Very-low-density- Lipoprotein (VLDL) CETP ApoB-E-Rezeptoren HDL Gewebe Low-density- Lipoprotein (LDL) Hepatische Triglyceridlipase HDL Lipoproteinlipase Intermediate-density- Lipoprotein

28 ÜBERGEWICHT

29 Mittleres Karkassengewicht von Ratten, die über 21 Tage eine intrajejunale Infusion erhielten Ratten, Futteraufnahme - 16 % Kochsalz Linolsäure * 0 Wasser Fett Fettfreie Körpermasse Cox, J. E., et al.: AJP 278 (2000) R604 * = p < 0.01

30 Die Infusion (1,2 ml/min) von 50 % Maiskeimöl in das Jejunum verminderte bei sechs normalgewichtigen Probanden: Dauer der Nahrungsaufnahme Menge der verzehrten Nahrung Hungergefühl Welch, I. M., et al.: Gut 29 (1988)

31 GENE-NUTRIENT INTERAKTIONEN - PPARGAMMA Pro/Pro Ala Träger < 0.39 < 0.51 < 0.66 > 0.66 Luan J et al, Diabetes 2001; 50:

32 APOA2-265T>C Polymorphismus und Aufnahme von gesättigten Fettsäuren in Bezug zum BMI in der Framingham Offspring Study Corella, D. et al. Arch Intern Med 2009;169:

33 APOA2-265T>C Polymorphismus und Aufnahme von gesättigten Fettsäuren in Bezug zum BMI in der Boston-Puerto Rican Centers on Population Health and Health Disparities Study Corella, D. et al. Arch Intern Med 2009;169:

34 Diabetes mellitus Typ 2

35 RISIKO FÜR TYP 2 DIABETES BEI HÖHEREM KONSUM BESTIMMTER FETTSÄUREN RELATIVES RISIKO IN 9 JAHREN IN 2909 MÄNNERN UND FRAUEN Fettsäuren in Cholesterinestern RR bei Vergleich der obersten mit der untersten Quintile Gesättigte Fettsäuren Linolsäure 2,38 (95 % KI: 1,51 3,73) 0,46 (95 % KI: 0,28 0,74) Wang, L., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 78 (2003) P jeweils < 0,0001

36 Mehrfach ungesättigte Fettsäuren und Manifestation eines Typ 2 Diabetes mellitus 895 Männer mittleren Alters, 4 Jahre beobachtet Bestimmung der Serumkonzentration der verschiedenen Fettsäuren Eine hohe Konzentration an veresterter und nichtveresterter Linolsäure senkte das Diabetes-Risiko um 48 % Laaksonen, D. E., et al.: Diabet. Med. 19 (2002)

37 Mehrfach ungesättigte Fettsäuren und Diabetes-Risiko Eine ungünstige Diät (niedriger P/S Quotient) steigert das Risiko (Hu et al.: N. Engl. J. Med. 345 (2001) ) Das Risiko für Diabetes ist invers korreliert zum Konsum an mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Meyer et al.: Diabetes Care 24 (2001) ) 5 % mehr Energie an mehrfach ungesättigten Fettsäuren senken das Risiko um 37 % (Salmeron et al.: Am. J. Clin. Nutr. 73 (2001) )

38 Ramsden, C. E., D. Zamora, B. Leelarthaepin, et al.: Use of dietary linoleic acid for secondary prevention of coronary heart disease and death: evaluation of recovered data from the Sydney Diet Heart Study and updated metaanalysis. BMJ 2013; 346:e8707

39 Dazu wurden Daten einer Studie verwendet, die in Australien durchgeführt wurde. In der Diskussion wird als Grund der Neuveröffentlichung angeführt, dass in den Arbeiten keine Angaben zu Tod durch kardiovaskuläre Erkrankungen gemacht wurden. Das würde jetzt nachgeholt werden. Dies ist ein an den Haaren herbeigezogenes Argument, denn in den Originalveröffentlichungen der Studie ist zu lesen, dass von den 67 Todesfällen 63 durch kardiovaskuläre Ereignisse verursacht wurden, 60 durch die koronare Herzkrankheit. Die Neuauswertung konnte daher gar keine anderen Ergebnisse bringen als für die Gesamtsterblichkeit.

40 An einer Fallzahl von 67 Todesfällen ein Risiko auch nur für irgendeine Maßnahme festzumachen ist sinnlos. 28 Todesfälle pro 237 Teilnehmer traten in der Kontrollgruppe auf, 39 pro 221 Todesfälle pro 221 Teilnehmer in der Linolsäuregruppe. In der Originalarbeit schreiben die Autoren selbst, dass der erreichte kleine Unterschied in der Ernährung nicht ausreicht, um damit eine signifikant unterschiedliche Wirkung zu erzielen. Ihre multivariate Analyse fand keine Beziehung zwischen dem kardiovaskulären Risiko und auch nur einem erfassten Nahrungsbestandteil. Dass dies 2013 anders sein soll, ist nicht zu verstehen.

41 Bei den in Sydney untersuchten Männern lag das mittlere Alter bei 49 Jahren (mit einer Standardabweichung von etwa 6,5 Jahren). Sie hatten also eine vorzeitige koronare Herzkrankheit. Die gemessenen Triglyceride lagen in der Linolsäuregruppe bei mg/dl. Damit ist klar ersichtlich, dass es sich wohl in erster Linie um Patienten mit einer genetisch bedingten Fettstoffwechselstörung handelt, die primär vom Kohlenhydratgehalt der Kost abhängig ist. Eine Kost mit Linolsäure konnte also überhaupt keine Wirkung an diesem Klientel zeigen. Anders gesagt heißt dies, dass der Studienansatz überhaupt nicht geeignet war, die gestellte Frage zu beantworten.

42 Dies gilt auch für das die Meta-Analyse dominierende Minnesota Coronary Survey. Wie kann man annehmen, dass eine erhöhte Linolsäurezufuhr im Mittel über 384 Tage in der Primärprävention bei Personen mit einem Gesamtcholesterin von 207 mg/dl (also sehr niedrigem Risiko) die Sterblichkeit verändert? Selbst in der Sekundärprävention dauert es mit einem Statin etwa 4 Jahre bis überhaupt ein signifikanter Unterschied bei kardialen Ereignissen erkannt werden kann, bei der Gesamtsterblichkeit 5,4 Jahre. Dabei war die mit Statinen erzielte LDL-Cholesterinsenkung mit 36 % deutlicher als er mit Linolsäure erreichbar ist und das Gesamtcholesterin deutlich höher.