Abwehr I/1I. Seminar Block 8 WS 08/09. Dr. Mag. Krisztina Szalai

Transkript

1 Abwehr I/1I Seminar Block 8 WS 08/09 Dr. Mag. Krisztina Szalai krisztina.szalai@meduniwien.ac.at

2 Abbildungen, ausschließlich für Lehrzwecke bestimmt, aus Abbas, Lichtman, Pillai: Cellular and molecular immunology 2007 Janeway, Travers, Walport: Immunobiology 2005 Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim: Wörterbuch Allergologie und Immunologie 2005 Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai: Gastrointestinaltrakt. Mukosale Pathophysiologie und Immunologie 2006 Jensen-Jarolim, Riemer: Skriptum Die natürliche Abwehr

3 Die Abwehr Angeborene (natürliche): nicht antigenspezifisch und sofort (0-4 Stunden), keine immunologische Gedächtnis Späte adaptive (spezifische) Immunantwort (nach einigen Tagen): antigenspezifische Effektorzellen und Gedächtnis

4 Abwehr I.: angeborene, natürliche Abwehr Abwehr II.: erworbene, spezifische Abwehr

5 Immunantwort natürliche (innate) (angeborene) Spezifische (adaptive) (erworbene) Zellulär Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Humoral Komplements., einige Zytokine, Enzyme... Zellulär T-Lymph. Zytotoxizität T-Helfer Zellen APC Humoral B-Lymph. Antikörper Zytokine

6 Natürliche Barriere Physikalisch (Haut, Schleimhaut, Zilien ) Chemisch (Lysozym, Säuren, Enzyme )

7 Die Entzündung - Folge der natürlichen Abwehr Definition Entzündung ist die Reaktion des Organismus auf die Einwirkung eines Reizes, dessen Intensität so groß ist, dass an seinem Wirkungsort eine Struktur- und Funktionsschädigung entsteht. Reize, die Entzündung hervorrufen Physikalisch (Strahlen, Wärme/Kälte, mechanisch...) Chemisch (Säure, Toxine, Enzyme...) Mikroorganismen (Viren, Pilze, Protozoen...) Parasiten (Würmer, Insekten...) Immunologisch (Autoimmunität) Maligne Neoplasmen Einteilung Zeitlich Kurz dauernd (akut) Lang dauernd (chronisch)

8 Lokale Reaktionen auf Reize Die akute Entzündung Rubor Calor Tumor Dolor Functio laesa Verursacht durch Gefäßerweiterung Permeabilitätssteigerung Austritt von Plasma und Entzündungszellen Aktivierung der molekularen und zellulären Effektormechanismen

9 Lokale Reaktionen auf Reize 1. Störung der Mikrozirkulation Katecholamine Histamin Reizeinwirkung Konstriktion, Alteration Vaso-Dilatation, Verbesserte Durchblutung, hellrote Verfärbung Rubor Steigerung des Stoffwechsels und warmes Blut als Wärme empfunden Calor

10 Lokale Reaktionen auf Reize 2. Steigerung der Gefäßpermeabilität Zustand der Gefäßwand beeinflusst durch Mediatoren: Histamin Substanz P TNFα, IL-1, IL-6, Prostaglandine Prostaglandine im Hypothalamus Vasodilatation Zerstörung der Basalmembran durch direkte thermische Einflüsse, Enzyme (Proteasen) oder bakterielle Toxine, Kompression der Lymphgefäße, Flüssigkeitsansammlung, Schwellung Tumor

11 Lokale Reaktionen auf Reize 3. Schmerzempfindung Dolor 4. Function laesa Einschränkung der Funktion

12 Heftige Entzündungen Bei starke Irritation: Triple Response eine initiale Rötung (Mastzellen Kapillardilatation) eine initiale Schwellung (Histaminwirkung Quaddel) eine diffuse Rötung der Umgebung Druck erregt eine sensible Nervenendigung Depolaritation läuft in Richtung Rückenmark und in andere Endigung Nervenzweige enden an Arteriolen Ausschüttung von Substanz P Gefäßerweiterung und Mastzellaktivierung Freisetzung von Histamin Freisetzung von Substanz P

13 Die chronische Entzündung Verursacht durch Persistierende Reize Fakultativ intrazellulär lebende Mikroorganismen (Mykobacterium tuberkulosis) Parasiten wie Leishmanien Fremdkörper Autoimmunerkrankungen (endogenes Antigen) Maligne Tumore Chronisch physikalische und chemische Reize Mykobacterium tuberkulosis Ein Befall mit Leishmanien kann auf die Stellen begrenzt bleiben, an denen die Sandmücke zugestochen hat.

14 Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Humoral Komplements., einige Zytokine, Enzyme... Zellulär T-Lymp. Zytotoxizität T-Helfer Zellen APC Humoral B-Lymp. Antikörper

15 Natürlichen Abwehr Gegen Mikroben Erkennung durch: pathogen associated molecular patterns PAMPs (Nukleinsäuren, komplex Lipiden, Kohlenhydrate, LPS) PAMPs pattern recognition receptors

16 Natürlichen Abwehr pattern recognition receptors C-Type Lektinen (Mannose-Rezeptor) Mannose, Fruktose Scavenger-Rezeptoren (CD36) - Diacylglyceride Nod-like Rezeptoren (NOD1, NOD2) - Peptidoglykanen Toll-like Rezeptoren (TLR)

17 Natürlichen Abwehr pattern recognition receptors Toll-like Rezeptoren - TLR In Säugetiere sind 12 TLR Genen (11 in Menschen) Struktur: Für Signaling braucht: Homodimerizierung (TLR 2) Heterodimerizierung (TLR 2 & 6)

18 Toll-like Rezeptoren (TLR)

19 Toll-like Rezeptoren (TLR) Signal-transduction

20 Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten Monozyten Makrophagen Dendritische Zellen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen)

21 Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten Monozyten Makrophagen Dendritische Zellen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen)

22 Phagozytose

23 Phagozytose A series of images shows (top left to bottom right) the process called phagocytosis by which some bacteria are ingested by a macrophage.

24 Phagozyten - Phagozytose: 1. Polymorphkernige Granulozyten Neutrophile 2. Monomorphkernige Granulozyten - Makrophagen a. Monozyten im Blut b. Histiozyten im Bindegewebe c. Mikroglia im Gehirn d. Kupffer schen Zellen in Leber e. Alveolare Makrophagen in die Lunge f. Osteoklasten in Knochen g. Makrophagen in Serosa und Lymphorganen

25 1. Polymorphkernige Granulozyten Neutrophile Granulozyten (segmentkernig): 30-80% Neutrophile Granulozyten (stabkernig): 0-5% * Nachbildung in Knochenmark (KM) * Zirkuliert für 6 Stunden keine Aktivierung Apoptose * Innerhalb einiger Stunden am Entzündungsort * Im Blutkreizlauf oder ins Gewebe

26 Neutrophile Granulozyten * Oberfläche Rezeptoren: CR1 (C3b), 3, 4 oder PAMPs C5a-R FcγR Rez. für Prostaglandine und Leukotriene * IL-8 lockt Neutrophile an den Entzündungsort eitrige Entzündung (lokal) * Leukozytose als Marker für Entzündung (systemisch) * Granulainhalte: spezifische Lysosyme, Elastase, Kollagenase azurophilic Defensin, Kathelicidin (antimikrobiotische) * Kann durch extreme Anstrengung ausgelöst werden (Schreien von Säuglingen)

27 Die Granulozyten - werden nach Makrophagen-Aktivierung angelockt TNF-α IL-1

28 Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 1. reversible Adhäsion mit Hilfe von Selektinen (auf Endothelmembran) und Glykoproteinen - Sialyl-Lewis-Einheit (auf Leukozyten-Oberfläche)

29 Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 2. Bindung von Integrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.b. LFA-1,CR3) und Molekülen (auf Endotheloberfläche, z.b. ICAM-1)

30 Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 3. Diapedese mit Integrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.b. LFA-1) und Proteolytischen Enzymen (auch vom Leukozyten) Leukozyten produzieren Enzymen, zu helfen durch die Membranen

31 Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 4. Migration durch Gewebe zum Entzündungsort entlang Chemotaktischen Gradienten

32 Phagozyten - Phagozytose: 1. Polymorphkernige Granulozyten (Neutrophile) 2. Monomorphkernige Granulozyten - Makrophagen a. Monozyten im Blut b. Histiozyten im Bindegewebe c. Mikroglia im Gehirn d. Kupffer schen Zellen in Leber e. Alveolare Makrophagen in Lunge f. Osteoklast in Knochen g. Makrophagen in Serosa und Lymphorganen

33 Aktivierung von Makrophagen Makrophagen Monozyt kontinuierlich Monozyten ruhende Makrophagen Phagozytose Receptorligation IFN-γ aktivierte Makrophagen Image and text copyright Dennis Kunkel. macrophage (pink/purple) T lymphocytes (green)

34 Funktion der Makrophagen 1. Phagozytose 2. Zytokine Produktion 3. Ausschüttung von Mediatoren 4. Antigen-Presenting-Cell (APC)

35 Funktion der Makrophagen 1. Phagozytose Opsonisierte Partikel: AK, Komplement Bakterien-Rezeptoren: LPS receptor (CD14) TLRs Mannose-Rezeptor Glycan-Rezeptor CR1 CD11b/CD18 (CR3, Mac-1) CD11c/CD18 (CR4) für Makrophagen-Antigen (Mac-1, Mac-2) Leishmania Candida Mycobacterium

36 Mycobacterium intrazellulär lebenden Bakterien Replikation innerhalb der Makrophage Mycobacterium resistant zu den oxidative antimikrobiotische Mechanismen blockiert die Fuzion von Phagosome und Lysosom: reduced phagosomal acidification exclusion of the vacuolar H-ATPase altered signal pathway

37 Mycobacterium Veränderungen von Makrophagen intrazellulären Bakterien werden nicht eliminiert Granulomen bilden sich Riezenzellen aus fusionierte Makrophagen in dem Zentrum CD4+ T-Zellen rund um die Kern

38 Tuberkulose Second-line Medikation angewendet bei multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) Beispiele: * Pyrazinamid: inhibiert wie Isoniazid Nicotinamid-Adenin- Dinukleotid = Koenzym, das an zahlreichen Redoxreaktionen des Stoffwechsels der Zelle beteiligt ist * Ethambutol: behindert den normalen Aufbau der Zellwände * Amikacin: Aminoglykosid-Antibiotikum, Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese * Rifabutin: Hemmung d. bakteriellen RNA-Polymerase und auch der DNA Synthese *

39 Tuberkulose Second-line Medikation Nebenwirkungen Törün et al: Side effects associated with the treatmentof multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9:1373. Ototoxizität: Tinnitus, Verlust des Gehörs.. (Aminoglykoside) Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Angst, Albträume (Cycoserin, Fluoroquinolone, Ofloxazin) Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen Arthritis, Arthralgien: Gelenkschmerzen, Schwellungen ZNS: Abfall der Aktivität Hepatitis Dermatologische Effekte Hypothyreoidismus Leukopenie (Rifabutin).

40 Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion Aktivierte Makrophagen Aktiviert NK-Zellen Aktiviert Neutrophilen/Monozyten Migration endogene-pyrogene

41 induziert Akut-Phase-Proteine Opsonisierung

42 induziert Akut-Phase-Proteine * Fibrinogen: steigert Gerinnungsneigung lokale Thrombusbildung im Entzündungsgebiet Erreger werden nicht weiter in die Blutbahn ausgeschwemmt * Alpha1-Antitrypsin und Alpha-Antichymotrypsin: wirken den vermehrt freigesetzten Proteasen entgegen Reduktion der Gewebsschädigung * C-Reaktives-Protein: bindet sich vermutlich an Erreger Opsonisierung * saures Alpha1-Glykoprotein: fördert Fibroblastenwachstum und interagiert mit Kollagen * Haptoglobin: Hämoglobinbindung und -transport * Caeruloplasmin: hemmt Bildung freier Sauerstoffradikale * Komplement-C3: Opsonierung und Chemotaxis * Plasminogen: Fibrinolyse wird gleichzeitig mit der Blutgerinnung (Hämostase) aktiviert, setzt aber langsamer ein und bewirkt so, dass die Hämostase reguliert bleibt Negativ-Akute-Phase-Proteine: Transferrin, Transthyretin, Retinol-binding-Protein und Albumin: Serumkonzentration sinkt bei Entzündungen

43 Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion TNF-α induziert Akut-Phase-Protein proinflammatorisch Fieber erhöht Migration der DC aktiviert Neutrophile TNF-α Lokale Infektion Systemische Infektion

44 Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion TNF-α Lokal schützend - Endothelzellen exprimieren Proteine lokale Gerinnung Erreger kann sich nicht ausbreiten - erhöhte Durchlässigkeit für Flüssigkeit, Proteine, Phagozyten, Lymphozyten - stärkere Adhesion von Leuk. und Blutplättchen Lokale Infektion

45 Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion TNF-α Systemisch kann zum Septischen Schock führen (multiples Organversagen, systemische Ödeme) - massiver Infektion mit vielen oder aggressiven Erregern im Blut Freisetzung von TNF-α ins Blut von Leber, Milz - Gefäßerweiterung Verlust von Blutplasma - fehlender Behandlung oder geschwächter Immunabwehr Systemische Infektion

46 Funktion der Makrophagen 3. Mediatoren Prostaglandine Sauerstoffradikale Peroxide Stickstoffoxide (NO) Leukotriene Plättchenaktivierende Faktor (PAF) ROS reactive oxigen species

47 Funktion der Makrophagen 4. professionelle APC Anteil an spezifischer Abwehr