Abwehr I/2I. Seminar Block 8 WS 08/09. Dr. Mag. Krisztina Szalai

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Irmgard Meinhardt
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1 Abwehr I/2I Seminar Block 8 WS 08/09 Dr. Mag. Krisztina Szalai krisztina.szalai@meduniwien.ac.at

2 Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten Monozyten Makrophagen Dendritische Zellen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen)

3 Die NK-Zellen natürliche Killerzellen Im peripheren Blut: 5-10% der Lymph. Sind im Blut und im Milz Funktion: - töten infizierte und tumor Zellen - Makrophagen Aktivierung (durch Produktion von IFN-γ) Oberflächen-Antigen: CD56 CD16 (FcγRIII) IgG1, IgG3 Zytotoxische Substanzen: Perforin, Granzyme Tumorzellen, Virusinfizierte Zellen töten (ADCC) Aktivität steigt nach Kontakt mit IFN-α, -β, IL-12, IL-15, IL-2

4 Die NK-Zellen - Mechanismen Rezeptoren: NKR (NK-Zell-Rezeptor) zytotoxische Aktivität KIR (Killer cell Ig-like receptor) inhibitorisches Signal 1. NK erkennt MHC I mit KIR oder CD94:NKG2 auf gesunden Zellen inhibitorisches Signal NK-Zelle (NKG2D) CD94/NKG2D 2. NK findet oder erkennt MHC I nach Virusbefall nicht inhibitorisches Signal fehlt Apoptose induziert CD94/NKG2D Apoptose

5 NK-Zellen erkennen MHC I-Moleküle

6 Die NK-Zellen - Mechanismus bei Erythrozyten Erythrozyten 1. NK-Rezeptor (NKR) erkennt kein Antigen auf Erys kein aktivierendes Signal 1.? 2. und/oder Erys fischen lösliche MHC I inhibitorisches Signal geborgt 2.? löslich Ery

7 Die NK-Zellen - Zusammenhang mit spezifischer Abwehr: ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

8 Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Humoral Komplements., einige Zytokine, Enzyme... Zellulär T-Lymp. Zytotoxizität T-Helfer Zellen APC Humoral B-Lymp. Antikörper

9 Der humorale Schenkel der natürlichen Abwehr Lösliche Plasmaproteine und Mediatoren aus Zellen reaktive Sauerstoffmetaboliten Lipidmediatoren (PG, Thromboxane, PAF) Biogene Amine (Histamin, Serotonin) Interleukine (IL-1, -6, -8) und Interferone (IFNγ, TNFα) GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) Komplementystem Funktion direkte Abwehr extrazellulärer Erreger Chemotaxis Opsonisierung Entzündungsleinleitung durch Zell-aktivierung und Zellneubildung

10 Das Komplementsystem Komplement: wärmelabile Serumproteine (inaktiv) Zelloberfläche-Proteine Definition Komplement ist ein System von Plasmaproteinen, die mit gebundenen Antikörpern und Oberflächenrezeptoren interagieren, um bei der Beseitigung von Krankheitserregern zu helfen.

Das Komplementsystem 3 Aktivierungs-Wege 1.

11 Das Komplementsystem 3 Aktivierungs-Wege Konnex zum Spezifischen Immunsystem!

12 1. Der klassische Weg Eigentlich spezifische Abwehr, wegen Beteiligung von Immunoglobulinen. C1: Komplex aus C1q, C1r, C1s Bindung an Fc-Domäne aktivierte C1q-Molekül C1q bindet an IgM/IgG und Aktiviert Serinprotease C1s

13 Der klassische Weg C3 Konvertase deponiert große Menge an C3b Molekülen an Pathogenoberfläche

14 2. Der Lektin-Weg braucht gleiche Komponenten wie der Klassische Weg Resultate: Anaphylatoxine, Opsonisation, MAC binding of mannose-binding-protein (MBL) or ficolin to MBL-associated serine protesases MASPs (MASP1, MASP2, MASP3) MASP2, MASP3 spalten C4 und C2

15 3. Der alternative Weg C3b oder ic3b, ein ohne Spaltung verändertes C3b, sind Voraussetzung Autoaktivierung andauernd Aktivatoroberfläche: LPS, Viren, Bakterien, Protozoen, Tumorzellen aktiv Protease C3-Konvertase

16 Das Komplementsystem Die Effekte 1) Entzündung 3) Zerstörung 2) Markierung

17 Das Komplementsystem 1) Die Entzündungsmediatoren Erhöhen vaskuläre Permeabilität und Adhäsionsmoleküle Extravasation von Immunglobulinen und Komplementfaktoren Migration von MΦ, PMN, Lymphozyten erhöhte mikrobizide Aktivität von MΦ und PMN

18 Das Komplementsystem 2) Opsonisierung C3b + IgG Phagozytose Nur C3b IgM keine Phagoz. Hilfe von C5a nötig

19 Das Komplementsystem 3) Membrane attack complex (MAC) - Zerstörung

20 Das Komplementsystem - Zellen mit passenden Rezeptoren Anaphylatoxine

21 Das Komplementsystem - Kontrollmechanismen

22 Abwehrmechanismen von Viren Intrazelluläre Mikroorganizmen Vermehrung innerhalb der Zelle wichtige Oberflächenmolekülen für anheftung (HIV CD4, Rhinoviren ICAM-1) Zytopathischer Effekt: durch die intrazelluläre Vermehrung Die Funktion von Wirtzelle zerstört wird Natürliche Abwehr Interferone Komplementsystem NK-Zellen Spezifische Abwehr Antikörper CTLs

Abwehrmechanismen von Viren Natürliche Abwehr Type I Interferone: antivirale Zustand IFN-α und IFN-β: Hemmung von Virusreplikation (blockiert Virus Replikation bei infizierten Zellen und bei nicht

23 Abwehrmechanismen von Viren Natürliche Abwehr Type I Interferone: antivirale Zustand IFN-α und IFN-β: Hemmung von Virusreplikation (blockiert Virus Replikation bei infizierten Zellen und bei nicht infizierten nachbar Zellen) Hemmung der Zellproliferation Erhöhung der Lyse-Fähigkeit von NK-Z Erhöhung der expression von MHC-I Virusinfizierte Zellen produzieren IFN-α und β, die können an nicht infizierte Zellen binden.

24 Abwehrmechanismen von Viren Natürliche Abwehr Komplementsystem: durch alternativen Weg aktivierung NK-Zellen: MHC-I ist reduziert auf die Oberfläche keine inhibitorische Signal Zelltot

25 Abwehrmechanismen von Viren Spezifische Abwehr Ak sind effektive nur wenn die Virus extrazellulär ist (Infektion, Escape) Produzierte Ak: Neutalisierung (IgA) Opsonisierung Komplement aktivierung CD8+ T-Lymphozyten

26 Abwehrmechanismen von Viren Evasionsmechanismen von Viren Antigenvariabilität : Antigenveränderung durch Pontmutationen Inhibition von Antigen-Prozessierung: Verhinderung von MHC-I APC keine CD8+ Aktivierung Inaktivierung von immunkompetenen Zellen: HIV Inhibition der natürlichen und spezifischen Abwehr: Expression von Homologen für Zytokinrezeptoren Zytokinen können nicht an Zielzelle binden

27 Abwehrmechanismen von HIV Eigenschaften von HIV HIV Human Immunodeficiency Virus Retrovirus infiziert CD4+, Helper-T-Zellen, Makrophagen, denditische Zellen lange latent Infektion kurze cytophatische Effekten HIV-1 (AIDS), HIV-2 gp120 Bindung zu CD4

28 Abwehrmechanismen von HIV HIV life cycle

29 Therapie gegen HIV Hochaktive antiretrovirale Therapie HAART Seit 1996 Kombinationstherapie von drei verschiedenen antiretroviralen Medikamenten (ARV) zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und einem Proteasehemmer zwei NRTI und einem nichtnukleosidischen RTI Stundenplan: welche Medikament muss nehmen

30 Therapie gegen HIV Hochaktive antiretrovirale Therapie HAART Nachteile: Unkontrollierbarer Durchfall Veränderung der Fettverteilung (Wangen und Po fallen ein, Bauch tritt herfor) Übelkeit strake Kopfschmerzen Probleme: Resistenzentwicklung Compliance unzureichende Verfügbahrkeit der Therapie in Entwicklungsländern Wechselwirkung mit antituberkulösen, antibiotischen, cholesterinsenkenden Medikamenten

31 Abwehrmechanismen von Herpes Virus Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1) Herpes-Simplex-Virus 2 (HSV-2) 84 Proteinen Infektion: HSV bindet an 3 Zell-Oberfläche Rezeptoren Replikation

32 Abwehrmechanismen von Herpes Virus Primärinfektion über die Schleimhautzellen (Mund, Genitaltraktes) Vermehrung ins Epithelzellen Ausbreitung durch Zerstörung der Wirtzellen und Freisetzung neuer Virion Hautbläschen: durch Gewebezerstörung Entzündungsreaktion Bläschenflüßigkeit: > pfu/µl Lokale Antwort 3-4 Stunden nach: IFN-α, IFN-β antiviral state Makrophagen, NK-Zellen, dendritische Zellen APC durch MHC-II erhöhte IFN-γ 4-5 Tage: HSV-spezifische CD4+ Zellen ins LN, IgA und IgG Ak Systemische Antwort nach 2 Wochen: HSV-spezifische IgG

33 Abwehrmechanismen von Herpes Virus

34 Abwehrmechanismen von Herpes Virus Reaktivierung Immunsupression hat Mitwirkung zu Reaktivierung Nicht bestätigt, dass das Immunsystem bei die Reaktivierung eine Rolle spielt Lokale Antwort Stunden nach: HSV-spezifische CD4+ (dominant), CD8+ Zellen, Makrophagen, Systemische Antwort HSV-spezifische Gedächtnis T-Zellen CD8+ Zellen

35 Abwehrmechanismen von Herpes Virus

36 Abwehrmechanismen von Herpes Virus Ernährungsempfehlungen allgemein bei Herpes L-Arginin in grossen Mengen unterstützt das Wachstum des Virus (Nüssen, vor allem Haselnüssen, Mandeln, Paranüssen und Walnüssen sowie Schokolade) Lysin in grossen Mengen hemmt hingegen das Viruswachstum (Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Eier, Kartoffeln, Nährhefe, Hülsenfrüchte)

37 Abwehrmechanismen von Herpes Virus Therapie gegen Herpes Virus - Aciclovir Antimetabolit hemmt in seiner aktiven Form den Stoffwechsel der Zelle nur in infizierten Zellen wird aktiviert hindert die Replikation von die Viren Vermehrung von Herpes Virus Zu Vermehrung braucht das Virus Thymidinkinase Hilft Phosphatgruppen an das natürliche, zelleigene Nukleosid Thymidin zu binden aktivierte Thymidin Virus-DNA aufbauen Thymidinkinase erkennt Aciclovir als Thymidin unbrauchbar für die DNA-Synthese

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