Tumorerkrankungen - Welche Bedeutung hat das Immunsystem? 28. Mai Dr. Volker von Baehr

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1 Tumorerkrankungen - Welche Bedeutung hat das Immunsystem? 28. Mai 2014 Dr. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin - Potsdam MVZ GbR, Berlin Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

2 Gibt es eine "Immune surveillance? Pro: - höhere Tumorfrequenz bei alten Menschen und Kindern (d.h. in Phasen reduzierter Immunkompetenz) - einige Tumore kommen bei AIDS Patienten gehäuft vor (Kaposi-Sarkom, Cervix-Ca, Lymphome) - erhöhte Tumorhäufigkeit nach langandauernder Immunsuppression - spontane Tumorregressionen kommen vor - Tumore enthalten typischerweise Infiltrate von Lymphozyten - deutliche Infiltrate erhöhen die Überlebensdauer Contra: - bei bekannten Immundefizienzen (z.b. Athymie in der Maus, AIDS) nur erhöhte Inzidenz Virus-assoziierter Tumore, nicht aber solider Tumore - Trotz sehr gutem Immunstatus können sich Tumore entwickeln oder progressiv wachsen.

3 Entwickeln immunsupprimierte Patienten mehr Tumore? Statistisch gesehen haben transplantierte immunsupprimierte Patienten eine um den Faktor drei höhere Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken C. M. Vajdic et al. Int J Cancer Oct 15;125(8): Nach zehn Jahren Immunsuppression beträgt die Wahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken 20 %. Kapoor et al.: Drugs 68, 2008, S

4 Dies gilt vor allem für viral bedingte Krebserkrankungen, wie: Kaposi-Sarkom (HHV-8) Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphom (EBV) Leberkrebs (HCV und HBV) Zervix-, Vulva und Vaginalkarzinom (Humane Papillomviren) aber auch für solide Tumoren wie kolorektales Karzinom, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, multiples Myelom, Leukämie und das maligne Melanom. A. Gutierrez-Dalmau et al. Drugs 67, 2007, S Teilweise wurde nach dem Absetzen der Immunsuppression eine Rückbildung der Malignome beobachtet (z.b. malignes Melanom) T. E. Starzl et al. The Lancet 8377, 1984, S

5 Vajdic CM, van Leeuwen MT Cancer incidence and risk factors after solid organ transplantation. Int J Cancer ;125:

6 Krebsinzidenz bei Langzeitimmunsuppression (Patienten nach allogener Nierentransplantation) Haut (ohne Melanom) Endokrine Drüsen Prävalenz unter Immunsuppr. Normalbevölkerung ,1 2,1 Odds-Ratio 24,7 14,3 Mundhöhle, Pharynx 22 1,6 13,8 Cervix, Vulva, Vagina 39 3,6 10,8 NH-Lymphome 25 2,4 10,3 Niere/ Ureter 32 3,5 9,1 Harnblase 26 4,7 5,5 Kolon/ Rektum 38 10,5 3,6 Lunge 30 12,5 2,4 Gehirn 10 4,1 2,4 Prostata 11 5,2 2,1 Melanom 7 4,1 1,7 Mamma 15 13,6 1,1 nach Birkeland, S.A. et al. Int. J. Cancer 60, (1995)

7 Systematic review of melanoma incidence and prognosis in solid organ transplant recipients. Dahlke E., Transplant Res May 6;3:10.

8 Eine klare Beziehung zeigt sich zwischen chronischer Entzündung und Krebs Erreger-bedingt (Bsp.) Human Papillomavirus Cervixcarzinom H. pylori Gastritis Magenkarzinom/ MALT-Lymphom HBV, HCV Leberkarzinom HHV8 Kaposi-Sarkom Andere Reizfaktoren (Bsp.) UV-Licht Basaliom, Spinaliom der Haut?? chronisch entzündliche Darmerkrankungen Kolonkarzinom Zigarettenrauch, Asbest Bronchialkarzinom

9 Warum ist Chronische Entzündung ein Risikofaktor für Malignomentstehung? Zelluntergang Zellproliferation DNS-Synthese Mutationsrate Krebsrisiko

10 Die genetische Instabilität der Tumorzellen bewirkt das Versagen der Immunabwehr Eliminierungsphase Das Immunsystem erkennt potenzielle Tumorzellen und zerstört sie. Auslöser sind auffällige Veränderungen der Krebszellen, die als Tumorantigene vom Immunsystem erkannt werden. Gleichgewichtsphase Die Beseitigung der Tumorzellen gelingt nicht vollständig, weil bei einigen Tumorzellen auffällige (antigene) Eigenschaften verloren gehen. Diese Zellen verändern sich in einer Art Ausleseprozess weiter ("Immun-Editing ). Entkommensphase ("Immun-Escape ) Die Mehrzahl der sich weiter teilenden Tumorzellen hat Veränderungen angesammelt, um der Aufmerksamkeit des Immunsystems ganz zu entgehen. Der Tumor kann nun ungehindert wachsen. aus: Dunn et al., Nature Immunology 3, , 2002

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12 Die Bedeutung der Immunabwehr ist in der frühen Phase und im Moment der Metastasierung am größten 1g ~ 10 9 Zellen >10g ~ Zellen 1kg ~ Zellen Mikrotumor (Frühdiagnose!) Klinischer Tumor Endstadium Ausgangstumorzelle Metastasierung 30 Verdopplungen 3 Verdopplungen 7 Verdopplungen maximal ertragbare Tumormasse

13 Tumoren können der Immunüberwachung auf verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape) 1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer Oberfläche 2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs") mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch gegen Krebs. 3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle). 4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren (z.b. TGF-beta) 5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.

14 Das Immunsystem fährt einen Balanceakt! Das Immunsystem muss: (krebsartig) entartete, infizierte und gealterte körpereigene Zellen effektiv erkennen und eliminieren intakte körpereigene Zellen erkennen aber tolerieren Zum Teil sogar dann, wenn sie infiziert (z.b. mit Herpesviren) oder strukturell und funktionell modifiziert sind (z.b. durch toxische Metalle) 14

15 Unspezifisches Immunsystem (angeboren) Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) Zelluläres Immunsystem Monozyten Gewebemakrophagen T-Lymphozyten Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Mastzellen Natürliche Killerzellen CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127- T reg -Zellen TH17-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen Humorales Immunsystem Defensine Opsonine Komplementsystem B-Lymphozyten Antikörper

16 Jede Körperzelle wird permanent vom Immunsystem kontrolliert. Zellen die bekannte körpereigene Antigene präsentieren, werden nicht angegriffen, weil die entsprechenden T-Lymphozyten in der Reifungsphase negativ selektioniert wurden CD4 CD8 Intaktes zelleigenes Protein

17 Infizierte Zellen werden vom Immunsystem in der Akutphase erkannt... CMV-Virus CD4 CD8+/ CD28+ IFN- Perforine Granzyme

18 ... und angegriffen CMV-Virus IFN- Perforine Granzyme CD4 CD8 IFN- Perforine Granzyme

19 ... aber in der chronischen Phase in der Regel toleriert CMV-Virus IFN- Perforine Granzyme TGF- IL-10 CD4 T reg CD4 CD8+/ CD28+ IFN- Perforine Granzyme

20 Das gleiche passiert bei Tumorzellen CD4 CD8 Transformation IFN- Perforine Granzyme

21 Die Tumorzelle wird im Idealzustand eliminiert IFN- Perforine Granzyme CD4 CD8 Transformation IFN- Perforine Granzyme

22 ... oder nicht, wenn Treg-Zellen diese Immunantwort verhindern IFN- Perforine Granzyme TGF- IL-10 CD4 T reg CD4 CD8 Transformation IFN- Perforine Granzyme

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24 Mehr dazu in 14 Tagen Interpretation des zellulären Immunstatus im Rahmen immunstimulierender Therapien bei Tumorpatienten 11. Juni 2014, 15:00 Uhr Dr. rer. nat. Cornelia Doebis

25 Tumoren können der Immunüberwachung auf verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape) 1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer Oberfläche 2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs") mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch gegen Krebs. 3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle). 4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren (z.b. TGF-beta) 5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.

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27 Unspezifisches Immunsystem (angeboren) Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) Zelluläres Immunsystem Monozyten Gewebemakrophagen T-Lymphozyten Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Mastzellen Natürliche Killerzellen CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127- T reg -Zellen TH17-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen Humorales Immunsystem Defensine Opsonine Komplementsystem B-Lymphozyten Antikörper

28 Ein Problem entsteht, wenn sich die Tumorzellen der Kontrolle durch CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten durch fehlende MHC-I-Expression entziehen! Tumorzelle CD80/86 CD28 kein MHC-I CD8+ T-zytotoxisch -spezifisch keine Präsentation des Tumorantigens keine Aktivierung, d.h. Toleranz gegenüber der körpereigenen Zelle Auch Viren wie CMV und EBV nutzen diesen escape Mechanismus in dem sie die MHC-I-Expression ihrer Wirtszellen herabregulieren.

29 Tumorzelle CD80/86 CD28 kein MHC-I CD8+ T-zytotoxisch -spezifisch Kein Zelltod! CD8+ Lymphozyten können MHC-I-negative Zielzellen nicht attackieren Tumorzelle NK-Zell- Ligand Aktivierender Rezeptor Inhibitorischer Rezeptor (KIR) NK-Zelle Zelltod Für NK-Zellen ist es das Aktivierungssignal, wenn der KIR-Rezeptor ins Leere greift Gesunde Körperzelle NK-Zell- Ligand MHC-I Aktivierender Rezeptor Inhibitorischer Rezeptor (KIR) NK-Zelle Kein Zelltod Intakte Körperzellen die MHC-I exprimieren, werden von NK-Zellen nicht attackiert

30 NK-Zellen lösen über 2 Wege die Apoptose der Zielzelle aus 1. Perforin-/Granzyme-Weg Tumorzelle NK-Zell- Ligand Aktivierender Rezeptor Inhibitorischer Rezeptor (KIR) NK-Zelle Perforin öffnet Zellmembran, Granzyme wird internalisiert und induziert in der Zielzelle die Apoptose Tumorzelle NK-Zell- Ligand Aktivierender Rezeptor NK-Zelle Perforin-/Granzymeeffekt unter zusätzlicher Vermittlung eines Antikörpers = ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Antikörper gegen ein Tumorantigen

31 2. Fas/ Fas-Ligand-Weg Tumorzelle NK-Zell- Ligand FAS Aktivierender Rezeptor FAS-Ligand NK-Zelle FAS FAS-Ligand-Kontakt = Todeskuss Induktion von Zellapoptose Die Apoptose (altgr. apoptosis abfallen ) ist eine Form des programmierten Zelltods. Es ist ein Selbstmordprogramm über welches jede Körperzelle verfügt. Das bedeutet, dass NK-Zellen ihre Zielzellen nicht lysieren, sondern sie induzieren in der Zielzelle den programmierten Zelltod (Apoptose).

32 Die Zahl der im Blut zirkulierenden NK-Zellen ist von untergeordneter Bedeutung

33 Entscheidend ist die Funktionalität der NK-Zellen (NK-Zell-Zytotoxizitätstest) Wie ist die aktuelle NK-Zellfunktion? Welche NK-Zellfunktion kann bei optimaler Aktivierung der vorhandenen NK-Zellen erreicht werden?

34 NK-Zellen werden vor allem durch Zytokine der T-Helferzellen aktiviert Von NK-Zellen sezernierte Zytokine CD4 Makrophagen/ Dentritische Zellen Aktivatoren IL-2 IL-12 IL-15 IL-18 IFN- IFN- NK IFN- TNF- GM-CSF IL-2 Von NK-Zellen sezernierte Effektorzellmoleküle Perforin Granzyme FAS-Ligand TRAIL Daher ist die Funktionalität der T-Lymphozyten von entscheidender Bedeutung für die NK-Zell-Funktion

35 Der LTT Immunfunktion untersucht die Funktionalität der CD4+ TH1-Effektorzellen

36 Parallel kann die Immunreaktivität auf immunstimulierende Präparate untersucht werden

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38 Die Immuntherapie ist bis heute nur als adjuvante Therapiemassnahme anzusehen Strahlen Therapie Chemo- Therapie Chirurgie Immun- Therapie Unspezifische Immunstimulation - Zytokine (IFN-, IL-2) - pflanzliche Immunstimulatoren - Thymuspräparate Passive Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern Autologe und allogene Tumorvakzine Ex vivo-stimulation von Immunzellen Gentherapie

39 Vor der Immunstimulation steht bei Patienten mit sekundärer Tumorimmundefizienz die Immunrestauration

40 CAVE: Bei erhöhtem Cadmium-Blutspiegel wird die funktionelle Bedeutung eines Zinkmangels verstärkt! 40

41 ... und einen Intrazellulären Glutathionmangel ausgleichen bei reduzierten Spiegeln in Leukozyten

42 Zusammenfassung Die Bedeutung einer intakten Immune surveillance gilt heute als gesichert Virus-assoziierte Tumore > solide Tumore Zytotoxische T-Lymphozyten und Natürliche Killerzellen haben dabei die größte Bedeutung Treg-Zellen gelten als Gegenspieler, da sie Immuntoleranz gegenüber Tumorzellen induzieren Die Funktion der Immunzellen ist wichtiger als die Anzahl der Zellen (im Blut) Neben einer Immunstimulation sollte immer eine immunrestaurative Therapie stehen