IMMUNOLOGIE II. Kapitel 12 - Zytokine. Britta Engelhardt Theodor Kocher Institut Universität Bern. bengel@tki.unibe.ch

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1 IMMUNOLOGIE II Kapitel 12 - Zytokine Britta Engelhardt Theodor Kocher Institut Universität Bern bengel@tki.unibe.ch

2 Immunolgie II Eigenschaften von Zytokinen Zytokine = Polypeptide die von Zellen das angeborenen und adaptiven Immunsystems (und von Endothel- und Epithelzellen) sezerniert werden Produktion als Antwort auf Mikroorganismen oder andere Antigene Zytokine stimulieren das Wachstum, die Aktivierung und die Differenzierung von Lymphozyten Zytokine aktivieren Effektorfunktionen von Leukozyten zur erfolgreichen Eliminierung von Mikroorganismen und anderen Antigenen Zytokine regulieren die Hematopoiese Zytokine und ihre Rezeptoren sind wichtige Zielstrukturen in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen 2

3 Immunolgie II Nomenklatur Monokine: Zytokine, welche von myeloiden Zellen produziert werden Lymphokine: Zytokine, welche von Lymphozyten produziert werden Problem mit Nomenklatur: Zytokine werden von verschiedenen Zellen auch Endothel- und Epithelzellen produziert Zytokine = Überbegriff Interleukine: Zytokine die von Leukozyten produziert werden und ihre Wirkung auf Leukozyten ausüben (Achtung es gibt viele Ausnahmen!!) Neue Zytokine bekommen eine Interleukin-Nummer zugeteilt 2

4 Immunolgie II Definition der Zytokine Zytokine sind Polypeptide, welche als Antwort auf Mikroorganismen oder andere Antigene produziert werden und die Immunantwort oder Entzündungsreaktion regulieren Zytokine sind Polypeptide die die Hämatopoese im Knochenmark regulieren 2

5 Immunolgie II Generelle Eigenschaften der Zytokine Angeborenes Immunsystem: Zytokine aktivieren Effektorfunktionen von NK-Zellen und Makrophagen zur erfolgreichen Eliminierung von Mikroorganismen und anderen Antigenen Adaptives Immunsystem: Zytokine stimulieren das Wachstum, die Aktivierung und die Differenzierung von Lymphozyten 2

6 Zytokine des angeborenen und adaptiven Immunsystems 6

7 Immunolgie II Generelle Eigenschaften der Zytokine Zytokin-Sekretion ist ein kurzer und befristeter Vorgang Zytokine werden in der Regel neu synthetisiert Transkription von Zytokinen ist kurzlebig Zytokin mrna ist in der Regel instabil Post-translationelle Kontolle von Zytokinen proteolytische Freisetzung eines aktiven Zytokines vom inaktiven Vorläuferpeptid (IL-1, TNF-α, TGF-β) Zytokine werden schnell sezerniert Cytokine burst

8 Immunolgie II Generelle Eigenschaften der Zytokine Zytokin-Aktivitäten sind pleiotrop Ein Zytokin beeinflusst verschiedene Zellen Zytokin-Aktivitäten sind redundant Verschiedene Zytokine zeigen den gleichen funktionellen Effekt Zytokine beeinflussen die Synthese und Aktivität anderer Zytokine 2

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10 Immunolgie II Generelle Eigenschaften der Zytokine Zytokine können lokal oder systemisch wirken lokale autokrine Wirkung lokale parakrine Wirkung systemische Wirkung (TNF-α) Zytokine binden an spezifische Membran-Rezeptoren auf der Zielzelle Zytokine binden an ihre Rezeptoren mit hoher Affinität: K d = bis M Antikörper-Antigen-Bindung: K d = 10-7 bis M TCR-MHC/Peptid: K d = 10-5 bis M Kleinste Mengen von Zytokinen genügen, um biologische Effekte zu erzielen Zytokinrezeptoren werden in geringen Mengen auf der Zelloberfläche exprimiert (100 bis 1000 Rezeptoren pro Zelle)- ihre Expression wird durch externe Signale reguliert

11 Immunolgie II Generelle Eigenschaften der Zytokine Zelluläre Antwort auf Zytokine resultiert in veränderter Genexpression in der Zielzelle Veränderte Funktion der Zielzelle z.b. Differenzierung von T Zellen in Th1 oder Th2 Induktion der antimikrobiellen Eigenschaften von Makrophagen Ausnahmen: Chemokine induzieren schnelle Veränderung in Integrinaffinität und Zytoskelett Organisation TNF-α: Induktion von Apoptose über Aktiverung zellulärer Enzyme Proliferation der Zielzelle

12 Immunolgie II Zelluläre Antworten auf Zytokine sind streng reguliert Inhibitorische Feed-back Mechanismen verhindern eine überschiessende Antwort durch Synthese von Rezeptor-Inhibitoren Decoy-Zytokin-Rezeptoren Inhibitoren der durch das Zytokin ausgelösten Signalkaskade Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren 2

13 Immunolgie II Funktionelle Kategorien von Zytokinen Mediatoren und Regulatoren des angeborenen Immunsystems Produziert von mononukleären Phagozyten als Antwort auf Infektion Mediatoren und Regulatoren des adaptiven Immunsystems Produziert von T Zellen als Antwort auf Antigen-Erkennung Stimulatoren der Hematopoiese Produziert von Stromazellen des Knochenmarks und anderen Zellen Induzieren Wachstum und Differenzierung von unreifen Leukozyten 2

14 Immunolgie II Vergleichende Eigenschaften von Zytokinen des angeborenen und adaptiven Immunsystems Eigenschaften Angeborene Immunität Adaptive Immunität Beispiel TNF, IL-1, IL12, IFN-γ IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ Zelluläre Quelle Makrophagen, NK-Zellen T Zellen Prinzipielle physiologische Funktion Entzündungsmediatoren Regulation der Lymphozytenproliferation und Differenzierung; Aktivierung von Effektor- Zellen (Makrophagen, Esosinophile, Mastzellen) Stimuli LPS, virale RNA etc Proteinantigene Produzierte Menge Lokale versus systemische Effekte hoch kann im Serum detektiert werden beides Rolle bei Erkrankung Systemische Erkrankung z.b. septischer Schock gering nicht im Serum nachweisbar lokal Lokale Gewebeschädigung- z.b. Granulom 2

15 Immunolgie II Zytokin Rezeptoren und Signaltransduktion Einteilung von Zytokinrezeptoren in Klassen beruht auf Strukturhomologien der Extrazellulärdomänen und den induzierten intrazellulären Signalkaskaden Typ I Zytokin Rezeptoren Konservierte Cystein-Reste, Tryptophan-Serin-X-Tryptophan-Serin (WSXWS) Motif; bindet Typ I Zytokine (Struktur: 4 α-helices); JAK-STAT- Signalkaskaden Typ II Zytokin Rezeptoren Konservierte Cystein-Reste, kein WSXWS Motif; JAK-STAT- Signalkaskaden IL-1 Rezeptor Familie Konservierte zytoplasmatische Domäne: Toll-like/IL-1 Rezeptor (TIR) TNF Rezeptoren Konservierte Trimere, Cystein-reiche extrazelluläre Domänen G-Protein gekoppelte Rezeptoren 7-Transmembran α-helikale Rezeptoren 2

16 Zytokinrezeptor-Familien 16

17 Jak-STAT Signalling Janus kinase signal transducers and activators of transcription > 4 Jak proteins known: Jak1-3 and Tyk2 > 6 STATs known: STAT1-4, 5a, 5b and 6 > Receptor dimerization central for signaling > Combination of Jak/STATs confers specificity > Negative feedback regulation of Jak-STAT pathways through SOCS and PIAS proteins (induced by Jak-STAT itself -> autoregulation) 17

18 Zytokine des angeborenen Immunsystems 18

19 Zytokine des angeborenen Immunsystems > Tumor necrosis factor TNF Namensgebung beruht auf der Entdeckung von TNF als Serumfaktor, welcher Nekrose von Tumorzellen bewirkt TNF wird auch als TNF-α bezeichnet, um ihn von TNF-β = lymphotoxin (LT) zu unterscheiden > TNF-α ist der wichtigste Mediator der akuten Entzündungsreaktion auf Mikroorganismen > TNF-α ist daher für viele systemische Komplikationen bei schweren Infektionserkrankungen verantwortlich 19

20 TNF-α: Produktion Struktur Rezeptoren Teil I > Produktion: zelluläre Quelle: v.a. aktivierte mononukleäre Phagozyten (LPS- Bindung an TLR; IFN-γ von T und NK Zellen erhöht die TNF-α Produktion von Makrophagen) > Struktur: Wird als Typ II Transmembranprotein synthetisiert und als Homotrimer exprimiert Membran-TNF wird von einer Metalloproteinase (TNF-α converting enzyme TACE) gespalten Freisetzung eines 17kD löslichen TNF - das 51kDa Homotrimer bindet an TNF- Rezeptoren 20

21 TNF-α: Produktion Struktur Rezeptoren Teil II > Rezeptoren: Es gibt 2 TNF-Rezeptoren: TNF-RI (55kDa) und TNF-R II (75 kda) - Rezeptor II bindet TNF mit höherer Affinität Membran-TNF bindet an den TNF-RII beide Rezeptoren sind ubiquitär exprimiert Bindung von TNF an seine Rezeptoren induziert entweder Genexpression oder Apoptose Genexpression über die Rekrutierung von TNF-Rezeptorassoziierten Faktoren (TRAFs) an die zytoplasmatische Rezeptor-Domäne - TRAFs aktivieren NF-κB und AP-1 (= Transkriptionsfaktoren) Apoptose über Rekrutierung von Adaptoren, die Caspase Aktivität stimulieren 21

22 TNF Familienmitglieder - Liganden und Rezeptoren sind Trimere > Röntgenstruktur des TNF- Rezeptors I (TNF-RI) mit gebundenem LT 22

23 TNF-RI induziert Genexpression oder Apotose (Box 12-1) > Adaptorprotein TRADD (TNF-R associated death domain) bindet an Rezeptor > TRAF/RIP Bindung führt zur Genexpression: Produktion von Entzündungsmediatoren > Bindung des Adaptors FADD (Fas associated death domain) führt zur Apoptose 23

24 Biologische Aktivität von TNF-α > Stimulation der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten zum Infektionsherd > Aktivierung dieser Zellen, um Mikroorganismen zu zerstören 24

25 Biologische Aktivität von TNF > Stimulation der Rektrutierung von Phagozyten zum Infektionsherd durch Induktion von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen im Endothel > Stimulation von antimikrobiellen Eigenschaften von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen 25

26 Biologische Aktivität von TNF > Bei schweren Infektionen wird TNF in grossen Mengen syntethisiert und verursacht systemische klinische und pathologische Probleme > Moderate Mengen: Fieber: TNF Effekt auf Hypothalamus Prostaglandinsynthese- Aspirin als Fiebersenker! > Extreme Mengen: Hemmung der Herzmuskelkontraktion, Reduktion des glatten Muskeltonus Reduktion des Blutdrucks Schock > Verlust der antikoagulativen Eigenschaften des Endothels Thrombosegefahr! > Septischer Schock bei schweren Infektionen mit gram-negativen Bakterien 26

27 Interleukin-1 (IL-1) Produktion Struktur - Rezeptoren > Produktion wie TNF durch aktivierte Makrophagen Ungleich TNF- Produktion auch durch neutrophile Granulozyten, Endothel, Epithel Induktion durch LPS oder TNF > Struktur Il-1α und Il-1β weniger als 30% Homologie, binden an den selben Rezeptor, induzieren die gleichen biologischen Effekte Synthetisiert als 33 kda Vorläuferpeptid, sezerniert als 17kDa reife Proteine Il-1α in beiden Formen aktiv, Il1β nur als 17kDa Protein Il-1β wird durch die cysteine protease caspase-1 (IL-1β-converting enzyme) gespalten Il-1 wird über einen nicht-klassichen Weg sezerniert, Fehlen eines hydrophobes Signalpeptides für das Einschleussen ins ER 27

28 Interleukin-1 (IL-1) Produktion Struktur - Rezeptoren > Rezeptor extrazelluläre Ig Domänen zytoplasmatische Toll-like/IL-1 Rezeptor (TIR) Signaltransduktionsdomäne Rekrutierung des Adaptors MyD88 zur TIR Domäne, gefolgt von Kinasen IL-1 Rezeptor assoziierter Kinase -4 (IRAK-4) und IRAK Es folgen Phosphorylierungsereignisse Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 28

29 Chemokine = chemotaktische Zytokine > Es gibt ca. 50 verschiedene Chemokine > 8-12 kda Polypeptide > Einteilung in 4 Familien basierend auf Anzahl und Anordnung von N-terminalen Zysteinresten: CC-, CXC-, C und CX 3 C- Chemokine > Chemokine binden an G-Protein gekoppelte Rezeptoren > homeostatische Chemokine werden in lymphatischem Gewebe und Knochenmark exprimiert > inflammatorische Chemokine werden während der Immunantwort de novo exprimiert (induziert durch LPS, TNF, IL-1) 29

30 Chemokine induzieren die Adhäsion und Migration von Leukozyten > Chemokine rekrutieren Leukozyten zum Infektionsherd > Chemokine regulieren die Lymphozytenrezirkulation > Chemokine unterstützen die Angiogenese und Wundheilung > Funktionen: Tabelle

31 Selektine, Chemokine und Adhäsionsmoleküle werden auf dem Endothel durch TNF-α und ll-1 induziert > TNF und IL-1 aus Markophagen sind die Haupt-Endothelzell- Aktivatoren bei einer Immunantwort gegen Mikroorganismen > Aktiviertes Endothel erhöht die Expression von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen, um die Rektutierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten zum Infektionsherd zu stimulieren 31

32 Interleukin-12 > IL-12 ist das Schlüssel-Zytokin zur Bekämpfung intrazellulärer Mikroorganismen (Bakterien und Viren) > Synthese v.a. durch aktivierte dendritische Zellen und Makrophagen > IL-12 induziert IFN-γ Synthese in T-Zellen und NK-Zellen - dies aktiviert Makrophagen (Töten von Mikroorganismen) > IL-12 induziert die Differenzierung naïver CD4 + T Zellen zu IFN-γ produzierenden T H1 Zellen > IL-12 erhöht die zytotoxische Aktivität von CD8 und NK Zellen > Struktur: Disulfid-verbundenes Heterodimer p35 und p40 Untereinheiten > Rezeptor: IL-12R gehört zur Typ I Zytokin-Rezeptorfamilie 32

33 > IL-12 started die Sequenz von Antworten in Makrophagen, NK Zellen und T Zellen, die zur Zerstörung intrazellulärer Keime benötigt wird > Stimuliert Produktion von IFN-γ durch NK- und T Zellen > IL-12 und IFN-γ induzieren Differenzierung von CD4 T Zellen zu IFN-γ produzierenden Th1 Zellen > IL-12 erhöht die zytotoxische Aktivität von CD8 und NK Zellen 33

34 Typ I Interferone > Typ I Interferone sind eine grosse Familie von strukturverwandten Zytokinen, welche die frühe anti-virale Immunantwort vermitteln > Interferon: Mit Virusinfektion interferieren > Produzenten: IFN-α plasmazytoide DCs, Makrophagen IFN-β Fibroblasten > Induktion der Produktion durch intrazelluläre virale Nukleinsäuren, die an TLR binden > Rezeptor: Typ II Zytokinrezeptor 34

35 > Typ I IFN (IFNα, IFNβ etc) induzieren einen antiviralen Status in Nachbarzellen zur Virus-infizierten Zelle, indem sie die virale Replikation blockieren > IFN erhöht die Expression von MHC Klasse I auf der infizierten Zelle > Virale Nukleinsäuren werden durch intrazelluläre TLRs erkannt > Bindung von IFN an den Rezeptor started die Jak- STAT Signalkaskade 35

36 Weitere Zytokine der angeborenen Immunantwort > Interleukin-10 Inhibitor von aktivierten Makrophagen und DCs kontrolliert Immunantworten blockiert Expression von IL-12 und MHC Klasse II > Interleukin-6 In angeborene und adaptive Immunantwort involviert proinflammatorisch 36

37 Rolle von Zytokinen in der angeborenen Immunantwort Modell: Stimulation durch LPS MO produzieren TNF, Il-1, Chemokine IL-12 und IFN-γ wichtig in der Bekämpfung intrazellulärer Keime IL12 induziert IFN-γ Produktion durch NK und T Zellen IL-12 stimuliert Differen- Zierung von Th1 Zellen IFN-γ aktiviert Makrophagen zur Zerstörung von Mikroorganismen 37

38 Zytokine im Rahmen der adaptiven Immunantwort 38

39 Zytokine im Rahmen der adaptiven Immunantwort > IL-2: DER Wachstums-, Überlebens- und Differenzierungsfaktor für T Zellen > IL-4: wichtigster Faktor für die Stimulation der Produktion von IgE Antikörpern und Entwicklung von Th2 Zellen > IFN-γ: DAS Makrophagen aktivierende Zytokin erfüllt kritische Funktionen im angeborenen und adpativen Immunsystem bei der Bekämpfung intrazellulärer Keime 39

40 Interleukin-2 > Wachstumsfaktor, Überlebensfaktor, Differenzierungsfaktor für T Zellen > Quelle: v.a. CD4 + T Zellen > Sezerniertes IL-2 ist ein kda Glykoprotein, faltet sich in 4 α-helices, bindet an Typ I Rezeptor > Expression von funktionellen IL-2 Rezeptoren wird durch Aktivierung von T Zellen induziert > T reg aufgrund ihres ständigen Aktivierungszustandes - exprimieren sie ständig IL-2 Rezeptoren 40

41 Interleukin-2 Rezeptor > Besteht aus 3 nicht kovalent assoziierten Proteinen IL-2Rα (CD25) einzigartig für den IL-2R kann IL-2 mit niedriger Affinität binden keine Signaltransduktion IL-2/15Rβ Trägt zur Signaltransduktion über den Jak3-STAT5 Signalweg bei common γ chain γ c bindet nicht direkt an IL-2 wichtig für high affinity IL-2 Bindung 41

42 IL-2 Bindung an den hoch-affinen Rezeptor > IL-2 enthält 4 α- Helices (Typ I Zytokin) > The γ Kette assoziiert auch mit anderen Zytokin- Rezeptoren (z.b. für IL-4, -7, -15..) 42

43 Regulation der IL-2 Rezeptor Expression > Naïve T Zellen exprimieren den IL-2Rβγ dieser zeigt mittlere Affinität für IL-2 > Aktivierung von T Zellen induziert Expression von IL-2Rα und somit die Expression des hochaffinen IL-2Rαβγ Komplexes 43

44 Biologische Aktivitäten von IL-2 44

45 Interleukin-4 > Wichtigster Faktor zur Produktion von IgE Antikörpern durch B Zellen Induktion des class switching der schweren Kette von Antikörpern > Stimuliert die Entwicklung von T H2 Zellen aus naiven CD4 + T Zellen 45

46 Biologische Funktionen von IL-4 46

47 Interferon-γ (INF-γ) DAS Makrophagen aktivierende Zytokin > Struktur: Homodimer > Produktion: durch NK Zellen im Rahmen der angeborenen Immunantwort auf Mikroorganismen T H1 und CD8 T Zellen im Rahmen der adaptiven Immunantwort nach Antigen-Erkennung > Rezeptor: Typ II Zytokin Rezeptor, bestehend aus 2 homologen Polypeptiden (IFNγRI und IFNγR2) Signaltransduktion via Jak- STAT Weg 47

48 Pleiotrope Aktivitäten von IFN-γ > IFN-γ aktiviert Makrophagenerhöht ihre mikrobiziden Funktionen (ROS etc) > IFN-γ vermittelt die Entwicklung von Th1 Zellen und hemmt die Entwicklung von Th1 Zellen > IFN-γ vermittelt in B Zellen den Antikörper Isotypwechsel zu IgG2a, blockiert Il-4 induzierten Isotypwechsel zu IgE > IFN-γ induziert die Expression von MHC I und MHC II auf APCs 48

49 TGF-β: anti-inflammatorisches Zytokin > Struktur: Homodimer > Produzent: aktivierte T Zellen und Makrophagen, und viele anderen Zellen > Rezeptor: Dimer aus activin-receptor like kinase (ALK) und TGFβRII, Signaltransduktion über Smad Transkriptionsfaktoren > Biologische Aktivitäten: Inhibition der Proliferation und Aktivierung von Lymphozyten Inhibition der Entzündungsreaktion: TGF-β KO Mäuse entwickeln unkontrollierte Entzündungsreaktionen und Lymphozytenproliferation Regulation der Entwicklung von T reg Induktion der Produktion von IgA in B Zellen (mucosal immunity) Regulation der Wiederherstellung des Gewebes bei Entzündungen 49

50 TGF-β und IL-6 > In Kombination mit IL-6 induziert TGF-β die Differenzierung von Th17 Zellen - wichtig zur Amplifikation von anti-mikrobiellen Immunreaktionen und bei Autoimmunerkrankungen 50

51 Hämatopoese stimulierende Zytokine > Zytokine sind für die Hämatopoese erforderlich > Zytokine, welche während einer Immunantwort produziert werden, beeinflussen die Hämatopoese > Hämatopoese findet im Knochenmark statt > Differenzierung und Expansion von Knochenmarksvorläuferzellen wird durch colony-stimulating factos (CSFs) stimuliert 51

52 Entwicklung von Lymphozyten > c-kit Ligand - Stammzellfaktor Pluripotente Stammzellen exprimieren die Rezeptor- Tyrosinkinase c-kit (Stammzellfaktor-Rezeptor) Ligand is essentiell für die Hematopoiese > Interleukin-7 induziert das Überleben von T und B Vorläuferzellen und ist daher für die Entwicklung reifer T und B Zellen wichtig > Interleukin-3 multi-lineage colony stimulating factor Wird von CD4 T Zellen produziert Unterstützt die Expansion aller Leukozytenpopulationen 52

53 Weitere hämatopoetische Zytokine > GM-CSF(granulocyte/macrophage colony-stimulating actor) und M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) GM-CSF unterstützt die Reifung von Monozyten und DCs aus Knochenmarksvorläufern G-CSF wird an Entzündungsherden produziert und mobilisiert neutrophile Granulozyten aus dem Knochenmark bei Entzündungen Klinische Anwendung: Stimulation der Erholung des Knochenmarks nach Chemotherapie oder Knochenmarks- Transplantation 53

54 Zytokine als Stimulatoren der Hämatopoese > Stammzellfaktor bindet c-kit auf Stammzellen > IL-7 vermittelt Überleben und Expansion von unreifen T und B Zell Vorläuferzellen > IL-3: multilineage colony-stimulating factor (CSF) 54

55 Zusammenfassung des Kapitels 12 > Zytokine vermitteln ihre Aktivität über Bindung an hochaffine Rezeptoren > Zytokin-Rezeptoren bestehen aus mehreren Untereinheiten, die zwischen verschiedenen Rezeptoren geteilt werden > Zytokin-Rezeptoren aktivieren verschiedene Signalkaskaden, z.b. Jak-STAT für Typ I und Typ II Rezeptoren > Zytokine des angeborenen Immunsystems werden vor allem von aktivierten Makrophagen produziert TNF, IL-1 = akute Mediatoren IL-12 triggert Produktion von IFNγ und Typ I IFN 55

56 Zusammenfassung des Kapitels 12 > Zytokine des adaptiven Immunsystems werden vor allem von Antigen-stimulierten T Zellen produziert IL-2 = T Zell Wachstumsfaktor, Regulator der T Zell Antwort IL-4 : Th2- Zellen, IgE Produktion IFN-γ: aktiviert Makrophagen, differenzierung von Th1 Zellen TGF-β: Hemmt Immunantwort (+ IL-6: Differenzierung von Th17 Zellen) 56

57 Zusammenfassung des Kapitels 12 > Colony stimulating factors (CSFs) werden im Knochenmark produziert und stimulieren die Hämatopoese > Stammzell Faktor (c Kit Ligand) und Il-7 sind für die Lymphopoese von Bedeutung 57

58 Zusammenfassung des Kapitels 12 > Zytokine erfüllen eine Vielzahl von Funktionen bei der Immunabwehr > Sie stellen zwischen der angeborene und der adaptiven Immunantwort eine Verbindung her > Zytokine beeinflussen die Art und das Ausmass der Immunantwort > Überschiessende Zytokinproduktion verursacht pathologische Prozesse > Inhibition von Zytokinen und ihren Rezeptoren ist daher ein Ziel zur Beeinflussung chronisch entzündlicher Erkrankungen 58