Key words Castration, ovariohysterectomy, remnant ovarian tissue, oestrus, vagi - nal cytology, hormone tests

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1 Übersichtsartikel Schattauer Klinische Symptomatik, diagnostische Vorgehensweise und Therapie beim so genannten Ovarrest-Syndrom der Hündin* A.-R. Günzel-Apel 1,2 ; J. Buschhaus 1,2 ; C. Urhausen 1,2 ; C. Masal 1,2 ; K. Wolf 1,2 ; A. Meyer-Lindenberg 1 ; M. Piechotta 3 ; M. Beyerbach 4 ; H.-A. Schoon 5 1 Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover; 2 Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover; 3 Klinik für Rinder der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover; 4 Institut für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover; 5 Institut für Veterinär-Pathologie der Universität Leipzig Schlüsselwörter Kastration, Ovariohysterektomie, Ovarrestgewebe, Läufigkeit, Vaginalzytologie, Hormontests Zusammenfassung Das so genannte Ovarrest-Syndrom entsteht als Folge einer unvollständigen Ovarektomie oder Ovariohysterektomie. Das gewöhnlich versehentlich in der Hündin verbliebene Ovargewebe kann nach wenigen Wochen bis zu mehreren Jahren aktiv werden und eine variable Sym - ptomatik hervorrufen. In der Mehrzahl der Fälle werden die betroffenen Hündinnen wieder läufig, doch können auch Merkmale einer Scheinträchtigkeit beobachtet werden. Weniger häufig werden Hündinnen mit unklaren klinischen Symptomen vorgestellt, bei denen es gilt, einen endokrin inaktiven Ovarrest nachzuweisen. Die Ziele dieses Artikels bestehen darin, die Verursachung des Ovarrest-Syndroms in einen sachlichen, der tierärztlichen Verantwortung angemessenen Zusammenhang zu stellen und die diagnostische Vorgehensweise in einer sinnvollen, der jeweiligen klinischen Symptomatik entsprechenden Reihenfolge aufzuzeigen. Dabei sind der klinisch-gynäkologischen Untersuchung unter Einbeziehung der Vaginalzytologie absolute Priorität einzuräumen, gegebenenfalls ergänzt durch die Progesteronanalyse im peri - pheren Blutplasma oder -serum. Mit dieser kombinierten Befunderhebung können endokrin aktive Ovarreste (in der Follikel- und Lutealphase sowie mit zystischer oder tumoröser Entartung) auf einfache Weise direkt und zweifelsfrei nachgewiesen werden. Die Durchführung eines GnRH-Stimulationstests ist nur bei Tieren sinnvoll, deren klinische Symptomatik keine klare Diagnose erlaubt. In diesem Zusammenhang wird auch die Anwendung semiquantitativer LH-Assays diskutiert. Key words Castration, ovariohysterectomy, remnant ovarian tissue, oestrus, vagi - nal cytology, hormone tests Summary The ovarian remnant syndrome arises as a consequence of incomplete ovariectomy or ovariohysterectomy. Remnant ovarian tissue which has been left mostly unintentionally in the bitch may show endocrine activity a few weeks to several years after surgery, provoking a variety of clinical signs. The majority of affected bitches return to heat, in other cases signs of pseudopregnancy and endometritis may be observed. Occasionally, bitches with unclear clinical signs are presented with the suspicion of an inactive ovarian remnant. The following article intends to place the origin of the ovarian remnant syndrome into a factual context regarding the responsibility of the veterinarian and to demonstrate a reasonable diagnostic procedure according to the respective clinical signs. In this regard, the clinical-gynaecological examination, including vaginal cytology, must receive high priority, with the addition of progesterone analysis in peripheral blood plasma or serum if required. Using these combined diagnostic tools, ovarian remnants in stages of endocrine activity (follicular and luteal phases as well as cystic or tumourous ovarian tissue) can be easily unequivocally diagnosed. The application of a GnRH-stimulation test is only reasonable in bitches in which clinical signs are missing. In this context, the usefulness of semi-quantitative LH-assays is also discussed. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Anne-Rose Günzel-Apel Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover Bünteweg Hannover Anne-Rose.Guenzel-Apel@tiho-hannover.de Clinical signs, diagnostic approach and therapy regarding the ovarian remnant syndrome in the bitch Tierärztl Prax 2012; 40(K): Eingegangen: 14. Oktober 2011 Akzeptiert nach Revision: 25. Oktober 2011 * Herrn Prof. Dr. Ingo Nolte zum 60. Geburtstag gewidmet. Tierärztliche Praxis Kleintiere 1/2012

2 36 A.-R. Günzel-Apel et al.: Ovarrest-Syndrom der Hündin Einleitung Die Ovarektomie (Kastration) stellt seit Jahrhunderten ein ge - eignetes Mittel zur Kontrolle der Hundepopulation dar (20, 41). Daneben geben die individuelle Tiergesundheit betreffende Fak - toren, wie die Senkung des Risikos für Mammatumoren und die Vorbeugung einer Pyometra oder eines progesteronassoziierten Diabetes mellitus (38, 39), in vielen Fällen Anlass, die Ovarien und gegebenenfalls auch den Uterus (Ovariohysterektomie) chirurgisch zu entfernen. Obwohl diese Eingriffe zu den Routineverfahren gezählt werden, zeigen die Erfahrungen aus der Praxis, dass die Ovarien relativ häufig unvollständig entnommen werden (2, 26, 29, 31). In der Mehrzahl der Fälle geschieht dies trotz sorgfältiger Kontrolle der exenterierten Organe auf ihre Vollständigkeit unbeabsichtigt und unbemerkt. Das absichtliche Belassen eines Ovars oder beider Ovarien mit dem Ziel, kastrationsbedingte Komplikationen wie Harninkontinenz, Fellveränderungen und Herabsetzung des Energiestoffwechsels mit nachfolgender Adipositas zu vermeiden, ist aus medizinischer Sicht nicht vertretbar, da solitäre Ovarien ebenso wie Ovarreste zur zystischen oder tumorösen Entartung neigen (25, 27, 32, 33, 40, 42, 45, 46). Diese resultiert gewöhnlich in einer permanent erhöhten Östrogensynthese und darauf beruhender Dauerläufigkeit und dem Risiko der östrogen - bedingten Knochenmarksuppression und stellt somit ein ernstzunehmendes Krankheitsrisiko für die betroffenen Tiere dar. Dass im Rahmen einer Ovarektomie oder Ovariohysterektomie lediglich wenige Ovarzellen verbleiben, die durch Revaskularisierung wieder endokrin aktiv werden (sog. versprengtes Ovargewebe), stellt bei der Hündin eher eine Ausnahme dar (11, 35, 46). Dasselbe gilt für die Existenz von akzessorischem oder ektopischem Ovargewebe (21). Im Rahmen der Ovarektomie oder Ovariohysterektomie verbliebenes Ovargewebe kann eine sehr variable klinische Symptomatik bewirken, die zu der Bezeichnung Ovarrest-Syndrom, im englischen Sprachgebrauch Ovarian Remnant Syndrome, kurz ORS geführt hat. Bei den betroffenen Tieren können bereits nach einigen Monaten, oft im ursprünglichen zyklischen Rhythmus, oder erst nach Jahren Symptome einer Läufigkeit oder einer Pseudogravidität oder, bei einer lediglich kastrierten Hündin, unphysiologischer Vaginalausfluss infolge Endometritis/Pyometra auftreten (20, 31, 32, 36, 46). Unabhängig von der Symptomatik handelt es sich stets um einen iatrogenen, selbst oder durch einen Kollegen/eine Kollegin verursachten Zustand. Die in der Literatur belegte hohe Inzidenz von Hündinnen mit ORS stellt ein Indiz für die operationstechnischen Herausforderungen dar, die die Kastration und die Ovariohysterektomie auch an erfahrene Chirurgen stellt. So berichten Miller (26) von 17 Fällen innerhalb von 4 Jahren und Ball et al. (2) von 19 Hündinnen in 7 Jahren. Pearson (31) nennt einen Anteil von 22% (16 von 72 kastrierten Hündinnen) und Okkens et al. (29) konnten innerhalb von 31 Monaten bei 42 von 109 Hündinnen mit Komplikationen nach Ovariohysterektomie (38,5%) Ovarrestgewebe nachweisen. Im Rahmen einer eigenen Studie wurden in einem Zeitraum von 18 Monaten 22 Hündinnen mit Verdacht auf einen Ovarrest vorgestellt, von denen sich 12 (54,5%) als positiv erwiesen (7). Obwohl die ursächlichen Zusammenhänge des ORS klar auf der Hand liegen, besteht bezüglich der zur Klärung erforderlichen Diagnostik häufig Unsicherheit. Vielfach wird als erstes die Frage nach einem hormonellen Nachweisverfahren laut. Ziele dieses Artikels bestehen darin, die Verursachung des Ovarrest-Syndroms in einen sachlichen, der tierärztlichen Verantwortung angemessenen Zusammenhang zu stellen und die diagnostische Vorgehensweise in einer sinnvollen, der jeweiligen klinischen Symptomatik entsprechenden Reihenfolge aufzuzeigen. Folgen verbliebener Ovarreste Ein versehentlich in der Hündin verbliebener Ovarrest kann bereits wenige Wochen bis mehrere Jahre nach dem chirurgischen Eingriff endokrin aktiv werden (26). Im letztgenannten Fall entsteht somit zunächst der Eindruck, die Ovarien seien vollständig entfernt worden. Ovarreste sind gewöhnlich aufgrund der im Rahmen der Operation gelegten Ligaturen und Gewebedurchtrennungen von der Blutversorgung abgeschnitten. Damit kommen auch die Feedbackmechanismen der Ovarhormone auf die Gonadotropinsekretion weniger zum Tragen, sodass die endokrine Aktivität der Ovarreste über lange Zeit zum Erliegen kommen kann (5). Mit der früher oder später stattfindenden Anastomosenbildung bzw. Revaskularisierung nimmt der Einfluss von FSH und LH wieder zu, wodurch das Ovarrestgewebe eine Aktivierung erfährt (5). Es werden Follikel angebildet verbunden mit der Synthese von Östrogenen und daraus resultierenden Läufigkeitssymptomen (26, 29, 46). Bei Hündinnen, die lediglich einer Ovarektomie unterzogen wurden, zeigt sich gewöhnlich ein Austritt von blutigem Läufigkeitssekret aus der Vulva (29, 34, 41), was nach Ovariohysterektomie ebenso wie nach Resektion der kaudalen Uterusabschnitte nicht zu erwarten ist. Hier beschränken sich die äußeren Läufigkeitssymptome auf eine Schwellung der Vulva und zunehmende Paarungsbereitschaft (Östrus) sowie indirekt das sexuelle Interesse von Rüden (20, 29, 31, 46). Je nach Funktionalität des Ovarrestes kann es wie bei einer anovulatorischen Läufigkeit zur Follikelanbildung und -luteinisierung mit nachfolgender Atresie (1) oder wie im normalen Ovarzyklus zur vollständigen Follikelausreifung mit Ovulation und anschließender Gelbkörper - anbildung bei zunehmender Progesteronsynthese kommen (Literaturübersicht, 8). Diese progesterondominierte Phase birgt bei Hündinnen, deren Uterus nicht oder unvollständig entfernt wurde, entsprechend den Verhältnissen bei intakten Tieren ein hohes Risiko einer Endometritis/Pyometra, insbesondere wenn fakultativ pathogene Bakterien via Zervikalkanal oder hämatogen in den Uterus gelangen (2, 29, 34). Folglich ist das Auftreten einer Endometritis bzw. eines darauf beruhenden unphysiologischen Vaginalausflusses immer als Indiz für vorhandenes Ovar(rest)gewebe anzusehen und muss ein entsprechendes diagnostisches und chirurgisches Vorgehen initiieren. Tierärztliche Praxis Kleintiere 1/2012 Schattauer 2012

3 A.-R. Günzel-Apel et al.: Ovarrest-Syndrom der Hündin 37 Eine zystische oder tumoröse Entartung von Ovarresten verbunden mit permanent erhöhter Östrogensekretion und Dauerläufigkeit stellt keine Seltenheit dar (11, 25, 27, 33, 34, 45, 46). Eine hohe Inzidenz beschreiben auch Okkens et al. (29) (12 von 47 Hündinnen, 25,5%) und Ball et al. (2) (4 von 19 Hündinnen, 21,1%). In einer eigenen Studie wurden durch histopathologische Untersuchung der Ovarreste bei 5 von 9 Hündinnen ein- oder beidseitig Granulosazelltumoren identifiziert (7). Diagnostische Vorgehensweise Wird eine Hündin vorgestellt, weil sie wenige Wochen oder meh - rere Jahre nach erfolgter Kastration oder Ovariohysterektomie Symptome einer Läufigkeit (ödematisierte Vulva, Interesse von Rüden, bei noch vorhandener Gebärmutter blutig-seröser Vaginalausfluss) zeigt, muss als erste und einzige endogene Ursache die Existenz von Ovargewebe in Betracht gezogen werden. Dabei kann die Dauer der Läufigkeit in Abhängigkeit von dessen Funktionsstatus (normale Funktion mit Follikelreifung, Ovulation und Gelbkörperanbildung; Follikelreifung und -atresie; zystische oder tumoröse Entartung) erheblich variieren und wenige Tage bis zu mehrere Wochen oder gar Monate betragen. Demnach kann ein Ovarrest zyklische Funktionszustände wie ein intaktes Ovar durchlaufen oder, aufgrund krankhafter Veränderungen, bei denen es sich meist um die bereits genannten Ovarialzysten oder einen Granulosazelltumor handelt, diesen Ovarerkrankungen entsprechende unphysiologische klinische Symptome hervorrufen. Abb. 1 Vaginalzytologischer Ausstrich einer Hündin mit einem östrogensezernierenden Ovarrest (in der Follikelphase oder im postovulatorischen Läufigkeitsabschnitt; zystisch oder tumorös entartet) Fig. 1 Vaginal smear of a bitch with an oestrogen-secreting ovarian remnant (follicular phase or post-ovulatory oestrus; cystic or tumourous altera - tion). Klinisch-gynäkologische Untersuchung und Messung der Progesteronkonzentration Abb. 2 Vaginalzytologischer Ausstrich einer Hündin mit einem endokrin inaktiven Ovarrest (im Anöstrus) Fig. 2 Vaginal smear of a bitch with an inactive ovarian remnant (anoestrus). Bei bestehenden Läufigkeitssymptomen gelingt die Bestätigung der Verdachtsdiagnose Ovarrestgewebe nach Kastration oder Ovariohysterektomie mithilfe einer klinisch-gynäkologischen Untersuchung wie bei einer regulär läufigen Hündin (Adspek - tion des äußeren Genitales bezüglich Ödematisierung der Vulva, Prüfung des Duldungsreflexes durch sanfte Palpation im Perinealbereich, Vaginoskopie und Entnahme eines Vaginalabstrichs für die zytologische Untersuchung) (13). Die Interpretation der erhobenen Befunde entspricht derjenigen bei einer intakten Hündin in der Läufigkeit. Die Diagnose Ovarrestgewebe wird bei der läufigen Hündin anhand des vaginalzytologischen Befundes (überwiegend oder ausschließlich polygonale Superfizialzellen und kernlose Schollen) ( Abb. 1) in Kombination mit dem vaginoskopischen Bild (ödematisierte Va - ginalmukosa, blassrosa bis blass, geringgradig feucht bis trocken) gestellt (14, 34, 43). Da auch Ovarreste zur Ovulation gelangen können, ist die Messung der Progesteronkonzentration von Bedeutung, auch im Hinblick auf die Festlegung des Termins für die chirurgische Entfernung des/der Ovarreste(s). Deuten die vaginoskopischen und vaginalzytologischen Befunde bei der ersten Vorstellung der Hündin auf eine frühe Läufigkeit hin (geringe Ödematisierung der Vaginalmukosa, Parabasalzellen, tiefe und hohe Intermediärzellen [ Abb. 2]) sollte zur Wiedervorstellung der Hündin nach Tagen geraten werden, um den Fortgang der Läufigkeit und insbesondere das Stattfinden der Ovulation zu ve - rifizieren (13). Ist anhand eines typischen Anstiegs der Progeste - ronkonzentration die Ovulation nachweisbar (34), sollte wie bei einer intakten Hündin mit normaler Ovarfunktion mit einer zweimonatigen Lutealphase gerechnet (16) und dementsprechend der Termin für die Nachoperation nach Abschluss der Gelbkörperregression (Progesteron < 2 ng/ml) anberaumt werden. Schattauer 2012 Tierärztliche Praxis Kleintiere 1/2012

4 38 A.-R. Günzel-Apel et al.: Ovarrest-Syndrom der Hündin Abb. 3 Östrogenkonzentrationen im Blutserum von drei Hündinnen mit Ovarrestgewebe im Funktionszustand der Ovarruhe (Anöstrus, farbige Li - nien) sowie mittleres Verlaufsprofil von 10 Hündinnen ohne Ovarrestgewebe (graue Linie) vor (Blutprobe 1) sowie 60 Minuten (Blutprobe 2) und 90 Minuten (Blutprobe 3) nach GnRH-Gabe (Pfeil). Bei allen 10 Hündinnen ohne und bei den drei Hündinnen mit Ovarrest waren zum Zeitpunkt der Untersuchung weder klinische Symptome noch eine erhöhte Progesteronkonzentration nachweisbar, sodass die Diagnosen vollständig kastriert und Ovarrest- gewebe nur mithilfe des GnRH-Tests gestellt werden konnten. Fig. 3 Serum oestrogen concentrations in three bitches with ovarian remnant tissue in functional stage of ovarian rest (anoestrus, coloured lines) and mean oestrogen profile of 10 bitches without ovarian remnants (grey line) before (blood sample 1) as well as 60 minutes (blood sample 2) and 90 mi - nutes (blood sample 3) after intravenous GnRH-injection (arrow). In all 10 bitches without and in the three bitches with ovarian remnants neither cli - nical signs nor an increased progesterone concentration were observed on the day of examination. Thus the diagnosis completely castrated or ovarian remnant could only be obtained by means of a GnRH-test. Bei Vorstellung einer vorberichtlich kastrierten Hündin, die bereits seit mehreren Wochen Läufigkeitssymptome zeigt oder über Wochen oder Monate für Rüden interessant ist, muss der drin gende Verdacht bezüglich eines entarteten Ovarrests geäußert werden. Auch in diesem Fall werden die vaginoskopischen und zyto logischen Befunde klare Hinweise auf eine östrogendomi - nierte Situation liefern und die Diagnose erhärten (27, 36, 40). Da es an zystischen und tumorösen Ovarien bzw. Ovarresten ge - wöhnlich nicht zur Ovulation kommt, sondern allenfalls zu ei - ner partiellen Luteinisierung, können Progesteronkonzentrationen von < 1 ng/ml bis 5 ng/ml vorliegen (6, 22, 40, 42). Wie bereits eingangs erwähnt ist die Inzidenz zystisch oder tumorös entarteter Ovarreste relativ hoch und muss im Zusammenhang mit einer über Monate oder Jahre bestehenden operations - bedingten partiellen Abkoppelung von der Blutzirkulation gesehen werden. Ball et al. (2) konnten zeigen, dass in derartigen Fällen die Dauer zwischen der Ovarektomie und der Feststellung des Ovarrestes signifikant länger ist als bei Hündinnen mit nicht ent - artetem Ovarrest. Auch 7 8 Wochen nach dem Abklingen zuvor beobachteter Läufigkeitssymptome stellt die klinische (vaginoskopische und vaginalzytologische) Untersuchung die erste diagnostische Option zur Erhärtung der Verdachtsdiagnose Ovarrestgewebe dar, ergänzt durch die Messung der Progesteronkonzentration im Blut - serum oder -plasma. Letztere dient im Falle einer stattgefundenen Ovulation der Charakterisierung des Stadiums der Lutealphase (früh, Mitte, spät) (13, 16). In diesem Zeitraum kann die Hündin auch Anzeichen einer Pseudogravidität mit Gesäugeanbildung zeigen, die in ursächlichem Zusammenhang mit der im Zuge der Gelbkörperregression absinkenden Progesteronkonzentration und der zeitgleich zunehmenden hypophysären Prolaktinsekre - tion zu sehen ist (16, 23, 30). Nach abgeschlossener Gelbkörperregression (> 9 Wochen nach Ende einer beobachteten Läufigkeit) befinden sich die Ovarien in einem Funktionsstatus, der keine eindeutige klinische Symptomatik und vaginalzytologische Befunde hervorruft (8). Demzufolge weisen das äußere Genitale, die Vaginalmukosa und die Vaginalzytologie keine Anzeichen einer hormonellen Akti - vierung auf. Die Befunde ähneln sehr denen einer kastrierten Hündin, bei der die Ovarhormone gänzlich fehlen, und sind demzufolge in dieser Funktionsphase, die dem Zyklusstadium An - östrus entspricht, nicht zur Diagnostik eines Ovarrestes geeig - net bzw. ausreichend. Die Progesteronkonzentration ist niedrig (< 1 ng/ml), während die basale Östrogenkonzentration wie bei einem vollständig kastrierten Tier unter der Nachweisgrenze liegen kann oder sich im Referenzbereich für die Zyklusphase An - östrus befindet ( Abb. 3). In derartigen Fällen kann die An - wendung hormoneller Testverfahren sinnvoll sein. GnRH-Stimulationstest und Messung der LH-Konzentration Die Analyse der Konzentration der Gesamtöstrogene oder von Östradiol 17-β im Blutplasma oder -serum in einer Einzelprobe ist nicht zweckmäßig, da der Östrogenwert auch bei Hündinnen mit einem endokrin inaktiven Ovarrest die Nachweisgrenze des angewandten Assays unterschreiten kann, wie es bei einer vollständig kastrierten Hündin der Fall ist. Aus diesem Grund empfiehlt sich ein GnRH-Stimulationstest, da er in derartigen Fällen zu einer eindeutigen Diagnose führt (4, 18, 19, 44). In Anlehnung an die Ergebnisse einer eigenen Studie zum Nachweis von Ovarrestgewebe nach Ovarektomie oder Ovariohysterektomie (7) beinhaltet die Testdurchführung folgende Schritte: Beschriften von drei Blutplasma oder -serumröhrchen mit dem Namen des Patienten, dem Datum und der Probennummer (1, 2, 3) Legen eines Venenverweilkatheters Blutprobe 1 (Probe 0 min) intravenöse Injektion von GnRH (Buserelin, Receptal, 0,12 mg/kg KM, entspricht 0,03 ml/kg KM [37]) Blutprobe 2, 60 min nach GnRH-Gabe (Probe 60 min) Blutprobe 3, 90 min nach GnRH-Gabe (Probe 90 min) Entfernen des Venenverweilkatheters Tierärztliche Praxis Kleintiere 1/2012 Schattauer 2012

5 A.-R. Günzel-Apel et al.: Ovarrest-Syndrom der Hündin 39 Zentrifugation der drei Blutproben und Dekantieren des Blutplasmas oder -serums entsprechend ihrer Reihenfolge in die vorbereiteten Röhrchen Versand der Proben mit Begleitschreiben zur Untersuchung auf Östrogene oder besser Östradiol 17-β. Wichtig ist es, sich mit dem jeweiligen Labor über die untere Nachweisgrenze des verwendeten Assays zu verständigen, um die Ergebnisse zweifelsfrei interpretieren zu können. Sind beide Ovarien vollständig entfernt, liegt der Östrogenwert in allen drei Proben unter der Nachweisgrenze (hier 6 pg/ml) ( Abb. 3). Bei einem Ovarrest im Funktionsstatus der Ovarruhe (Anöstrus), kann die Östrogenkonzentration in der Probe vor GnRH-Gabe einen Wert unter oder oberhalb der Nachweisgrenze aufweisen. In jedem Fall ist in der 60- und/oder 90-Minuten-Probe ein Anstieg zu ver - zeichnen ( Abb. 3). Insgesamt war in der eigenen Studie nur bei drei von 12 Hündinnen (16,7%) mit Ovarrestgewebe die Diagnose erst mithilfe des GnRH-Tests möglich ( Abb. 3). Bei vier Hündinnen zeigte die Vaginalzytologie anhand des Vorherrschens von Superfizialzellen und Schollen eine bestehende Läufigkeit und demzufolge östrogenproduzierendes Ovargewebe an und bei fünf Hündinnen wurde die Diagnose Ovarrestgewebe anhand einer Progesteronkonzentration von 1 ng/ml (1,3 7,7 ng/ml) zweifelsfrei abgesichert. Der im Rahmen der Studie bei allen Hündinnen durchgeführte GnRH-Stimulationstest ergab bei 10 der 12 Hündinnen mit Ovarrest in der ersten Blutprobe (vor GnRH-Applikation) eine über die untere Nachweisgrenze von 6 pg/ml erhöhte basale Östrogenkonzentration (5,3 45,0 pg/ml) ( Abb. 3, 4). Als weiteres endokrinologisches Nachweisverfahren für Ovarrestgewebe steht die Bestimmung der LH-Konzentration im Blutplasma oder -serum zur Diskussion (24). Es ist bekannt, dass mit der vollständigen Entfernung der Gonaden und dem da - mit einhergehenden Verlust des hemmenden gonadalen Feed - backs zur hypophysären Gonadotropinsekretion deren basales Konzentrationsniveau ansteigt. Demzufolge werden bei kastrierten Hündinnen signifikant höhere LH-Werte gemessen als bei intakten Tieren im Anöstrus, der Phase der Ovarruhe (Buijtels et al. [4]: kastriert: Mittelwert 20,2 ± 3,6 ng/ml, Variationsbreite 6,2 41,0 ng/ml; intakt Anöstrus: Mittelwert 0,64 ± 0,04 ng/ml, Variationsbreite 0,48 0,93 ng/ml; Beijerink et al. [3]: kastriert: Mittelwert 31,4 ng/ml, Variationsbreite 6,4 64,3 ng/ml; intakt Anöstrus: Mittelwert 1,02 ng/ml, Variationsbreite 0,81 5,4 ng/ml). Dagegen sind bei Hündinnen mit einem aktiven Ovarrest (Follikelphase, Lutealphase) deutlich höhere LH-Konzentrationen als bei Hündinnen im Anöstrus zu erwarten. Buijtels et al. (5) fan - den bei 11 Hündinnen mit Ovarresten in der Follikelphase individuelle LH-Konzentrationen zwischen 1,4 und 11,5 ng/ml, ebenso bei zwei Hündinnen mit Ovarresten in der Lutealphase (LH-Werte 2,6 und 3,6 ng/ml). Andererseits berichtet diese Studie von zwei Hündinnen mit LH-Konzentrationen < 1 ng/ml trotz er - höhter Östradiolkonzentrationen und entsprechender klinischer Symptomatik. Abb. 4 Östrogenkonzentrationen im Blutserum von neun Hündinnen mit endokrin aktivem Ovarrestgewebe (Follikelphase, Lutealphase) vor (Blut - probe 1) sowie 60 Minuten (Blutprobe 2) und 90 Minuten (Blutprobe 3) nach GnRH-Gabe (Pfeil). Bei allen neun Hündinnen waren zum Zeitpunkt der Untersuchung klinische Symptome einer Läufigkeit und/oder eine erhöhte Progesteronkonzentration nachweisbar, die bereits die eindeutige Diagnose Ovarrestgewebe ergaben. Somit erbrachte der GnRH-Test in diesen Fällen keine zusätzliche Information. Fig. 4 Oestrogen concentrations in blood serum of nine bitches with ac - tive ovarian remnant tissue (follicular phase, luteal phase) before (blood sample 1) as well as 60 minutes (blood sample 2) and 90 minutes (blood sample 3) after intravenous GnRH-injection (arrow ). In all nine bitches clinical signs of heat and/or an increased progesterone concentration were detected on the day of examination, leading to the unequivocal diagnosis ovarian remnant tissue. Thus the GnRH-test did not provide additional information in these cases. Darüber hinaus konnte im Hinblick auf die LH-Konzentration im peripheren Blut ein Einfluss der Dauer zwischen der unvollständigen Ovarektomie und dem erneuten Auftreten einer Läufigkeit gezeigt werden. Bei einem Intervall > 3 Jahre war die basale LH-Sekretion höher als bei Hündinnen, die nach unvollständiger Ovarektomie früher läufig wurden. So wurde eine erhöhte basale LH-Sekretion auch bei Hündinnen mit tumorös entartetem Ovarrestgewebe in Form eines Granulosazelltumors und somit bei gleichzeitig erhöhten Östradiol- und/oder Progesteronkonzentrationen beobachtet (6). Diesbezüglich legen die Autoren die Vermutung nahe, dass aufgrund der über Jahre bestehenden Reduk - tion oder kompletten Abkopplung eines Ovarrestes von der Blutversorgung die hypophysären Zellen wie bei einem kastrierten Tier mit verstärkter Gonadotropinsekretion reagieren und es zu einer chronischen Hypersekretion kommt. Diese wird im Fall einer erst nach Jahren langsam zunehmenden Aktivität des Ovarrestes nicht mehr so deutlich gehemmt wie bei physiologischer zyklischer Wiederkehr der ovarialen Follikelreifungs-, Ovulations- und Luteinisierungprozesse. Damit erscheint eine Beteiligung der chronisch gesteigerten Gonadotropinsekretion an der Pathoge - nese von Ovartumoren naheliegend (6). Vor diesem Hintergrund muss auch für den LH-Test geltend gemacht werden, diesen nur bei Hündinnen anzuwenden, bei denen keinerlei vaginoskopische oder vaginalzytologische Sym - Schattauer 2012 Tierärztliche Praxis Kleintiere 1/2012

6 40 A.-R. Günzel-Apel et al.: Ovarrest-Syndrom der Hündin Abb. 5a Sonographisches Bild eines rechtsseitigen Ovarrestes (Durchmesser 1,3 cm) einer 11-jährigen Labrador-Retriever-Hündin. Die Kastration lag 9,5 Jahre zurück. Die ersten Läufigkeitssymptome wurden 10 Jahre nach Kastration beobachtet. Vaginalzytologie: Superfizialzellen, Schollen, Intermediärzellen; Ovarhormonkonzentrationen: Östrogene 28,9 pg/ml, Progesteron 0,16 ng/ml. Histologischer Befund: Granulosazelltumor vom Sertolizelltyp. Fig. 5a Sonographic image of a right-sided ovarian remnant (diameter 1.3 cm) in an 11-year-old Labrador Retriever bitch. Ovarectomy had been performed 9.5 years previously. First signs of heat were observed 10 years later. Vaginal cytology revealed superficial cells, anuclear cornified cells and intermediate cells; concentrations of ovarian hormones: oestrogens 28.9 pg/ml, progesterone 0.16 ng/ml. Histological findings: granulosa-cell tumour of sertoli-cell type. Abb. 5b Sonographisches Bild eines rechtsseitigen Ovarrestes (Durchmesser 4,3 cm) einer 6-jährigen Rottweiler-Mischlingshündin. Die Ovarektomie erfolgte im Alter von 5 Jahren. Ein Jahr später (vor 6 Monaten) wurde aufgrund einer Endometritis eine Hysterektomie durchgeführt. Die Hündin ließ sich 6 Tage vor der Befunderhebung decken. Vaginalzytologie: hohe und tiefe Intermediärzellen, Superfizialzellen, Schollen; Ovarhormonkonzentrationen: Östrogene 7,8 pg/ml; Progesteron 24,7 ng/ml ovarialer Funktionszustand/Zyklusstand: frühe Luetalphase/früher Metöstrus. Fig. 5b Sonographic image of a right-sided ovarian remnant (diameter 4.3 cm) in a 6-year-old Rottweiler mixed breed bitch. She underwent ovarectomy at the age of 5 years. One year later (6 months previously) hysterectomy was performed because of an endometritis. The bitch was mated 6 days prior to examination. Vaginal cytology revealed high and low intermediate cells, superficial cells and anuclear cornified cells; concentrations of ovarian hormones: oestrogens 7.8 pg/ml, progesterone 24.7 ng/ml ovarian functional stage/stage of oestrus cycle: early luteal phase/early metoestrus. ptome einer hormonellen Aktivierung (Läufigkeit) oder eine erhöhte Progesteronkonzentration im peripheren Blutplasma oder -serum als Merkmal für funktionelles Gelbkörpergewebe festgestellt werden konnten. Weiterführende sonographische Diagnostik Die sonographische Untersuchung stellt ein wertvolles Verfahren zur Lokalisation und morphologischen Charakterisierung von diagnostiziertem Ovarrestgewebe dar (34, 41). In der eigenen Studie war bei allen 12 betroffenen Hündinnen Ovargewebe an der typischen Lokalisation im Bereich des kaudalen Pols der linken und/ oder rechten Niere nachweisbar (9, 10, 15, 17). In allen 12 Fällen wurde eine ovarähnliche Struktur auf der rechten Seite identifiziert (Durchmesser 1,1 4,3 cm) ( Abb. 5a, b) und bei fünf Tieren zusätzlich auf der linken Seite (Durchmesser 1 2 cm). Die Ovarreste von neun Tieren wiesen anechogene, zystische Areale auf. In sechs Fällen ließ sich ein vergrößerter Uterusstumpf (Durchmesser 0,8 1,9 cm) darstellen. Die überwiegend rechtsseitige Inzidenz eines Ovarrestes dokumentieren auch Pearson (31), Okkens et al. (29), Wallace (46) sowie Ball et al. (2) und schreiben sie ursächlich der bei der Kastra - tion schlechteren Erreichbarkeit des rechten, weit kranial hinter der ipsilateralen Niere liegenden Ovars zu. Therapie Als einziges therapeutisches Verfahren kommt die vollständige chirurgische Entfernung des Ovarrestgewebes und gegebenenfalls vorhandener Uterusanteile in Betracht. Bei einem noch zyklisch aktiven Ovarrest ist das Risiko seiner zystischen oder tumorösen Entartung mit daran gekoppelter permanenter Östrogensekretion als Indikation für die Resektion des Ovarrestes zu sehen. Bei Nachweis von Ovarrestgewebe in der Follikelphase sollte durch Verlaufskontrolle zunächst überprüft werden, ob eine Ovulation und Gelbkörperanbildung stattfinden (14). In diesem Fall erfolgt der chirurgische Eingriff vorzugsweise nach Ende der Lutealphase, d. h. etwa 2,5 Monate später, um einer Anflutung von Prolaktin und einer darauf beruhenden Scheinträchtigkeit vorzubeugen (23, 30). Dies gilt auch beim Nachweis eines Ovarrestes mit aktiven Gelbkörpern und entsprechend erhöhter Progesteronkonzentra - tion. Hier sollte abgewartet werden, bis sich die vollständige Gelbkörperregression anhand eines Progesteronwerts von < 1 ng/ml nachweisen lässt. Ovarreste im Funktionszustand des Anöstrus sollten in engem zeitlichem Abstand zur Diagnosestellung exstirpiert werden. Bei zystisch oder tumorös entartetem Ovarrestgewebe besteht in jedem Fall dringender Handlungsbedarf, um die schädlichen Einflüsse der permanent erhöhten Östrogensekretion so bald wie möglich zu eliminieren (11, 21). Im Hinblick auf die Tierärztliche Praxis Kleintiere 1/2012 Schattauer 2012

7 A.-R. Günzel-Apel et al.: Ovarrest-Syndrom der Hündin 41 Fazit für die Praxis Das Wiederauftreten von Läufigkeitssymptomen nach Kastration oder Ovariohysterektomie stellt keine Seltenheit dar und ist ausnahmslos auf den, in der Regel versehentlichen, Verbleib von Ovargewebe zurückzuführen. Daher besitzt das so genannte Ovarrest-Syndrom erhebliche klinische Relevanz. Die hohe Inzidenz weist darauf hin, dass die oft als Routineoperation deklarierte Exstirpation der Ovarien aufgrund der anatomischen Besonderheiten bei der Hündin erschwert sein kann. In der Mehrzahl der Fälle liegt endokrin aktives Ovarrest - gewebe vor, das Läufigkeitssymtome hervorruft, sodass es anhand vaginoskopischer und vaginalzytologischer Befunde eindeutig dia - gnostiziert werden kann. Dies gilt auch für zystisch oder tumorös entartete Ovarreste, die üblicherweise mit einer Dauerläufigkeit ein - hergehen. Finden sich an einem Ovarrest infolge Ovulation aktive Gelbkörper, erfolgt die Diagnose durch zusätzliche Messung der Progesteronkonzentration im Blutplasma oder -serum. Die sonographische Untersu chung dient der präoperativen Lokalisation und Charakterisierung des/der diagnostizierten Ovarreste/s. Hormonelle Verfahren zum Nachweis von Ovarrestgewebe wie der GnRH-Test oder die semiquantitative LH-Analyse sind nur angezeigt, wenn ein endokrin inaktiver Ovarrest vermutet wird. Prognose und zur Aufklärung des Besitzers sollte im Vorfeld mithilfe eines Blutbildes, und bei Vorliegen eines verminderten Hämatokrits möglichst unter Einbeziehung der Retikulozytenkonzentration, abgeklärt werden, ob aufgrund des Hyperöstrogenismus bereits eine nicht regenerative Anämie vorliegt (12, 28). Interessenkonflikt Die Autoren bestätigen, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Arbeiter K. Anovulatory ovarian cycles in dogs. 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8 42 A.-R. Günzel-Apel et al.: Ovarrest-Syndrom der Hündin 31. Pearson H. The complication of ovariohysterectomy in the bitch. J Small Anim Pract 1973; 14: Perkins NR, GS Frazer. Ovarian remnant syndrome in toy poodle: a case report. Theriogenology 1995; 44: Pluhar GE, MA Memon, LG Wheaton. Granulosa cell tumor in an ovario - hysterectomized dog. J Am Vet Med Assoc 1995; 207: Reinle T, Wehrend A. Ovarian Remnant Syndrome bei einer Mischlingshündin. Ein Fallbericht. Tierärztl Prax 2001; 29 (K): 289, Romagnoli S. Ovarian remnant syndrome. Proc 4th EVSSAR Congr, Barcelona, Spanien, 2004; Sangster C. Ovarian remnant syndrome in a 5-year-old bitch. Can Vet J 2005; 46: Schmidt B. Untersuchungen zum Einsatz des GnRH-Analogs Buserelin (Receptal ) zur Ovulationsauslösung bei der Hündin. Diss med vet, Tierärzt - liche Hochschule Hannover Schneider R, Dorn CR, Taylor DON. Factors influencing canine mammary cancer development and postsurgical survival. J Natl Cancer Inst 1969; 43: Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, van Garderen E, van den Ingh TS, Rijnberk A. Effects of progestin administration on the hypothalamic-pituitary-adre - nal axis and glucose homeostasis in dogs. J Reprod Fertil 1997; 51 (Suppl): Sivacolundhu RK, O Hara AJ, Read RA. Granulosa cell tumour in two spayed bitches. Aust Vet J 2001; 3: Sontas BH, Gürbulak K, Ekici H. Ovarian remnant syndrome in the bitch: a literature review. Arch Med Vet 2007; 39: Sontas BH, Milani C, Romagnoli S, Bertolini G, Caldin M, Caliari D, Zappulli V, Mollo A. A huge ovarian cyst in a hysterectomized bitch. Reprod Dom Anim doi: /j x 43. Tammer J, Blendinger K, Sobiraj A, Bostedt H. Über den Einsatz der exfoliativen Vaginalzytologie im Rahmen der gynäkologischen Befunderhebung bei der Hündin. Tierärztl Prax 1994; 22: Van Haften B, Bevers MM, van den Brom WE, Okkens AC, van Slijs FJ, Willemse AH, Dieleman SJ. Increasing sensitivity of the pituitary to GnRH from early to late anoesturs in the beagle bitch. J Reprod Fertil 1994; 101: Vissiennon T, Schmidt T, Schneider E, Hildebrandt M. Sertoli Leydig cell tumour in a bitch, 10 years after spaying. Tierärztl Prax 2010; 38 (K): Wallace MS. The ovarian remnant syndrome in the bitch and queen. Vet Clin North Am 1991; 21: Tierärztliche Praxis Kleintiere 1/2012 Schattauer 2012