Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie

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1 Übersicht Forschungsschwerpunkt Sprecher: Prof. Dr. med. Dr.rer. nat. Wolfhard Semmler Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100) Prof. Dr. med. Gerhard van Kaick , FAX Biophysik und medizinische Strahlenphysik (E0200) Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Wolfhard Semmler , FAX Radiochemie und Radiopharmakologie (E0300) Prof. Dr. rer. nat. Michael Eisenhut , FAX Medizinische Physik (E0400) Prof. Dr. rer. nat. Wolfgang Schlegel , FAX Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500) PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus , FAX Klinische Kooperationseinheit Nuklearmedizin (E0600) Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn , FAX Ziel"des Forschungsschwerpunktes Radiologische Diagnostik und Therapie ist es, neue Erkenntnisse, Methoden und Techniken in die onkologische Diagnostik und Therapie einzuführen, um die Tumorbehandlung individuell an den Patienten anzupassen und die lokale Tumorkontrolle zu verbessern. Das multidisziplinäre Forschungsprogramm wird getragen von vier Abteilungen und von zwei klinischen Kooperationseinheiten. Entsprechend der komplexen Thematik arbeiten im Forschungsschwerpunkt Ärzte verschiedener Fachrichtungen, Physiker, Mathematiker, Informatiker, Ingenieure, Radiochemiker und Biologen zusammen. Die Zielvorgaben der Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100) sind: 1. Möglichst frühe Erkennung des Tumors, 2. Feststellung des Ausbreitungsgrades, 3. Prognostische Beurteilung, 4. Unterstützung der Therapieplanung, 5. Therapie-Monitoring und Beurteilung des Therapieerfolgs, 6. Nachsorgediagnostik, 7. Präventives diagnostisches Screening (bei Hochrisikopersonen mit genetischer Disposition oder entsprechender Exposition.) Neben verbesserter Visualisierung des Tumors spielt die Erforschung funktioneller Parameter des Tumorgewebes (z. B. zur Mikrozirkulation oder zum Metabolismus) eine zunehmend wichtige Rolle für die Beurteilung der individuellen Krebserkrankung. Diese werden zunehmend in die Strahlentherapie und in das Therapie-Monitoring einbezogen. In Begleitung dieser klinisch-wissenschaftlichen Projekte werden in Zusammenarbeit mit den grundlagenorientierten Abteilungen des DKFZ auch experimentelle Studien durchgeführt. Für diese genannten Aufgaben werden die modernen Schnittbildtechniken wie Mehrschicht-Spiral-CT, Magnetresonanztomographie, Magnetresonanz-Spektroskopie, Computerunterstützte Sonographie sowie Farbdoppler- Sonographie eingesetzt. Technische Verbesserungen und Innovationen erfolgen in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung für Biophysik und Medizinische Strahlenphysik des FS E. Die klinische Erprobung und kritische Evaluation erfolgt in Zusammenarbeit mit den Klinischen Kooperationseinheiten für Strahlentherpeutische Onkologie und Nuklearmedizin sowie den Kliniken des Tumorzentrums Heidelberg/Mannheim. Das Forschungsprogramm der Abteilung Biophysik und medizinische Strahlenphysik (E0200) ist multidisziplinär ausgerichtet und umfaßt physikalische, technische und biologische Forschungsarbeiten auf den Gebieten Tumordiagnostik und Tumortherapie. Ziel dieser Arbeiten ist die Individualisierung der Tumortherapie unter Einbeziehung morphologischer, funktioneller und biochemischer Parameter. Die in der Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie eingesetzten Verfahren (Magnetresonanz-Tomo- 209

2 210 Forschungsschwerpunkt E graphie (MRT), Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS), Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Computer- Tomographie (CT), Ultraschall-Diagnostik (US) werden in der Abteilung Biophysik und medizinische Strahlenphysik (E0200) weiterentwickelt und optimiert. Dafür sind grundlegende Forschungsarbeiten auf den genannten Gebieten die Basis für die Weiterentwicklung der Verfahren. Neue Arbeitsbereiche erschließen sich auf dem Gebiet der interventionellen Verfahren, insbesondere der interventionellen MRT, die neue Möglichkeiten bieten, z. B. zuverlässig Biopsien zu gewinnen und die onkologische Therapie via Gefäßzugang oder perkutanem Zugang zu verbessern und gleichzeitig die Belastung für den Patienten zu verringern. Die diagnostische Wertigkeit der PET soll durch Anwendung von tracerspezifischen Modellen der kinetischen Bildanalyse verbessert werden und diese durch optimierte Korrektur- und Bildrekonstruktionsverfahren als ein Eckpfeiler in der Tumordiagnostik zu etablieren. Zur Zeit wird eine neue Arbeitsgruppe Molekulare Diagnostik, aufgebaut, die neue Ansätze für eine organ- und krankheitsspezifische Diagnostik verfolgen wird. In der Abteilung Radiochemie und Radiopharmakologie (E0300) werden verschiedene Forschungsschwerpunkte bearbeitet, die mit nachfolgenden Überschriften thematisch charakterisiert sind: 1. Entwicklung und präklinische Testung neuer niedermolekularer Radiopharmaka, die zur klinischen Anwendung für die Positron-Emissions-Tomography (PET) und Single-Photon-Emissions-Computer Tomography (SPECT) geeignet sind. 2. Radiopharmakaherstellung nach GMP-Richtlinien. Dazu gehört neben der Herstellung auch die Qualitätsprüfung der hergestellten Präparate, die Validierung von Herstellungsverfahren und Qualitätsprüfung sowie die Ausarbeitung der Dokumentation für behördliche Genehmigungen. 3. Die Entwicklung von Pretargeting-Methoden für die Immunszintigraphie (IS) und die Radioimmuntherapie (RIT) unter Verwendung bispezifischer Antikörper und radioaktiv markierter Metallkomplexe. 4. Entwicklung von Trägermolekülen für den zielgerichteten Transport von Wirkstoffen in Tumorzellen. Dazu gehören radioaktive Partikelstrahler, Zytostatika, Antisense-Oligonukleotide und andere zytotoxische Agentien. Übersicht Die Strahlentherapie der nächsten Jahrzehnte wird sich in einem verstärkten Maße auf eine effizientere, nebenwirkungsfreie Behandlung lokal wachsender Tumoren konzentrieren. Besonders erfolgversprechend sind hierbei physikalisch technische Konzepte einer sogenannten tumorkonformen Strahlentherapie. Ziel dieser Ansätze und damit der Abteilung Medizinische Physik (E0400) ist eine Konzentration der Energiedosis im Tumor- bzw. Zielvolumen. Dies gelingt beispielsweise durch individuelle Anpassung der Strahlenfeldform zusammen mit komplizierten computerunterstützten Planungs- und Bestrahlungstechniken, wobei davon ausgegangen wird, daß die Strahlenbehandlung mit Hilfe ultraharter Röntgenstrahlen (Photonen) aus Elektronen-Linearbeschleunigern auch in den nächsten 20 Jahren die Bestrahlungstechnik mit der weitaus größten Verbreitung bleiben wird. Die Forschungsund Entwicklungsarbeit der Abteilung konzentriert sich dabei auf die Art und Weise, wie diese Strahlen zukünftig im Zielvolumen appliziert werden. Das wichtigste Ziel ist in diesem Zusammenhang die Verbesserung lokaler Strahlentherapieverfahren. Zurückgegriffen wird dabei auf mathematische, physikalische und ingenieurwissenschaftliche Verfahren sowie Methoden der modernen angewandten Informatik. Mit Hilfe klinischer Studien, die in Zusammenarbeit mit der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg durchgeführt werden, wird die Praktikabilität der Verfahren und die zu erwartende Wirkungssteigerung untersucht. Dabei werden nicht nur kurative Ansätze verfolgt, sondern auch die Einschränkung der Metastasierung, sowie verbesserte palliative Behandlungskonzepte. Die wissenschaftliche Zielsetzung der neuen Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500), die in enger Zusammenarbeit mit der Strahlenklinik der Universität und den Abteilungen des Forschungsschwerpunktes steht, umfaßt neben der Radiochirurgie die konformierende fraktionierte Strahlentherapie von Hirntumoren, insbesondere der Schädelbasis. Ein neuer Anwendungsbereich für diese Methode ist die extracranielle Strahlentherapie von Leber- und Lungenmetastasen sowie paraspinal gelegner strahlenresistenter Tumoren. Durch eine spezielle Form der Fixierung und durch Einsatz komplexer Bestrahlungsplanungssysteme wird ein enger Dosisgradient zu strahlenempfindlichen Strukturen möglich. Ziel ist eine verbesserte lokale Tumorkontrolle bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes. Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie als neues Bestrahlungsverfahren wird mit dem Ziel der weiteren Verbesserung der Dosisapplikation im Tumor eingesetzt. Darüberhinaus wird neben der Anwendung ultraharter Röntgenstrahlung auch die Strahlentherapie mit Kohlenstoffionen in Zusammenarbeit mit der GSI in Darmstadt erfolgen. Ergänzend zu den klinischen Projekten werden molekularbiologische und strahlenbiologische Untersuchungen durchgeführt. Die Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin (E0600) verbindet Aktivitäten in der Universitätsklink Heidelberg und dem DKFZ bei der Nutzung nuklearmedizinischer Methoden wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Single Photon Emission Tomography (SPECT), um biochemische und physiologische Prozesse in Tumoren im Rahmen klinischer, tierexperimenteller und zellbiologischer Studien zu erforschen. Ein weiterer Ansatz ist die Untersuchung von Gentherapie maligner Tumoren: Konstruktion gewebespezifische viraler Vektoren, Antiangiogenese Therapieansätze und die Überwachung solcher gentherapeutischer Versuche. Andere Projekte betreffen radioaktiv markierte antisense Oligonukleotide, radioaktiv markierte Chemotherapeutika, die Verfolgung von Apoptose sowie die Entwicklung neuer nuklearmedizinischer Therapien.

3 Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100) Leiter: Prof. Dr. med. Gerhard van Kaick Wissenschaftler Leitender OA PD Dr. Stefan Delorme OA Dr. Marco Essig OA Dr. Heinz-Peter Schlemmer Dr. Ljubica Dukic Dr. Christian Fink Dr. Stefan Heckl Dr. Fabian Kiessling Dr. Martin Krix Dr. Mathias Lichy Dr. Cornelia Rehm Dr. Stefan Schönberg (- 10/01) Dr. Klaus Wasser Gastwissenschaftler Dr. Lin Jiang (China, Shanghai, -02/02) Dr. Maria-Katherina Ganten Techn. Assistenten Peter Bontzol Jürgen Heiss Adelheid Fuxa Martina Jochim Marlies Leissner Barbara Rimmler (- 02/02) Heike Streib-Retzbach (½) Marie Zuna (½) Susanne Wetzel Die Arbeitsgruppe Prognostische und prädiktive Faktoren von Tumoren wurde mit dem altersbedingten Ausscheiden von Herrn Prof. Dr. Manfred Volm im Januar 2000 aufgelöst. Die Veröffentlichungen von Prof. Volm und seinen Mitarbeitern sind im Literaturanhang ausgewiesen. Die Arbeitsgruppe Positronenemissionstomographie unter der Leitung von Prof. Dr. Ludwig Strauß wurde am mit der klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin verbunden. Die Veröffentlichungen bis zu diesem Zeitpunkt sind ebenfalls im Anhang aufgelistet, die Arbeitsberichte erscheinen jedoch im Beitrag der klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin. Im Rahmen der eingangs genannten Zielsetzungen der Abteilung befassen sich mehrere klinische Projekte mit der Evaluation technischer Verbesserungen der magnetresonanz-tomographischen Diagnostik, die in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Biophysik entwickelt wurde. Dabei stehen funktionelle Untersuchungen, z. B. der Perfusion, der Diffusion und der Erfassung verschiedener Stoffwechselmetabolite, im Vordergrund des Interesses. Auswirkungen neuer strahlentherapeutischer Techniken auf diese funktionellen Parameter (z. B. bei der stereotaktischen Bestrahlung von Leber- oder Lungenmetastasen) werden gemessen, ebenso die Effekte von antiangiogener Therapie auf hämatologische Neoplasien, z.b. das multiple Myelom. Neben der MR-Diagnostik haben sich auch die Mehrschicht-Spiralcomputertomographie und spezielle Techniken der Farbdoppler-Sonographie für eine zuverlässige Messung der Gewebeperfusion bei experimentellen Tumoren bewährt und stehen vor dem klinischen Einsatz. Neue Kontrastmittel aus den Entwicklungslabors der Pharmaindustrie kommen für spezielle onkologische Fragen in klinischen Studien zur Anwendung. Die zunehmende Verbesserung der Gerätetechnik hat es ermöglicht, auch Kleintiere wie Ratten und Mäuse nichtinvasiv mit den Schnittbildtechniken der Magnetresonanztomographie der Mehrschicht-Spiralcomputertomographie und der Farbdoppler-Sonographie zu untersuchen. Damit wurde eine wichtige Verbindung zu den grundlagenorientierten Abteilungen des DKFZ geschaffen. Besonders erwähnenswert ist, dass sich die wissenschaftliche Arbeit der Abteilung im vergangenen Jahr in vier eingereichten Habilitationsschriften von langjährigen Mitarbeitern (M. Bahner, M. Essig, H.-P. Schlemmer, St. Schönberg) niedergeschlagen hat. Publikationen der Arbeitsgruppe Prof. Strauss (* = externe Koautoren) [1] Dimitrakopoulou-Strauss A: Applications of PET in clinical oncology. Greek Journal of Nuclear Medicine, 2 (2000) [2] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Gutzler F*; Rudi J*: Parametric PET imaging in patients with hepatocellular carcinomas scheduled for percutaneous ethanol injection: current and potential applications of C-11-ethanol. Medical Imaging International, 10 (2000) [3] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Heichel T*; Wu H*; Burger C*; Bernd L*; Ewerbeck V*: The role of quantitative PET- FDG studies for the differentiation of malignant and benign bone lesions. Journal of Nuclear Medicine, 43 (2002) [4] Schwarzbach MHM*; Dimitrakopoulou-Strauss A; Willeke F*; Hinz U*; Strauss LG; Zhang YM; Mechtersheimer G*; Attigha N*; Lehnert T*; Herfahrt C*: Clinical value of [18-F] fluorodeoxyglucose positron-emission-tomography imaging in soft-tissue sarcomas. Annals of Surgery, 231 (2000) [5] Strauss LG: Sensitivity and specificity of positron emission tomography (PET) for the diagnosis of lymph node metastases. Recent Results in Cancer Research, 157 (2000) [6] Strauss LG; Kontaxakis G; Dimitrakopoulou-Strauss A: Performance characteristics of iterative image reconstruction for routine use in positron emission tomography. Alasbimn 3 (13) October 2001, [7] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Burger C*: Quantitative PET-studies in pretreated melanoma patients: a comparison of F-18-DOPA to F-18-FDG and O-15-water using compartment and non-compartment analysis. Journal of Nuclear Medicine, 42 (2001) [8] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Schwarzbach M*; Burger C*; Heichel T*; Willeke F*; Mechtersheimer G*; Lehnert T*: Dynamic PET 18F-FDG studies in patients with primary and recurrent soft tissue sarcomas: impact on diagnosis and correlation with grading. Journal of Nuclear Medicine, 42 (2001) [9] Kontaxakis G*; Strauss LG; Thireou T*; Ledesma-Carbayo MJ*; Santos A*; Pavlopoulos S*; Dimitrakopoulou-Strauss A: Iterative image reconstruction for clinical PET using ordered subsets, median root prior and a web-based interface. Molecular Imaging and Biology (2002) in press. [10] Schwarzbach M*; Dimitrakopoulou-Strauss A; Mechtersheimer G*; Hinz U*; Willeke F*; Cardona S*; Attigah N*; Strauss LG; Herfarth C*; Lehnert T: Assesment of soft tissue lesions suspicious for liposarcoma by F18- deoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET). Anticancer Research, 21 (2001)

4 212 Forschungsschwerpunkt E [11] Wu H; Dimitrakopoulou-Strauss A; Heichel TO*; Lehner B*; Bernd L*; Ewerbeck V*; Burger C*; Strauss LG: Quantitative evaluation of skeletal tumours with dynamic FDG PET: SUV in comparison to patlak analysis. European Journal of Nuclear Medicine, 28 (2001) Publikationen der Arbeitsgruppe Prof. Dr. M. Volm (* = externe Koautoren) [1] Koomägi R; Volm M: Relationship between the expression of caspase-3 and the clinical outcome of patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Research 20 (2000) [2] Schneider J*; Pollán M*; Jiménez E*; Marenbach K*; Martinez N*; Volm M; Marx D*; Medem H*: nm23-h1 expression defines a high-risk subpopulation of patients with early-stage epithelial ovarian carcinoma. British Journal of Cancer 82 (2000) [3] Volm M; Koomägi R: Hypoxia-inducible factor (HIF-1) and its relationship to apoptosis and proliferation in lung cancer. Anticancer Research 20 (2000) [4] Volm M; Koomägi R: Prognostic relevance of c-myc and caspase-3 for patients with non-small cell lung cancer. Oncology Reports 7 (2000) [5] Volm M; Koomägi R: Relevance of proliferative and pro-apoptotic factors in non-small cell lung cancer for patient survival. British Journal of Cancer 82 (2000) [6] Volm M; Mattern J; Koomägi R: Association of telomerase expression with successful heterotransplantation of lung cancer. International Journal of Oncology 16 (2000) [7] Volm M; Mattern J; Koomägi R: Angiostatin expression in nonsmall cell lung cancer. Clinical Cancer Research 6 (2000) [8] Volm M; Rittgen W: Cellular predictive factors for the drug response of lung cancer. Anticancer Research 20 (2000) [9] Efferth T*; Koomägi R; Mattern J; Volm M: Expression profiles of proteins involved in the xenotransplantability of non-small cell lung cancer. International Journal of Oncology 20 (2002) [10] Mattern J; Volm M: Clinical estomation of the rate of lung cancer. Anticancer Research 21 (2001) [11] Volm M; Koomägi R; Mattern J; Efferth T*: Expression profile of genes in non-small cell lung carcinomas long-term surviving patients. Clinical Cancer Research (2002) in press. [12] Volm M; Koomägi R; Mattern J; Efferth T*: Protein expression profile of primary squamous cell lung carcinomas indicative for the incidence of metastases. Clinical Experimental Metast (2002) in press. [13] Mattern J, Koomägi, R, Volm M: Characteristics of long-term survivors of untreated lung cancer. Lung cancer (2002) in press. [14] Mattern J: Role of angiogenesis in drug resistance. Anticancer Research 21 (2001) Magnetresonanztomographie in der Krebsforschung (E0101) S. Delorme, L. Dukic, M. Essig, Ch. Fink, S. Heckl, C. Rehm, H.-P. Schlemmer, K. Wasser Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Die Magnetresonanztomographie stellt inzwischen eine unverzichtbare Untersuchungsmethode in der Onkologie dar und erlaubt in vielen Fällen eine rasche, richtungsweisende Diagnose [6, 8, 9, 23, 24, 42]. Im Vordergrund unserer Arbeiten steht die funktionelle Tumordiagnostik zur Charakterisierung der biologischen Eigenschaften eines Tumors, Beurteilung seiner Prognose, Unterstützung der Therapieplanung und zur Einschätzung des Therapieerfolgs. Wir untersuchen z.b. die Makrozirkulation mit der MR-Angiographie, die Mikrozirkulation mit der dynamischen Magnetresonanztomographie, die Aktivität eloquenter Hirnareale in der Nachbarschaft von Tumoren mit der funktionellen MRT, und den Tumormetabolismus mit der MR-Spektroskopie. Die Entwicklung, Erprobung und Verbesserung neuer Untersuchungsmethoden im Bereich der MRT erfolgt in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung Biophysik und Medizinische Strahlenphysik (E0200) und der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500). Einen großen Teil unserer Aktivitäten nehmen Untersuchungen zur Planung, Evaluation und Nachsorge der stereotaktischen Strahlentherapie ein [6, 24]. Die derzeit laufenden Studien umfassen unter anderem Tumoren des Gehirns, der Schädelbasis und des Achsenskeletts, des blutbildenden und des lymphatischen Systems, das Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Lebertumoren, Nierentumoren und gynäkologische Tumoren. Hinzu kommen kleinere Projekte im Bereich der neurofunktionellen Hirndiagnostik und der Diagnostik großer Gefäße, in deren Rahmen modellhaft neue Techniken evaluiert werden, die künftig in der onkologischen Diagnostik eingesetzt werden sollen. Neu hinzugekommen sind Projekte an experimentellen, murinen Tumoren, u.a. in Zusammenarbeit mit der Abteilung Differenzierung und Carcinogenese in vitro (B0600), in denen nichtinvasiv Wachstum und Angiogenese beobachtet und die Wirkung antiangiogentischer Therapieverfahren evaluiert wird. 1 Dynamische MR-Tomographie Die Dichte der Gefäße, die Gefäßwandpermeabilität und der Blutfluß sind die entscheidenden Faktoren, die den zeitlichen Verlauf der Signalintensität in einem Tumor nach intravenöser Infusion eines Gadolinium-haltigen Kontrastmittels bestimmen. Dieser wird untersucht, indem Bilder in rascher Folge aufgenommen werden. Mit Hilfe pharmakokinetischer Modelle kann die Mikrozirkulation in einem Tumor parametrisiert und visualisiert werden [30, 41]. Umfangreiche Erfahrungen hierzu liegen bereits in der Diagnostik des Mammakarzinoms, Hirntumoren, Schädelbasistumoren, gynäkologischer Tumoren und des Multiplen Myeloms vor. 1.1 Dynamische MR-Mammographie (dmrm) zum Therapiemonitoring des Mammakarzinoms unter neoadjuvanter Chemotherapie. Bei der neoadjuvanten Chemotherapie erhalten Patientinnen mit Brustkrebs mehreren Behandlungszyklen, noch bevor der Tumor operativ entfernt wird. Dies dient dazu, den Tumor zunächst zu verkleinern und somit die Aussichten auf eine vollständige operative Resektion zu verbessern, nach Möglichkeit unter Erhaltung der Brust. Um neben der Tumorgröße auch Veränderungen der Tumordurchblutung im Verlauf der Therapie zu beurteilen, setzen wir bei diesen Patientinnen die dynamische Magnetresonanzmammographie (dmrm) ein. Schnelle T1-gewichtete Sequenzen erlauben es, Signaländerungen nach Kontrastmittelinfusion engmaschig zu erfassen. Bei der von uns angewendeten Technik werden über eine Zeitraum von 12 Minuten 32 Messungen vorgenommen. Die durch diese hohe zeitliche Auflösung gewonnenen Signal-Zeit- Verläufe lassen sich mittels eines Zwei-Kompartimente- Modells mit den Parametern Amplitude A und Austausch-

5 Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie A Abbildung 1: Farbkodierte, dynamische MRT der Brust bei einer Patientin mit einem duktal invasiven Mammakarzinom. Im farbkodierten Parameterbild (links) hebt sich der Tumor infolge seiner intensiven Kontrastmittelaufnahme deutlich von der Umgebung ab. Die in einer Region of Interest (ROI) im Tumor gemessene Signalintensitäts-Zeit-Kurve zeigt, wie kurz nach der Kontrastmittelinfusion die Signalintensität rasch zunimmt und auf hohem Niveau verharrt ( Plateauphase ). Diese Charakteristik ist typisch für gut vaskularisierte, maligne Tumoren, allerdings auch für entzündliche Prozesse oder gut vaskularisierte, benigne Tumoren (z.b. Fibroadenome mit epithelialer Hyperplasie). A Amplitude: 1,87 (a.u.) K ep : 0,30 min -1 Abbildung 2: Farbkodierte, dynamische MRT der Brust, selbe Patientin wie in Abbildung 1, nach Abschluß einer neoadjuvanten Chemotherapie. Der Tumor hat deutlich an Größe abgenommen, und auch die Signalintensitäts- Zeit-Kurve ist anders als bei der Ausgangsuntersuchung: Man sieht einen langsamen, stetigen Anstieg der Signalintensität. Dieses sind Zeichen eines Ansprechens des Tumors. Im Resektat nach brusterhaltender Therapie fanden sich nur noch minimale, invasive Herde. 213 ratenkonstante k ep quantifizieren. Diese Parameter werden farbkodiert und den konventionellen T1-gewichteten Bildern überlagert. Es konnte gezeigt werden, dass die mit Hilfe der dynamischen MRM ermittelte Tumorgröße nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie, also vor der Operation, gut mit der histopathologisch bestimmten Tumorgröße korrelierte (r=0,7; p<0,003). Es wurde auch nachgewiesen, dass die MRM unter dieser Fragestellung den konventionellen Verfahren, also der Mammographie (r=0,37) und dem Ultraschall (r=0,47), überlegen ist (vgl. Abb. 1 und 2). Dennoch erwies sich, dass die Abgrenzung der Mammakarzinome von dem umgebenden, gesunden Gewebe nach neoadjuvanter Chemotherapie auch in der MRM oft schwieriger ist, als bei einem noch unbehandelten Tumor. Deshalb untersuchten wir, wie stark das Ausmaß der histologischen Regression der Tumoren (therapieinduzierte reaktive Veränderungen und Tumorzerfall) die Genauigkeit bei der Einschätzung der Tumorgröße beeinflusst. Es zeigte sich, daß bei Vorliegen von histologischen Zeichen der Regression (bei etwa zwei-drittel der Patientinnen nach neoadjuvanter Therapie) die Übereinstimmung zwischen histopathologisch und MR-tomographisch ermittelter Tumorgröße schlechter war (r=0,48; p<0,054) als bei Tumoren ohne histologische Zeichen eines Ansprechens (r=0,88; p<0,0002). Dies ist zum Teil auf reaktive, entzündliche Veränderungen im benachbarten, nicht befallenen Gewebe zurückzuführen, aber auch darauf, daß die Tumoren, die auf die Therapie angesprochen hatten, wesentlich weniger Kontrastmittel aufnahmen als bei der ersten Untersuchung vor Beginn der Therapie. Dies drückte sich durch einen deutlichen Rückgang beider Parameter der Kontrastmitteldynamik aus (p<0,0008). Bei Patienten mit engmaschigen Verlaufsuntersuchungen im Rahmen der in vier Zyklen verabreichten neoadjvanten Chemotherapie fand sich, daß ein signifikanter Rückgang der Tumorgröße erst nach dem dritten Zyklus der Chemotherapie erkennbar war (p<0,008), eine Abnahme der Kontrastmittelanreicherung in der dynamischen MRT, gemessen an der Austauschratenkonstante k ep hingegen bereits nach dem ersten Zyklus (p<0,008). Ausserdem konnte festgestellt werden, dass auch in Tumoren, die nach WHO-Kriterien nicht auf die Therapie ansprachen (Größenzunahme oder Abnahme um weniger als 25%), die Kontrastmittelaufnahme im Verlauf der Therapie abnimmt. Es scheint somit, daß mit Hilfe der dynamischen MRT zusätzliche Aussagen über das Ansprechen von Tumoren auf eine Chemotherapie möglich sind, daß aber auch Effekte der Therapie auf die Durchblutung von Tumoren zu berücksichtigen sind, die möglicherweise unabhängig vom eigentlichen Ansprechen sind [3, 7, 10, 26, 29, 45-47]. 1.2 Dynamische MRT der Wirbelsäule zum Therapiemonitoring bei Multiplem Myelom. Das Multiple Myelom zählt zu den niedrig malignen Non- Hodgkin-Lymphomen und ist gekennzeichnet durch eine klonale Vermehrung der Plasmazellen, die das Knochen-

6 214 Forschungsschwerpunkt E Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie mark infiltrieren. Dies geht einher mit einer zum großen Teil durch den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) vermittelten, verstärkten Gefäßneubildung (Neoangiogenese) innerhalb des Knochenmarks. An der Medizinischen Klinik V der Universität Heidelberg werden in Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung neben der Chemotherapie auch antiangiogene Substanzen eingesetzt. Derzeit wird eine Thalidomidtherapie alleine oder in Kombination mit CED (Cyclophosphamit, Etoposid, Dexamethason) evaluiert. Im Rahmen von Studien soll geprüft werden, ob mit Hilfe der dynamischen MRT (dmrt) bei Patienten mit Multiplem Myelom unter antiangiogener Therapie charakteristische Veränderungen der Durchblutung des Knochenmarks nachweisbar sind. Wie bei der dynamischen MRT der Brust wird eine schnelle, T1-gewichtete Sequenz eingesetzt, hier allerdings mit 22 Messungen innerhalb von 6 Minuten. Auch hier erlaubt die hohe zeitliche Auflösung eine Quantifizierung anhand des 2-Kompartimente-Modells mit den entsprechenden Mikrozirkulationsparametern Amplitude A und k ep (Austauschratenkonstante). Mit Hilfe dieser Technik konnte bereits gezeigt werden, dass die Mikrozirkulationsparameter bei Patienten mit Multiplem Myelom signifikant höher sind als beim Gesunden und im Verlauf einer Chemotherapie mit Vincristin, Adriamycin und Dexamethason (VAD) abfallen (Abb. 3 und 4) [28, 29]. Die bisherigen Auswertungen zum Monitoring der antiangiogenen Therapie werden in Abhängigkeit vom Befallsmuster vorgenommen, d.h. es wird zwischen einem diffusen Befall und einem fokalen Befall des Knochenmarks unterschieden. Unter Kombinationstherapie, also Thalidomid und CED, konnte beim diffusen Befall ein signifikanter Rückgang der Amplitude (p<0,02) und beim fokalen Befall ein signifikanter Rückgang der Austauschratenkonstante (p<0,002) nachgewiesen werden. Unter einer Thalidomid-Monotherapie zeigte sich zwar in einzelnen Fällen ein erstaunlicher Rückgang der Mikrozirkulationsparameter, jedoch nicht bei der Gesamtheit dieser Patienten. 2 Zentralnervensystem: Planung und Therapiekontrolle stereotaktischer Strahlentherapie, funktionelle Magnetresonanztomographie In der Diagnostik von Hirntumoren und vaskulären Missbildungen wurden neben morphologischen MR-Methoden zunehmend Untersuchungsverfahren eingesetzt, die eine funktionelle Beurteilung der Pathologien erlauben. Im folgenden sind die Entwicklungen der einzelnen Untersuchungsmethoden und deren Ergebnisse zusammengefasst. 2.1 FLAIR bei zerebralen Gliomen und Metastasen Fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) ist eine MR- Technik, welche stark T2-gewichtete Bilder bei gleichzeitiger Unterdrückung des Liquors erzeugt. Der Einsatz dieser Methode in der Diagnostik von primären und sekundären intraaxialen Hirntumoren und ihre Anwendung in der Strahlentherapieplanung wurde erstmals von unserer Arbeitsgruppe beschrieben [11, 12, 15, 17]. Ebenso konnte der Effekt von Kontrastmittel auf FLAIR- Aufnahmen erstmalig quantifiziert werden (Abb. 5) [12]. Problematisch war der Einsatz von FLAIR lediglich bei Patienten, bei denen eine chirurgische Intervention erst kurz zurück lag oder die aus anderen Gründen eine Einblutung oder einen hohen Proteingehalt in die liquorgefüllte Abbildung 3 (unten): Farbkodierte, dynamische MRT der Lendenwirbelsäule eines gesunden Probanden (a), eines Patienten mit Multiplem Myelom und diffusem (b) bzw. fokalem Befall (c) des Knochenmarks. Die Mikrozirkulationsparameter sind bei den Patienten mit Multiplem Myelom gegenüber dem Normalbefund deutlich erhöht und die Signal- Zeit-Kurven weisen einen steilen und hohen Anstieg auf. Die Region Of Interest (ROI) zur Bestimmung der Parameter umfasst beim diffusen Befall einen ganzen Wirbel, beim fokalen Befall die entsprechende Läsion. Abbildung 4: Farbkodierte, dynamische MRT eines Patienten mit Multiplem Myelom. Vor Therapie mit Thalidomid eine diffuse Signalerhöhung in allen Wirbeln. Die Auswertung in LWK 3 zeigt einen steilen und hohen Signalanstieg. Sechs Monate nach Therapie ist bereits anhand der Farbkodierung ein deutlicher Rückgang des Befalls zu erkennen. In LWK 3 ergibt die Auswertung einen abgeflachten Signalanstieg.

7 Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie T1+CM FLAIR+KM T2 FSE Abbildung 5: Kontrastmittelunterstütze T1w, kontrastmittelunterstützte FLAIR und T2 gewichtete MRT bei einem Patienten mit malignem Gliom. Die T2 gewichtete FLAIR erzeugt auch einen geringen T1-Effekt, der sich als eine Anreicherung auf dem Bild zeigt. Durch diesen Doppelkontrast können die einzelnen Tumoranteile besser voneinander differenziert werden, was insbesondere die Therapieplanung deutlich vereinfacht. Resektionshöhle hatten. Hier war eine Unterdrückung des Liquorsignals mit den Standardeinstellungen der Sequenz nicht möglich. Durch die Verkürzung der T1-Relaxationszeit änderte sich die Einstellung der zu wählenden Inversionszeiten. Um dieses Problem zu beheben, wurde eine schnelle Meßmethode auf spektroskopischer Basis entwikkelt, welche es ermöglicht, die Veränderung der T1-Relaxationszeit zu quantifizieren und die Inversionszeiten entsprechend anzupassen [11]. Eine mögliche Fehlinterpretation resultierte bei Patienten mit gering anreichernden Tumoren. Aufgrund der Kontrastmittelanreicherung wurde der auf den nativen FLAIR Aufnahmen vorhandene Kontrast zwischen gering anreichernden Arealen und dem umgebenden Tumorödem verschleiert. Auf die möglichen Fehlinterpretationen durch die alleinige Verwendung von kontrastmittelunterstützten FLAIR Aufnahmen wurde in einer technischen Mitteilung hingewiesen [18]. 2.2 FLAIR bei zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM) Es wurden in einem prospektiven Protokoll 45 Patienten mit angiographisch gesicherten AVM untersucht. Die erhobenen Bilddaten wurden auf Erkennbarkeit und Abgrenzung glial oder ischämisch veränderten Gewebes untersucht. Die FLAIR-Bilder zeigten sich den T2-gewichteten Aufnahmen in der Erkennbarkeit und auch der Abgrenzung dieser Veränderungen deutlich überlegen [20]. 2.3 HIRE bei zerebralen Gliomen Die HIRE (High Intensity Reduction) Sequenz ist eine weitere liquorunterdrückte T2-gewichtete Sequenz, die in Zusammenarbeit mit der Firma Siemens entwickelt und für den Einsatz in der Hirntumordiagnostik optimiert wurde. Überprüft wurde ihre diagnostische Wirksamkeit und der Effekt von Kontrastmittel auf diese ebenfalls T2-gewichtete Bildgebungssequenz [13, 14]. In der Diagnostik von intraaxialen Hirntumoren wurde die HIRE Sequenz nach Abschluss der Probandenstudien erstmals klinisch eingesetzt. 2.4 MR-Venographie bei zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM) Für die hochaufgelöste MR- Venographie wurde eine in alle drei Richtungen flusskompensierte, stark T2*-gewichtete 3D FLASH-Sequenz mit geringer Bandbreite (78 Hertz/ Pixel) eingesetzt. Diese ermöglicht die spezifische Darstellung kleinster venöser Strukturen innerhalb des Hirnparenchyms. Die MR Venographie wurde bei Patienten mit angiographisch gesicherten AVM parallel zur Time-of-flight- (TOF-) Technik angewandt. Es erfolgte eine vergleichende anatomische Darstellung der einzelnen Gefäßkompartimente Feeder, Nidus und drainierender Venen. Von Interesse war die Abgrenzung der venösen Drainage, da diese vom Bestrahlungsvolumen ausgeschlossen werden sollte, und des Nidus, des Zielvolumens, welcher gemischt venöses und arterielles, langsam fließendes Blut enthält. [16]. 2.5 Ultraschnelle MR-DSA bei zerebralen arteriovenösen Malformationen In einer Pilotstudie wurde eine ultraschnelle, kontrastmittelunterstützte MRA-Sequenz in der Diagnostik von zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM) evaluiert. Die Methodik basiert auf einer Gradientenecho-MR-Signalauslese unter Verwendung von kurzen Relaxations- und Echozeiten. Nach intravenöser Applikation eines Kontrastmittelbolus wird dieser zum Zeitpunkt der Passage durch das zu untersuchende Hirnareal aufgenommen. Die kontrastmittelunterstützte 3D MR-DSA wurde der konventionellen TOF-MRA als überlegen in der Definition der AVM Angioarchitektur gewertet, da besonders die venösen Bestandteile besser definierbar waren [51]. 2.6 Neurofunktionelle MRT in der neurochirurgischen Navigation und in der Strahlentherapieplanung Mit funktioneller MRT in der neurochirurgischen Navigation wurden bislang mehr als 100 Patienten in Kooperation mit den Neurochirurgischen Kliniken der Universität Heidelberg und Giessen untersucht. Durch die funktionelle Information wurde sowohl die Therapiefindung, als auch die Therapieplanung entscheidend verbessert. Patienten, die zuvor als nicht operabel eingestuft waren, konnten einer neurochirurgischen Therapie zugeführt werden. In anderen Fällen mußte eine Operation abgelehnt werden, um somit ein bleibendes, nicht verantwortbares neurologisches Defizit zu verhindern [19,39]. 2.7 Dynamische pharmakokinetische MR-Bildgebung bei Patienten mit zerebralen Gliomen und Meningeomen Die dynamische Bildgebung beschreibt das Kontrastmittel- Aufnahmeverhalten eines Tumors und kann daher nur bei Läsionen mit einer Störung der Bluthirnschranke eingesetzt werden. Bei Patienten mit malignen Gliomen war 215

8 216 Forschungsschwerpunkt E eine Voraussage über die Tumoraggressivität und das hierdurch bedingte Ansprechen auf eine Therapie möglich. Bei voroperierten Patienten unterschieden sich Resttumor und operativ bedingte Schrankenstörung hinsichtlich des Kontrastmittel-Aufnahmeverhaltens in der dynamischen MRT. Bei Patienten mit zerebralen Meningeomen wurde die dynamische MR-Bildgebung ebenfalls zum Therapiemonitoring eingesetzt. Hierdurch werden wichtige Einblicke in die pathophysiologischen Veränderungen des Tumorstromas durch die Strahlentherapie erzielt. 2.8 Perfusions-MRT in der Diagnostik zerebraler Gliome und Metastasen Für die Einstufung zerebraler Gliome kommt der Perfusions-MRT eine wichtige Rolle zu. Sie kam zunächst in der Diagnostik niedergradiger, nicht kontrastmittelaufnehmender Tumoren zum Einsatz. Diese sind bei intakter Bluthirnschranke nicht mit der dynamischen MRT zu untersuchen. Wie die anaplastischen Tumoren weisen sie jedoch eine ausgeprägte histologische Heterogenität auf, die sich entscheidend auf den weiteren Verlauf und die Prognose auswirkt, wie Verlaufsuntersuchungen zeigten. Eine Untersuchung an fibrillären, niedergradigen Astrozytomen nach Strahlentherapie ergab, dass Patienten mit Tumoren, die bereits vor Therapie hohe relative Blutvolumenwerte aufwiesen, eine deutlich schlechtere Prognose hatten [22]. Diese Ergebnisse bestätigten weitere Untersuchungen, die in Zusammenarbeit mit zwei Kliniken in München (Klinikum Grosshadern) und London (Maudsley Hospital) erhoben wurden. In einer klinischen Studie Phase III B wurden über 100 Patienten mit histologisch gesicherten Astrozytomen der Grade II-IV mit der Perfusions-MRT untersucht. Hierbei ließ sich eine klare Trennung zwischen niedergradigen Gliomen (Grad II) und anaplastischen Gliomen (Grad III und Grad IV) auf der Basis der Perfusionsdaten erreichen [4]. 2.9 Dynamische MR-Angiographie (MRA) bei Patienten mit zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM) Diese nicht kontrastmittelunterstützte Technik wurde im DKFZ entwickelt und erlaubt eine zeitabhängige Charakterisierung der makrovaskulären Gefäße und des Blutflusses. Sie basiert auf dem Prinzip einer Blutbolusmarkierung, auch Bolus-Tagging oder STAR (signal-targeting with alternating radiofrequency) genannt. Nach Optimierung der Sequenz am Phantom und bei Probandenmessungen wurde die Meßmethode in der Diagnostik von Patienten mit intrazerebralen arteriovenösen Malformationen (AVM)eingesetzt. Hierbei zeigte sich die dynamische MRA der konventionellen MRA in der Diagnostik und Therapieplanung überlegen. Insbesondere in der Abbildung der venösen Drainage ergaben sich signifikante Vorteile. Auf der Basis dieser Patientengruppe wurde eine hämodynamische Charakterisierung in der oben beschriebenen Weise vorgenommen. In der Gruppe der unbehandelten Patienten ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der AVM-Shunt- Zeit, der Größe und der klinischen Symptomatik. Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Zusammengefasst sollte, aufgrund der Ergebnisse unserer Untersuchungen, die Shunt-Zeit in das Grading-System zerebraler AVM aufgenommen werden, da sie neben den Aussagen über eine Blutungswahrscheinlichkeit auch Angaben über die Risiken einzelner Therapiemodalitäten zulassen könnte. Die Untersuchungen nach Strahlentherapie zeigten nach den bislang vorliegenden Ergebnissen bei 70% der Patienten innerhalb von 6 Monaten eine signifikante Veränderung der hämodynamischen Charakteristika. Bei AVM, die morphologisch auf die Therapie ansprachen, wurde, noch bevor faßbare Veränderungen in der Größe eintraten, eine Verkürzung der Shunt-Zeit gemessen. 3 Magnetresonanz-Spektroskopie Die MR-Spektroskopie eröffnet aus wissenschaftlicher und klinischer Perspektive die faszinierende Möglichkeit, pathobiochemische Tumoreigenschaften in vivo und nichtinvasiv zu erfassen. Klinische sowie tierexperimentelle MRS-Studien der vergangenen Jahre deuten darauf hin, dass die Veränderungen des Tumorstoffwechsels während und nach Therapie denen der Tumormorphologie vorausgehen. Ein Schwerpunkt waren Anwendungen der Protonen-MRS auf neuroonkologische Fragestellungen, da die Strahlentherapie eine große Bedeutung bei der Behandlung nichtresektabler Hirntumoren hat. Es wurde ein Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Metabolitkonzentrationen im Gehirn entwickelt und bei 24 Probanden angewandt. Die Ergebnisse wurden mit einem semiquantiven Verfahren verglichen (14 Probanden). Ziel des klinischen Teilprojektes war es zu prüfen, ob mit der Protonen- MRS maligne und benigne zerebrale Raumforderungen vor und nach einer Strahlentherapie unterschieden werden können. Die Studie zur prätherapeutischen Diagnostik umfasste 29 Patienten mit neu aufgetretenen zerebralen Raumforderungen. Das Ergebnis war, dass sich extra- und intraaxiale Tumoren sowie niedrig- und höhergradige gliale Tumoren anhand charakteristischer Muster in den MR-Spektren differenzieren lassen. Die Durchführung zeitaufwendiger Methoden zur Quantifizierung von Metabolitkonzentrationen erbrachte keinen diagnostischen Zugewinn gegenüber der messtechnisch viel einfacheren Bestimmung relativer Signalintensitäten. In der Studie zur Bestimmung der Wertigkeit der Protonen- MRS für die Differenzialdiagnostik nach Strahlentherapie (98 Patienten) konnte nachgewiesen werden, dass die Methode eine diagnostische Treffsicherheit von etwa 80% bei der Abgrenzung radiogener Gewebeveränderungen von einem Tumorprogress besitzt. Die vergleichende Auswertung der Protonen-MRS und der Positronen-Emissions-Tomographie mit [2-18 F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glukose (FDG-PET) bei 42 von 98 Patienten der gleichen Studie zeigte zudem eine Korrelation der relativen Signalintensität der Cholin-Resonanz mit der FDG-Speicherung. Die Protonen-MRS kann demnach für die Bestimmung der proliferativen Tumoraktivität bei Gliomen herangezogen werden. Die Technik des 1 H-Chemical-Shift-Imagings hatte gegenüber der Einzelvolumen-MRS den deutlichen Vorteil, dass Unterschiede des Tumorstoffwechsels in MR-tomo-

9 graphisch nicht differenzierbaren Regionen mit einer räumlichen Auflösung von etwa 1,5 ml erfassbar waren [5, 6, 27, 31-33, 49, 50]. Die Protonen-MRS könnte eine klinische Relevanz bei der Diagnostik des Prostata-Karzinoms erlangen. Im Rahmen eines laufenden Teilprojektes, in das bislang 8 Patienten und 10 Probandenuntersuchungen einbezogen sind, konnte eine 2D-Untersuchungsstrategie der Prostata mit der Körperarray-Spule entwickelt werden. Damit gelang es, charakteristische Veränderungen des Karzinomstoffwechsels mit einer räumlichen Auflösung von etwa 1,3 ml in der peripheren Zone der Prostata aufzunehmen (Abb. 6). Die Methode besitzt zwar gegenüber bislang publizierten Studien den Nachteil der unvollständigen Erfassung des gesamten Prostatavolumens, dafür kann sie aber ohne Endorektalspule vorgenommen werden. Der Einsatz dieser Spule führt häufig zu Veränderungen der Lagebeziehung von Rektum, Blase und Prostata, was sich ungünstig auf die MR-basierte Strahlentherapieplanung auswirkt. Zudem ist der Einsatz der Endorektalspule oft mit Schmerzen für den Patienten verbunden, und Verlaufskontrollen nach Strahlentherapie würden nur schwer toleriert werden. Die MR-Spektroskopie hat das Potential, in vivo die individuelle metabolische Tumoraktivität und deren Veränderungen während Therapie frühzeitig zu erfassen. Die Einsichten in den Tumorstoffwechsel in vivo können für die Planung, das Monitoring und die Verlaufskontrolle einer Strahlentherapie bedeutend sein. 4 Magnetresonanz-Angiographie (MRA) Mit modernen, schnellen MRT-Techniken können mehrere hochaufgelöste, dreidimensionale Bild-Datensätze während eines Atemanhaltezyklus aufgenommen werden. So erhält man nach rascher Infusion gadoliniumhaltiger Kontrastmittel Angiographien in verschiedenen Phasen: 3D- Gd-MR-Angiographie (3D-Gd-MRA). Dank der Zeitauflösung können z.b. Arterien und Venen sowie die von ihnen versorgten Organe auf nacheinander aufgenommenen Bildern getrennt kontrastiert aufgenommen werden [38, 43]. Im Thorax, wo die Kontrastierung von Pulmonalarterien und Pulmonalvenen auch mit schnellen Techniken schwer zu separieren ist, hat sich das Verfahren der Korrelationsanalyse bewährt, bei dem die Kontrastmittelapplikation in mehreren Phasen erfolgt und der zeitliche Verlauf der Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Kontrastierung in Gefäßen analysiert wird. Hiermit ist es möglich, im Thorax Arterien und Venen praktisch überlagerungsfrei darzustellen [1]. Darüber hinaus ist es möglich, die Gewebedurchblutung zu beurteilen, wenn auch nicht quantitativ. 3D-Gd-MRA ist beispielsweise beim Bronchialkarzinom und beim Nierenzellkarzinom eingesetzt worden. Beide Tumoren gehen häufig mit einem Befall größerer Gefäße einher. Die Befundung der Bilder durch den Radiologen erfolgt nach wie vor an den Einzelbildern, die an einer geeigneten Workstation in rascher Folge hintereinander, wie in einem Film betrachtet werden. Auf diese Weise ist es möglich, auch komplexe anatomische Zusammenhänge mit dem Auge zu erfassen. Um die Befunde jedoch Kollegen zu übermitteln und zu demonstrieren, die mit dieser Art der Befundung nicht vertraut sind, haben sich Techniken der modernen Bildverarbeitung bewährt, mit denen z.b. Projektionsbilder erstellt werden, die den klassischen Blattfilmangiographien ähneln, oder auch dreidimensionale Beleuchtungsmodelle, die interaktiv am Bildschirm gedreht und aus verschiedenen Blickrichtungen betrachtet werden können [21, 25]. Solche Bilder dienen aber nur der Demonstration, nicht der Befundung selbst, und müssen stets durch einen erfahrenen Diagnostiker erzeugt werden. Eine völlige Automatisierung dieses Prozesses ist heute auch mit intelligenten Techniken noch nicht empfehlenswert. In Verbindung mit der MR- Angiographie sind zusätzliche, funktionelle Messungen möglich, wie z.b. Bestimmung der Gefäßwand-Elastizität [2], des Flußvolumens [35] oder der Durchblutung nachgeschalteter Organe [34, 37, 44], und nicht zuletzt die Führung interventioneller Maßnahmen [40]. 4.1 Kontrastverstärkte 3D-MR-Angiographie und MR- Flussmessung zur Beurteilung von Aortenisthmusstenosen nach chirurgischer Therapie Zielsetzung der in Kooperation mit der Universitäts-Kinderklinik durchgeführten Studie war die klinische Evaluation der kontrastverstärkten 3D-MR-Angiographie (MRA) und MR-Flussmessung zur Beurteilung von Aortenisthmusstenosen nach chirurgischer Therapie. Hierzu wurden 32 Kinder und jugendliche Patienten mit Aortenisthmusstenose nach chirurgischer Therapie (mittleres Alter 18 Jahre, Min. 6 J., Max. 26 J.) in der MRT (1,5 T) untersucht. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete neben morphologischen zweidimensionalen T1 und T2 gewichteten Aufnahmen Abbildung 6: 1 H-Spektroskopie der Prostata. Das korrespondierende T2w Querschnittsbild zeigt ein linksseitiges Prostatakarzinom (rechts im Bild) In der normalen peripheren Zone rechts findet man den charakteristischen Phosphat-Peak (links im Bild). In dem über dem Karzinom plazierten Voxel (rechts im Bild) ist die Konzentration des Zitrats erniedrigt, die des Cholins erhöht. 217

10 218 Forschungsschwerpunkt E eine 3D-MRA (FLASH 3D, TE/TR=8/4,6 ms, Matrix 215x512, Schichtdicke 1,25 mm, 0,2 mmol/kg Gd-DTPA) sowie Phasenkontrast-Flussmessungen (FLASH 2D, TE/ TR=4/18 ms, Matrix 192x256). Anhand der in der MRT ermittelten Flussgeschwindigkeiten erfolgte eine Abschätzung des transstenotischen Druckgradienten unter Verwendung einer vereinfachten Bernoulli-Gleichung (,P MR ~4V 2 ). Die Ergebnisse wurden mit der Dopplersonographie, dem Restenosegrad und dem in der Katheterangiographie invasiv ermittelten Druckgradienten korreliert. Die kontrastverstärkte 3D-MRA konnte alle morphologischen Veränderungen mit guter Bildqualität nachweisen (Abb. 7). Hierzu zählten 9 relevante Einengungen der Aorta. Bei 23 Patienten konnte anhand der MRA-Daten ein relevanter Befund ausgeschlossen werden und somit eine invasive Kathetermessung vermieden werden. Die anhand der MR-Flussmessung ermittelten Druckgradienten zeigten keine Korrelation mit den invasiv ermittelten Druckgradienten in 7 Patienten. Die Korrelation mit den dopplersonographisch geschätzten Gradienten war mäßig. Aus den Ergebnissen der Studie kann geschlossen werden, dass die kontrastverstärkte 3D-MRA sich als nichtinvasive Methode zur Beurteilung der Aortenisthmusstenose nach chirurgischer Therapie eignet. Die mit der vereinfachten Bernoulli Gleichung ermittelten Druckgradienten erscheinen, nicht zuletzt aus methodischen Gesichtspunkten, problematisch zur Beurteilung der hämodynamischen Relevanz von Restenosen der thorakalen Aorta. 5 Tierexperimentelle Untersuchung von Tumorangiogenese mit dynamischer MRT Die Studie erfolgt in enger Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Carcinogenese und Zelldiffeenzierung (B0600) und Biophysik und medizinische Strahlenphysik (E0200). Ziel der Studie ist die Erfassung der Tumorvaskularisation und Angiogenese an Nacktmäusen mit dynamischer kontrastmittelunterstützter MRT in einem klinischen 1.5 T Ganzkörper-Scanner. Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Zehn Nacktmäuse mit subkutan gewachsenen humanen Plattenepithelkarzinomen (HaCaT-ras-RT3) wurden über einen Zeitraum von 16 Tagen fünf mal mit mophologischer T1w- und T2w-Bildgebung sowie mit dynamischen kontrastmittelunterstützten T1w-Dynamiksequenzen untersucht. Jeweils eine Maus wurde pro Zeitpunkt für die histologische Korrelation getötet. Die dynamischen MR-Parameter wurden mit Tumorgröße, Tumoralter und Histologie korreliert und als farbkodierte Karten den MR-Bildern überlagert. Das Vorhaben erforderte hochaufgelöste Bildgebung bei Kleintieren auch mit einem 1.5 T Ganzkörper-MRT. Hierfür wurde eine spezielle Sende-Empfangsspule für Kleintiere entwickelt (H.-J. Zabel, E0200). Morphologische und dynamische MR-Sequenzen wurden von M. Heilmann (E0200) an die Spule adaptiert. Die Sende-Empfangsspule erlaubte eine detaillierte Abbildung der Mäuse und der Tumoren. Innerhalb der Tumoren konnten vitale und nekrotische Tumorareale unterschieden werden. Nach Kontrastmittelgabe (Gd-DTPA) wurden Signal-Zeit-Kurven in Tumor und verschiedenen Normalgeweben (Muskel, Niere, Aorta) erstellt. Aus den Signal-Zeit- Kurven wurden die dynamischen Parameter Amplitude (relatives Maß der Vaskularisation) und k ep (stark beeinflußt von der Gefäßpermeabilität) errechnet, welche sich in den Referenzorganen bei wiederholter Messung als stabil und zuverlässig erwiesen. Die farbkodierten Parameterkarten erleichterten die Erfassung regionärer Durchblutungsunterschiede und die zeitliche Verlaufsbeobachtung. Der Entstehung regionärer Nekrosezonen ging an entsprechender Lokalisation eine Abnahme der Amplituden und k ep -Werte voraus. Die Parameterkarten zeigten verglichen mit den Doppelimmunfluoreszenzbildern eine hohe Übereinstimmung. Zwischen Tumorgröße und Amplitude wurde eine inverse Korrelation gefunden, die am ehesten durch mit der Größe zunehmende zentrale Nekrotisierung zustande kommt. Im Gegensatz dazu wurde zwischen Tumoralter und Amplitude kein Zusammenhang beobachtet. Dies ist erklärbar durch ein interindividuell stark unterschiedliches Tumorwachstum. Die bisher erzielten Ergebnissen legen nahe, daß sich mit dem hier etablierten Nacktmausmodell für T1- Dynamiken charakteristische Parameter der Durchblutung quantitativ bestimmen lassen, die bei der Erforschung der Tumorvaskularisation und dem Monitoring antiangiogener Therapien wertvolle Informationen liefern können. Abbildung 7: A: Konventionelle Katheterangiographie; B, C: Kontrastverstärkte MR-Angiographie bei einem 26-jährigen Patienten. Neben einer der konventionellen Angiographie vergleichbaren Darstellung der Restenose (Pfeil) erlaubt die MRA eine exzellente Darstellung des Kollateralkreislaufs (offene Pfeile).

11 6 MR-Monitoring der Anreicherung von niedrig beladenem Gd-HSA in humanen Plattenepithelkarzinomen, gewachsen in Nacktmäusen Maligne Tumoren zeigen häufig eine vermehrte Aufnahme von Plasmaproteinen, insbesondere von Albumin. Die Anreicherung von Albumin-Konjugaten in malignen Tumoren wurde mit Laser-Fluoreszenzverfahren und Szintigraphie bereits nachgewiesen. In dieser Studie sollte geklärt werden, ob sich ein niedrig beladenes Gd-HSA (3 Gadolinium-Moleküle/humanes Serumalbumin) MR-tomographisch messbar in malignen Tumoren anreichert und hierdurch die Visualisierung dieser Tumoren verbessert. Hierfür wurden 12 Nacktmäuse mit subcutan gewachsenen humanen Plattenepithelcarcinomen (HaCaT-ras-RT3) über einen Zeitraum von 144 Stunden nach i.v. Injektion von Gd-HSA mehrfach mit T1w (TR=600 ms, TE=14 ms, field of view =60 mm x 80 mm, Matrix=192x256, Schichtdicke=1 mm, Voxel=1x0.31x0.31 mm 3 ) und T2w Sequenzen (Turbo-Spinechosequenz TR=4000 ms, TE=96 ms, field of view=60 mm x 80 mm, Matrix=182x256, Schichtdicke=2 mm, Voxel =2x0.33x0.31 mm) im 1.5 T MRT untersucht. Basierend auf den T1 gewichteten Bilder wurden die Signalintensitäten in Tumor, Leber, Niere, Muskel und Gefäß gemessen. Die MR-Ergebnisse wurden in einem zweiten Ansatz immunfluoreszenzmikroskopisch an 9 Mäusen korreliert, indem den Mäusen neben Gd-HSA auch niedrig beladenes Fluoreszein-HSA appliziert wurde. Drei Tiere wurden jeweils vor, 24 und 144 Stunden nach Gabe der HSA-Konjugate getötet. Verglichen mit Leber und Niere zeigten die Tumoren eine intensive, aber verzögerte Anreicherung von Gd-HSA mit einem Maximum 24 Stunden nach Applikation. Fluoreszenzmikroskopisch wurde Gd-HSA vorwiegend in stromalen Tumorarealen und Nekrosen gefunden. Aber auch die Tumorzellen zeigten ein angehobenes Fluoreszenzsignal. Am ehesten kommt es aufgrund der vermehrten Permeabilität der Tumorgefäße zuerst zu einer Extravasation des GD- HSA in das interstitielle Bindegewebe. Die Anreicherung in Nekrosen ist durch die hohe Proteinbindungseigenschaften des Albumins erklärbar. Das erhöhte Fluoreszenzsignal der Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Tumorzellen kann durch internalisiertes HSA hervorgerufen werden [48]. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass sich Gd-HSA deutlich in den Tumoren anreichert und MR-tomographisch nachweisbar ist. Dieses Phänomen kann für die Visualisierung von Tumoren genutzt werden und der Selektionierung von Patienten für eine Therapie mit Cytostatikabeladenen Albuminmolokülen dienen. 7 Tierexperimentelle Untersuchungen zur interstitiellen MR-Lymphographie am Tiermodell Zielsetzung dieser Studie war die Evaluation der MR-Lymphographie am Rattenmodell unter Verwendung konventioneller gadoliniumhaltigen MR-Kontrastmittel. Hierzu wurden bei ca. 250 g schweren Copenhagen-Ratten eine reaktive Lymphknotenvergrößerung durch die intramuskuläre Injektion von Freunds Adjuvans erzeugt. Nach 14 Tagen konnte eine für die Experimente ausreichende Vergrößerung der Lymphknoten auf ca. 5 mm mit konventionellen T1 und T2-gewichteten Messsequenzen nachgewiesen werden. Nach subkutaner Injektion von 0,5 ml Gadobutrol in den Hinterlauf, konnte bereits nach etwa 10 Sekunden eine Kontrastmittelanflutung in den abhängigen Lymphknoten nachgewiesen werden. Hierzu wurden schnelle zweidimensionale Meßsequenzen (FLASH 2D, TR/TE = 136/4.7 ms, FA=70º, FOV 90x56 mm 2, Matrix 128x69, 15 Schichten, Schichtdicke 3 mm, Voxelgröße 3,0 x 0,70 x 0,81 mm 3 ) verwendet. Mittels dreidimensionaler stark T1 gewichteter Sequenzen konnte eine exzellente Darstellung der Lymphknoten und Lymphbahnen etwa 5 Minuten nach Injektion erzielt werden (Abb. 8 und 9). Schlußfolgernd kann aus den Versuchen abgeleitet werden, dass mit kommerziellen MR-Kontrastmitteln eine Darstellung des Lymphsystems nach interstitieller Applikation möglich ist. Klinisch könnte hiermit zukünftig eine Darstellung der drainierenden Lymphknoten bei malignen Tumorerkrankungen möglich sein. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Bock M; Schoenberg SO; Flömer F; Schad LR: Separation of arteries and veins in 3D MR angiography using correlation analysis. Magnetic Resonance in Medicine, 43 (2000) Abbildung 8: T1 gewichtete 2D Aufnahme der Ratte vor (A) und nach (B) Kontrastmittelgabe. Darstellung einer Kontrastmittelaufnahme der reaktiv vergrößerten paraortalen Lymphknoten (offener Pfeil). Abbildung 9: 3D T1 gewichtete Aufnahme der Ratte nach interstitieller Injektion von Gadobutrol in den linken Hinterlauf (Pfeil). Kontrastierung der drainierenden Lymphbahnen und Lymphknoten (offene Pfeile).

12 220 Forschungsschwerpunkt E [2] Boese JM; Bock M; Schoenberg SO; Schad LR: Estimation of aortic compliance using magnetic resonance pulse wave velocity measurement. Physics in Medicine and Biology, 45 (2000) [3] Brix G*; Henze M; Knopp M; Lucht R*; Doll J; Junkermann H*; Hawighorst H; Haberkorn U: Comparison of pharmacokinetic MRI and 18F fluorodeoxyglucose PET in the diagnosis of breast cancer: initial experience. European Radiology, 11 (2001) [4] Brüning R*; Berchtenbreiter C*; Holzknecht N*; Essig M; Wu RH*; Simmons A*; Heuck A*; Maschek A*; Meusel M*; Williams SCR*; Cox TS*; Knopp MV; Reiser M*: Effects of three different doses of a bolus injection: assessment of rcbv maps in a blinded reader study. American Journal of Roentgenology, 21 (2000) [5] Chan YL; Schlemmer HP; Yeung DKW; Wilhelm T; Bachert P: Comparison of magnetic resonance spectroscopic imaging and single voxel magnetic resonance spectroscopy for suspected recurrent brain tumour or radiation necrosis. Journal of the Hong Kong College of Radiology, 4 (2001) [6] Debus J; Schulz-Ertner D; Schad L; Essig M; Rhein B; Thillmann CO*; Wannenmacher M*: Stereotactic fractionated radiotherapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics, 47 (2000) [7] Delorme S: Mammasonographie und Magnetresonanz-Mammographie als ergänzende Methoden im Mammographiescreening. Der Radiologe, 41 (2001) [8] Delorme S: Radiologische Diagnostik der Leber. Radiologe, 40 (2000) [9] Delorme S: Tumorcharakterisierung mit radiologischen Methoden: Leber, Nieren, Pankreas. Ultraschall Med, 22 (2001) M110- M113 [10] Englmeier KH*; Griebel J*; Lucht R; Knopp MV; Siebert M*; Brix G: Dynamische MR-Mammographie. Multidimensionale Visualisierung der Kontrastmittelanreicherung in virtueller Realität. Radiologe, 40 (2000) [11] Essig M; Bock M: Contrast optimization of fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) MR imaging in patients with high CSF blood or protein content. Magnetic Resonance in Medicine, 43 (2000) [12] Essig M; Debus J; Schlemmer HP; Hawighorst H; Wannenmacher M*; van Kaick G: Verbesserter Tumorkontrast und Tumorabgrenzung in der stereotaktischen Strahlentherapieplanung zerebraler Gliome und Metastasen mit kontrastmittelunterstützter Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) Bildgebung. Strahlentherapie und Onkologie, 176 (2000) [13] Essig M; Deimling M*; Hawighorst H; Debus J; van Kaick G: Assessment of cerebral gliomas and metastases by a new dark fluid sequence HIRE (High Intensity REduction). Journal of Magnetic Resonance Imaging, 11 (2000) [14] Essig M; Deimling M*; Schoenberg SO; Debus J; Knopp MV; van Kaick G: HIRE (Hire Intensity REduction) - Neue liquorunterdrückte, T2-gewichtete Bildgebungssequenz. Radiologe, 40 (2000) [15] Essig M; Metzner R; Bonsanto MM*; Hawighorst H; Debus J; Tronnier V*; Knopp MV; van Kaick G: Postoperative fluidattenuated inversion-recovery (FLAIR) MR imaging of cerebral gliomas; initial results. European Radiology, 11 (2001) [16] Essig M; Reichenbach JR*; Schad L; Debus J; Kaiser WA*: Hochaufgelöste MR-Venographie zerebraler arteriovenöser Malformartionen. Radiologe, 41 (2001) [17] Essig M; Schlemmer H; Tronnier V*; Hawighorst H; Wirtz R*; van Kaick G: Fluid-attenuated inversion-recovery MR imaging of gliomatosis cerebri. European Radiology, 11 (2001) Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie [18] Essig M; Schoenberg SO; Debus J; van Kaick G: Disappearance of tumor contrast on contrast-enhanced FLAIR imaging of cerebral gliomas. Magnetic Resonance Imaging, 18 (2000) [19] Essig M; Schoenberg SO; Schlemmer HP; Metzner R; van Kaick G: Funktionelle Magnetresonanztomographie in der Neuroradiologie. 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13 [34] Schoenberg SO; Bock M; Aumann S; Just A*; Essig M; Floemer F; Knopp MV; van Kaick G: Quantitative Erfassung der renalen Funktion mit der Magnetresonanztomographie. Radiologe, 40 (2000) [35] Schoenberg SO; Bock M; Kallinowski F*; Just A*: Correlation of hemodynamic impact and morphologic degree of renal artery stenosis in a canine model. Journal of American Society of Nephrology, 11 (2000) [36] Schoenberg SO; Floemer F; Kroeger H*; Hoffmann A*; Bock M; Knopp MV: Combined assessment of obstructive sleep apnea syndrome with dynamic MRI and parallel EEG registration: Initial results. Investigative Radiology, 35 (2000) [37] Schoenberg SO; Bock M; Just A*: Experimentelle Fluss-und Perfusionsmessungen im Tiermodell mit der Magnetresonanztomographie. Der Radiologe, 41(2) (2001) [38] Schoenberg SO; Londy FJ*; Licato P*; Williams DM*; Wakefield T*; Chenevert TL*: Multiphase-Multistep Gadolinium- Enhanced MR Angiography of the Abdominal Aorta and Runoff Vessels. 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Radiologe, im Druck (2002) [48] Kiessling F, Fink C, Hansen M, Bock M, Sinn H, Schrenk HH, Krix M, Egelhof T*, Fusenig N, and Delorme S: Magnetic resonance imaging of nude mice with heterotransplanted highgrade squamous cell carcinomas (scc): use of a low loaded, covalently bound Gd-HSA conjugate as contrast agent with high tumor affinity. Invest Radiol, im Druck (2002) [49] Lichy M, Henze M, Sammet S, Maudsley A, Bachert P, Debus J, Schlemmer H: Clinical decision making in irradiated gliomas: value of proton MR spectroscopy compared to FDG-PET and IMT-SPECT. In: Proceedings, 9th Annual Meeting, ISMRM, in press (2002). Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie [50] Semmler W, Bachert P, Schlemmer HP. In-vivo-MR-Spektroskopie. In: Magnetresonanztomographie Reiser M, Semmler W (Hrsg.), 3. Aufl., Kap 12. Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 2002, im Druck. [51] Duran M, Schoenberg SO, Yuh WTC, Knopp MV, van Kaick G, Essig M: Cerebral arteriovenous malformations :morphologic evaluation by ultrashort 3D gadolinium-enhanced MR angiography. Europ Radiol (2002) in press Ultraschalldiagnostik in der Onkologie (E0102) S. Delorme, M. Krix, M. Essig, H.-P. Schlemmer Die Sonographie ist in der Regel das erste, bei Tumorpatienten eingesetzte bildgebende Verfahren und nimmt damit bei der frühen diagnostischen Weichenstellung eine Schlüsselstellung ein [2-4, 7, 9, 16-18, 20, 21]. Ebenso kommt ihr bei der Beurteilung des Therapieerfolges und bei regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen eine wichtige Rolle zu, da sie nicht mit Belastungen verbunden und vergleichsweise kostengünstig ist. Farbdopplersonographie zur Beurteilung von Blutfluß ist seit Anfang der 90er Jahre in hoher Qualität verfügbar und war Gegenstand umfangreicher Arbeiten unserer Arbeitsgruppe [1, 6, 8, 10-15, 19]. Die wichtigste Entwicklungen der letzten Jahre war die Einführung von Ultraschallkontrastmitteln in Verbindung mit kontrastmittelspezifischen Sende- und Empfangstechniken (Harmonic imaging, Pulsinversionstechnik). Moderne Ultraschalltechniken bieten heute vielfältige Ansätze für funktionelle Untersuchungen an Geweben, wie zur Elastizität, Temperatur oder Mikrozirkulation. In unserer Arbeitsgruppe sind grundlegende Arbeiten zur Beurteilung der Tumorvaskularisation mit sonographischen Verfahren durchgeführt worden, sowohl in Form methodischer Entwicklungen und Erprobung als auch als klinische Anwendung. Es wurde ein Auswertesystem entwickelt, in dem Farbdopplerbilder quantitativ durch die Häufigkeit farbiger Pixel (Color Pixel Density, CPD) und die kodierten Flußgeschwindigkeiten (Mean Color Value, MCV) charakterisiert werden. Dieses System wurde als Windows-NT4-Anwendung programmiert und steht kooperierenden Arbeitsgruppen zur Verfügung. Im Unterschied zur Vorgängerversion ist hiermit auch die Aufzeichnung dynamischer Kontrastmittelstudien möglich. Monitoring einer Gentherapie mit der Farbdopplersonographie Bei 25 Ratten wurden am Oberschenkel Experiementaltumoren (Morris-Hepatoma) implantiert: jeweils ein Wildtyp und eine mit dem Gen für die Herpes-Simplex-Thymidinkinase (HSV-tk) transfizierte, und damit gegenüber Ganciclovir sensibilisierte Variante. Vor und während einer Therapie mit intraperitoneal injiziertem Ganciclovir wurden die Tumoren mit der kontrastmittelunterstützten Farbdopplersonographie untersucht. Die Quantifizierung der Befunde erfolgte anhand der CPD und des MCV. Es fand sich, daß in den mit dem HSC-tk-Gen transfizierten und damit sensibilisierten Tumoren sowohl CPD als auch MCV signifikant abnahmen (p<0,001), in den insensiblen Kontrolltumoren aber anstiegen. Die anhand der sonographischen Bilder 221

14 ermittelten Tumorvolumina hingegen blieben im Untersuchungszeitraum konstant [1]. Quantifizierung von Tumorperfusion durch kontrastmittelunterstützten, intermittierenden Ultraschall Während bislang eine Quantifizierung der Durchblutung anhand der Farbdopplersonographie darauf beruhte, daß Blutfluß vorhanden ist, dessen Volumen und Flußgeschwindigkeit für eine Detektion ausreichen, beruhen neue, kontrastmittelspezifische Techniken darauf, daß intravenös injizierte Kontrastmittelbläschen bei Einwirkung eines hinreichend starken Schallimpulses in Schwingungen geraten und bersten. Hierbei wird ein von den Kontrastmittelbläschen ausgehendes Signal emittiert, eine sog. stimulierte akustische Emission (SAE). Der Vorteil gegenüber der Farbdopplersonographie liegt darin, daß die Sensitivität extrem hoch ist: Ein einzelnes Bläschen reicht zur Detektion aus. Hiermit kann also auch kapillärer Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Blutfluß und damit Gewebeperfusion gemessen werden, was mit der herkömmlichen Farbdopplersonographie, auch mit Hilfe von Kontrastmitteln, grundsätzlich nicht möglich ist [5]. Der Nachteil liegt darin, daß eine Quantifizierung ungleich komplexer ist, da mit der Detektion zugleich die Zerstörung des Kontrastmittelbläschens verbunden ist. Eine Möglichkeit, diesen Vorgang quantitativ zu erfassen, liegt in sog. Anflutungskinetiken. Hierbei werden destruktive Ultraschallpulse nicht kontinuierlich, sondern intermittierend eingestrahlt. Wenn durch einen ersten Puls alle im Schallfeld befindlichen Bläschen zerstört werden, strömen, je nach Stärke der Perfusion, neue Bläschen in das beschallte Volumen ein. Wenn der folgende Puls (der seinerseits wiederum die Bläschen zerstört) erfolgt, wird die Stärke des damit ausgelösten Signals von der Konzentration der Bläschen im Volumen abhängen, also von der Stärke der Perfusion und von der zwischen den beiden Pulsen verstrichenen Zeit. Je länger diese Zeit ist, desto mehr Bläschen konnten wieder einströmen. 222 Bisherige Modelle beruhen auf der Annahme einer konstanten Konzentration der Mikrobläschen im peripheren Blut, wie sie nur durch eine Dauerinfusion erreicht werden kann. Eine in unserer Gruppe neu entwickelte Methode ermöglicht nun die Anwendung dieses Verfahrens nach einer einmaligen Bolusgabe von Mikrobläschen, wodurch die potentiellen Anwendungen in experimentellen Untersuchungen erweitert und klinische Untersuchungen praktikabler gestaltet werden können. Des weiteren wurden mathematische Modelle vorgestellt, die die Berechnung von Parametern ermöglichen, welche proportional zur Blutgeschwindigkeit, Blutfluss und Perfusion in einer untersuchten Region sind. Das Verfahren wurde evaluiert mit Ultraschall-Power- Doppleruntersuchungen von malignen Tumoren einer humanen Keratinozytenzelllinie, welche 11 Nacktmäusen subkutan implantiert wurden. Abbildung 1(oben): Mean Color Value (MCV) bei ganciclovir-sensiblen, mit dem Gen für die Herpes-Simplex-Thymidinkinase transfizierten Morris-Hepatomen der Ratte, vor und während einer Therapie mit Ganciclovir. Man erkennt, daß der Durchblutungsparameter MCV deutlich abnimmt, im Unterschied zu den insensiblen Kontrolltumoren (Abb. 2) Abbildung 2 (unten): Mean Color Value (MCV) bei gegenüber Ganciclovir insensiblen Kontrolltumoren. Im Unterschied zu den transfizierten Tumoren (Abb. 1) nimmt hier der Wert zu. Die Tumoren zeigten eine klar sichtbare Steigerung der Dopplersignale nach Kontrastmittelbolusgabe (Abb. 3). Die Durchblutungsparameter konnten an Tumoren, die ein Volumen bis zu lediglich 0,1 ml besaßen, erfolgreich berechnet werden, wobei selbst ein noch kleinerer Tumor quantifiziert werden konnte. Die größeren Tumoren zeigten eine signifikant geringere Perfusion, welches, histologisch korreliert, durch das vermehrte Auftreten größerer nekrotischer Tumorareale erklärt werden konnte. Die mittlere Blutgeschwindigkeit in den Tumoren lag bei etwa 0,3 mm/s, Dieser sehr niedrige Wert verdeutlicht, dass die neu eingeführte Methode der intermittierenden Sonographie es ermöglicht, kapillären Blutfluss zu quantifizieren. Dies stellt bisher ein großes Problem für alle modernen nichtinvasiven, diagnostischen Methoden dar. Die intermittierende Sonographie nach Bolusgabe von Ultraschallkontrastmittel stellt somit eine vielversprechende neue Methode zur Quantifizierung von Gewebevaskularität, insbesondere in Tumoren, dar. Die Darstellung der Vaskularität einschließlich des kapillären Blutflusses wiederum ist eine unabdingbare Voraussetzung für das

15 Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Abbildung 3: Power-Doppler Ultraschall-Bilder eines kleineren (unten rechts) sowie eines größeren Tumors vor Injektion von 100µl Levovist i.v. und nach maximaler Signalzunahme. Die rote Farbe kennzeichnet Regionen in denen das intravasale Kontrastmittel angeflutet ist. Abstand zwischen größeren Kalibrationsbalken: 1cm nichtinvasive Monitoring von anti- oder angiogenen Therapien. Diese haben in der onkologischen Forschung vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Für die weiteren notwendigen prä- und klinischen Studien sind derartige Monitormethoden unverzichtbar. Therapiemonitoring antiangiogener Therapie mittels kontrastmittelunterstützter, intermittierender Powerdoppler-Sonographie Mit Hilfe der neu entwickelten Ultraschallmethode, welche die Visualisierung von kapillärem Blutfluss sowie die Quantifizierung von Gewebeperfusion erlaubt, erfolgte das Abbildung 4: Unbehandelter Tumor, links 3 Wochen nach Implantation, rechts eine Woche später, jeweils zum Zeitpunkt der maximalen Signalzunahme. Der Tumor hat an Größe und Durchblutung zugenommen. Höhe der Bilder: jeweils 1cm Abbildung 5: Therapierter Tumor, links 3 Wochen nach Implantation, dann Therapiebeginn, Untersuchung eine, bzw. zwei Wochen später. Der Tumor zeigte zunächst eine Größenzunahme unter Therapie, der Erfolg der antiangiogenen Therapie war jedoch bereits frühzeitig mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung erkennbar. Abbildung 6: Vergleich der Änderung der Tumorgröße und des Blutflusses zwischen therapierten und unbehandelten Tumoren. Therapiemonitoring einer antiangiogenen Therapie. Hierzu wurden 10 Nacktmäuse, welchen subkutan maligne, humane Keratinozytenzellinien implantiert wurden, über einen Monat wöchentlich untersucht. Die Hälfte der Tiere erhielt eine antiangiogene Therapie mit einem VEGF- Rezeptorantikörper. Die behandelten Tumoren zeigten eine hoch signifikante Abnahme des Tumorvolumens sowie des Blutflusses im Vergleich zu unbehandelten Tumoren (Abb. 4-6). Die innere Perfusion therapierter Tumoren nahm deutlich ab. Zudem zeigte die Perfusion in behandelten Tumoren eine Korrelation mit der nachfolgenden Größenänderung, d.h. gering perfundierte Tumoren wiesen eine stärkere Größenreduktion in der darauf folgenden Woche unter Therapie auf als stärker perfundierte Tumoren. Die intermittierende Sonographie ist ein wertvolles, nichtinvasives Instrument zur Quantifizierung von Gewebeperfusion und ermöglicht ein objektiveres Monitoring von antioder angiogenen Therapien. Die quantitative Auswertung scheint die frühe Beurteilung von Therapieerfolg bzw. Tumoransprechen zu ermöglichen. Zudem könnten durch diese Methode neue Einblicke in die Mechanismen der Tumorperfusion gewonnen werden. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Delorme S, Haberkorn U, Kinscherf R, Zuna I, Bahner ML, and van Kaick G: Changes in tumor vascularity during gene therapy monitored with color Doppler US. Ultrasound Med Biol, 27 (2001) [2] Delorme S: Mammasonographie und Magnetresonanz-Mammographie als ergänzende Methoden im Mammographiescreening. Der Radiologe, 41 (2001) [3] Delorme S: Radiologische Diagnostik der Leber. Radiologe, 40 (2000) [4] Delorme S: Tumorcharakterisierung mit radiologischen Methoden: Leber, Nieren, Pankreas. Ultraschall Med, 22 (2001) M110- M113 [5] Delorme S; Peschke P; Zuna I; Kaick G.van: Darstellbarkeit kleinster Tumorgefäße mit Hilfe der Farbdopplersonographie. Der Radiologe, 41 (2001) [6] Delorme S; Zuna I: Ad multos annos. Ultraschall in der Medizin, 21 (2000) [7] Delorme S: Diagnostik der Schilddrüse. Teil 1: Diffuse Erkrankungen, Epithelkörperchen. Radiologe, 42 (2002)

16 224 Forschungsschwerpunkt E [8] Dietz A*; Delorme S; Rudat V*; Zuna I; Conradt C*; Vanselow B*; Weidauer H*: Prognostic assessment of sonography and tumor volumetry in advanced cancer of the head and neck by use of Doppler ultrasonography. Otolaryngology and Head and Neck Surgery, 122 (2000) [9] Grau T, Leipold RW, Delorme S, Martin E, and Motsch J: Ultrasound imaging of the epidural space. Reg Anesth Pain Med, 27 (2002) [10] Huber S*; Danes J*; Zuna I; Teubner J*; Medl M*; Delorme S: Relevance of sonographic B-mode criteria and computer-aided ultrasonic tissue characterization in differential/diagnosis of solid breast masses. Ultrasound in Medicine and Biology, 26 (2000) [11] Huber S*; Medl M*; Helbich T*; Taucher S*; Wagner T*; Rudas M*; Zuna I; Delorme S: Locally Advanced Breast Carcinoma: Computer Assisted Semiquantitative Analysis of Color Doppler Ultrasonography in the Evaluation of Tumor Response to Neoadjuvant Chemotherapy (Work in Progress). Journal of Ultrasound in Medicine and Biology, 19 (2000) [12] Huber S*; Medl M*; Vesely M*; Czembirek H*; Zuna I; Delorme S: Ultrasonographic Tissue Characterization in Monitoring Tumor Responce to Neoadjuvant Chemotherapy in Lically Advanced Breast Cancer (Work in Progress). Journal of Ultrasound in Medicine and Biology, 19 (2000) [13] Huber S*; Steinbach R*; Sommer O*; Zuna I; Czembirek H*; Delorme S: Contrast-enhanced power Doppler harmonic imaginginfluence on visualization of renal vasculature. Ultrasound in Medicine and Biology, 26 (2000) [14] Huber S*; Wagner M*; Zuna I; Medl M*; Czembirek H*; Delorme S: Locally advanced breast carcinoma: evaluation of mammography in the prediction of residual disease after induction chemotherapy. Anticancer Research, 20 (2000) [15] Huber S; Vesely M*; Zuna I; Delorme S; Czembirek H*: Fibroadenomas: Computer-Assisted Quantitative Evalution of Contrast- Enhanced Power Doppler Features and Correlation with Histopathology. Ultrasound in Medicine and Biology, 27 (2001) [16] Lorenz A; Delorme S: B-Bild-Sonographie. Teil 1. Physikalische Grundlagen. HNO, 48 (2000) [17] Lorenz A; Delorme S: B-Bild-Sonographie. Teil 2. Technische Grundlagen. HNO, 48 (2000) [18] Lorenz A; Delorme S: Physikalische und technische Grundlagen der B-Bild-Sonographie. Kinderheilkunde, 148 (2000) [19] Wasser K, Delorme S, and van Kaick G: Radiologische Diagnostik kleinster Gefäße - die nicht-invasive Untersuchung der Mikrozirkulation von neoplastischen Erkrankungen. Onkologe 7 (2001) [20] Weber MA and Delorme S: Routine-Nachsorge 16 Jahre nch Adrenalektomie links aufgrund eines Nebennierenrindenkarzinoms. Radiologe, 42 (2002) [21] Weber MA, Wasser K, Schwenger V*, Hallscheidt P, Nahm AM* and Delorme S: Palpable Resistenz unterhalb des rechten Rippenbogens. Radiologe, 42 (2002) Computertomographie in der Krebsforschung (E0103) M. Essig, M. Lichy, F. Kiessling, M. Krix, H-P Schlemmer Die Computertomographie ist weiterhin das Arbeitspferd der klinischen radiologische Diagnostik [3, 4, 10, 13, 14, 15, 16, 17]. Auch in der Strahlentherapieplanung ist ihr Einsatz von enormer Wichtigkeit [2, 7-9]. Die Weiterentwicklung von der Single-Slice zur Multislice-Spiral-CT- Technik führte in den letzten Jahren zu einer deutlichen Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie Zunahme der Untersuchungsgeschwindigkeit und Bildqualität. Auch führen die reduzierte Artefaktanfälligkeit und die Möglichkeit, größere Organsysteme mit hervorragender räumlicher Auflösung in einer Bildsequenz zu erfassen, dazu, daß die CT ihren Stellenwert im klinischen Alltag neben der MRT hat behaupten können. Im Vergleich zur Magnetresonanztomographie hat die CT den Nachteil einer Strahlendosis, einer geringeren Kontrastauflösung (v.a. im Bereich der Weichteile) sowie die eingeschränkte Erfassung von funktionellen Informationen als Limitationen dieser Technik zu nennen. Ihr Vorteil liegt in der Robustheit und Reprozuzierbarkeit des Verfahrens, ihrer Schnelligkeit, und in der Möglichkeit, große Körperabschnitte in kurzer Zeit in guter Qualität zu untersuchen und damit rasch in schwierigen klinischen Situationen zu richtungsweisenden Ergebnissen zu kommen. In der Onkologie stellt die Computertomographie einen wichtigen Grundpfeiler in der Diagnostik dar und ist neben der Therapieplanung auch für deren Monitoring unumgänglich. Methodische Fortentwicklungen aus unserem Hause konnten zeigen, daß die Computertomographie auch zur Erfassung von funktionellen Parametern, insbesondere hinsichtlich der Durchblutung von Tumoren geeignet ist. Die Arbeitsgruppe Computertomographie (E0103) arbeitet weiterhin auf den Gebieten des Tumorstagings, der Verbesserung der Kontrastauflösung über eine Modifizierung der Strahlqualität sowie der Entwicklung von ultraschnellen CT-Techniken. Somit kann neben den Eingangs erwähnten Vorteilen, die hervorragende räumliche Auflösung der CT-Untersuchung nun auch mit funktionellen Informationen über den Tumor und dessen Verhalten kombiniert werden. 1 Multislice-CT in der Erfassung des Bronchialkarzinoms 1.1 Einsatz dynamischer Computertomographie bei Patienten mit Bronchialcarcinomen für das Monitoring von Chemotherapien Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Biophysik und medizinische Strahlenphysik des DKFZ (Dr. Jan Boese) sowie der Thoraxklinik Heidelberg durchgeführt. Ein positives Votum der Ethikkommission der Universität Heidelberg liegt vor (Antrags Nr. L-275/2001). Unverändert ist die Computertomographie das Standardverfahren zur Erkennung und Verlaufsbeobachtung von primären Lungentumoren. Therapieerfolge können hierbei aber häufig nicht frühzeitig erkannt werden, da ein Größenrückgang der Tumoren verzögert erfolgen kann. Ziel dieser Studie ist die Verwendung der Mehrschicht- Spiral-CT für die Erhebung von Daten zur Tumor-Vaskularität und -Perfusion bei 30 Patienten mit inoperablen Bronchial-Karzinomen, die ausschließlich mit Chemotherapie behandelt werden. Die Patienten werden vor Beginn der Therapie und im Rahmen der Staging-Untersuchungen während der Chemotherapie mehrmals untersucht. Veränderungen in der Vaskularität und Gefäßpermeabilität, als wichtige Hinweis auf frühzeitige Therapieeffekte, sollen somit erfaßt werden. Durch Überlagerung der morphologischen CT-Bilder mit den farbcodierten, dynamisch

17 erfaßten Perfusionsdaten soll eine verbesserte Differenzierung zwischen vitalen und regressiven Tumorbereichen und Begleitreaktionen erreicht werden. Die Untersuchung erfolgt am Vier-Zeilen-Mehrschicht-Spiral-CT (Somatom Plus IV Volume Zoom, Siemens, Erlangen, Deutschland) mit einer Röhrenspannung von 80 kvp und einem Röhrenstrom von 100 mas. Nach einer nativen Thoraxuntersuchung in einer kontinuierlichen 3/3 mm Spirale zur Tumorlokalisation erfolgt die Auswahl der repräsentativen Tumorareale für die Dynamiksequenz. Dieses Gebiet wird mit vier Schichten bei einer Schichtdicke von jeweils 5 mm untersucht. Während der Kontrastmittelinjektion (50 ml Imeron mit 5 ml/sek. Injektionsgeschwindigkeit) werden zunächst 25 Messungen (1 Messung/Sek.), dann 3 Messungen (1 Messung alle 20 Sek.) und schließlich 5 Messungen (alle 60 Sek.) aufgenommen. Anschließend erfolgt die konventionelle Untersuchung des gesamten Thorax zum Tumor-Staging nach erneuter Kontrastmittelgabe (70 ml) in einer arteriellen Phase mit Bolus-Tracking. Mit dem hier erarbeiteten Protokoll können Blutvolumen, Perfusion und Dichteanstiegsgeschwindigkeit im Tumor zuverlässig und in einer auch klinisch praktizierbaren Form erfasst werden. Erste Ergebnisse zeigen bereits frühzeitig eine Abnahme der Tumorvaskularität unter Chemotherapie. Die prognostische Wertigkeit des hier vorgestellten Verfahrens wird nun im weiteren Verlauf der Studie evaluiert. 1.2 Multislice-CT für das Staging des Bronchialkarzinoms Die Standard-Computertomographie wurde bisher für das Staging von zentral wachsenden Tumoren durch die Nähe zum Mediastinum, der Trachea und des Oesophagus und den daraus resultierenden anatomischen Differenzierungsproblemen limitiert. Die mit der Kontrastmittel unterstützten Multislice-CT-Technik erreichbaren hohen räumlichen Auflösungen und Weichteildifferenzierungen werden deshalb in unserer Abteilung auf ihr Potential bei dieser speziellen Fragestellung detailliert evaluiert. Hierzu werden multiplanare Rekonstruktionen sowie 3-D-Modelle verwendet. Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie In einer ersten Studienphase verglichen wir multidimensional rekonstruierte Dünnschicht-Multislice-CT-Aufnahmen mit 1mm 3 isotroper Auflösung bei 10 Patienten mit inoperablen Stadium IIIa Bronchialkarzinomen. Die Ergebnisse wurden mit den Resultaten der Mediastinoskopie, dem endoskopischen und dem pathohistologischen Befund, und, wenn verfügbar, dem in-situ-chirurgischen Befund verglichen. Vergleichende Studien wurden des Weiteren vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie und vor einer chirurgischen Resektion durchgeführt. Basierend auf den 1-mm-Dünnschichten wurden die Bilddaten in axialer und koronarer multiplanarer Ansicht rekonstruiert. Hier war der Einsatz der im PACS-System realisierten 3-D-Visualisierung von entscheidenden Vorteil. Bei einzelnen Patienten wurden zur weiteren Auswertung auch Software mit Volume-Rendering und Raytracing-Techniken zur Visualisierung eingesetzt. Die vom System erzeugten Einzelbilder, welche in High- Resolution-Technik aufgenommen wurden, werden mit Hilfe des in Kooperation mit dem Steinbeis-Transferzentrum für medizinische Informatik entwickelten PACS-Systems in axialer, koronarer und schräger Ansicht befundet. Alle untersuchten 10 Patienten in dieser Studie zeigten durch die neoadjuvante Chemotherapie bedingt eine Reduktion des Tumorvolumens und hierzu konkordant der begleiteten Lymphknoten-Metastasierung. Eine Rekonstruktion in koronare Sekundärschnitte war zur bisher eingesetzten, nur axialen Bildgebung überlegen und hervorragend geeignet, um Wandunregelmäßigkeiten der Trachea und der Bronchi zu erkennen. Diese oftmals nur indirekten aber für die Therapieentscheidung wichtigen Zeichen einer Tumorinvasion sind somit besser erkenn- und interpretierbar. Die eingesetzte Multislice-CT-Technik konnte bei allen untersuchten Patienten ihr klinisches Potential eindrucksvoll demonstrieren, da eine tracheale Invasion bei allen Fällen korrekt erkannt und die Therapie entsprechend ausgerichtet wurde. Des Weiteren wurden keine Lymphknoten in Position N3 mit der Multislice-CT übersehen. In Anbetracht der hervorragenden multiplanaren Rekonstruktionsmöglichkeiten, die sich durch den Einsatz der Multislice-CT ergeben, wird die Beurteilung von komplexen Tumorstrukturen wie bei den Stadium-IIIa-Bronchialkarzinomen deutlich verbessert. Eine Erhöhung der Spezifität in der Beurteilung von befallenen Lymphknoten wurde mit der allein morphologisch ausgerichteten Bildgebung nicht erzielt. 2 Verbesserung der Kontrastauflösung mittels 80 kv (Low-Voltage-CT) Derzeit wird die Computertomographie bei einer Spannung von 120 kvp durchgeführt, um eine adäquate Detektordosis zu erhalten und die Aufwertungsartefakte zu mini- 225 Abbildung 1: CT-Bild ein Bronchial-CA vor Chemotherapie (A) sowie die zugehörige farbkodierte Parameterkarte des maximalen Signalanstiegs (B).

18 226 Forschungsschwerpunkt E mieren. Der Einsatz der Computertomographie bei 120 kvp ist jedoch als nicht optimal für kontrastunterstützte Studien anzusehen, da die Strahlenabsorption des Jods mit einer K-Kante von 33,17 kev deutlich von der verwendeten Strahlenenergie abweicht. Wir untersuchten daher, ob eine Reduktion der Voltage auf 80 kvp für die CT-Angiographie im Gehirn und Abdomen von Vorteil ist. Initial wurden zur Bestimmung der optimalen Spannung und zum Vergleich zwischen 120 und 80 kv Verdünnungsmessungen durchgeführt, bevor diese Methode bei Patienten mit zerebralen, arteriovenösen Malformationen und abdominellen Aortenaneurysmen eingesetzt wurde. Die verstärkten Aufhärtungsartefakte konnten durch eine Adaptation der mas-stärke und den Einsatz eines Korrekturalgorithmus zur Verminderung von Aufhärtungsartefakten korrigiert werden. Die statistische Auswertung der Bilddaten ergab, dass der Kontrast des Gefäßes zum Hintergrund (Normalgewebe) signifikant durch den Einsatz von 80 kvp verbessert werden konnte. Als weiterer Vorteil der 80 kvp ist eine deutliche Reduktion der Strahlendosis des Patienten zu sehen: Bei Untersuchungen der zerebralen Gefäßstrukturen konnte durch den Einsatz der 80 kvp die Strahlendosis einer Untersuchung von 1 msv auf 0,6 msv abgesenkt werden, bei der Untersuchung des Abdomens fand sich eine Dosisreduktion von 4,9 msv auf 2,9 msv. 3 Ultraschnelle Bildgebung mittels Spiral-CT Die Geschwindigkeit der Datenakquisition in der Computertomographie ist abhängig von der Rotationszeit der Gantry, welche die Röntgenröhre und die Detektoren enthält. Eine Beschleunigung der Rotationszeit stellt eine extreme technische Herausforderung dar. Heutzutage ist eine Rotationszeit von 0,5 s auf modernen CT-Scannern möglich. Wird nun die Bildrekonstruktion nur aus einem Teil der erhobenen Daten durchgeführt, so kann die Akquisitionszeit weiter reduziert werden. Das Herz war bislang durch seine schnelle Bewegung nicht artefaktfrei zu untersuchen. Wenn das EKG-Signal simultan zur CT-Bildakquisition registriert wird, können die erhobenen Rohdaten später in ihrer Rekonstruktion an die Herzphasen angepasst werden [1]. Hierbei können Informationen gewonnen werden, die aus einer effektiven Scanzeit von unter 100 ms resultieren. Dies ermöglicht eine nahezu artefaktfreie Darstellung des Herz-Anatomie. Hierzu wurden fundamentale Arbeiten in unserer Gruppe in Zusammenarbeit mit dem CT-Hersteller Siemens durchgeführt, die auch zu einer zertifizierten Herzbildgebungs-Software führten. Es wurde ermöglicht, die Kalkablagerungen in den Koronarien, eine CT-Koronarangiographie und Funktionsmessungen im Herzmuskel durchzuführen. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Boese JM; Bahner ML; Albers J*; Kaick G van: Optimierung der Zeitauflösung in der Computertomographie mittels retrospektivem EKG-Gating. Radiologe, 40 (2000) [2] Debus J; Schulz-Ertner D; Schad L; Essig M; Rhein B; Thillmann CO*; Wannenmacher M*: Stereotactic fractionated radiothjerapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics, 47 (2000) [3] Delorme S: Radiologische Diagnostik der Leber. Radiologe, 40 (2000) Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie [4] Delorme S: Tumorcharakterisierung mit radiologischen Methoden: Leber, Nieren, Pankreas. Ultraschall Med, 22 (2001) M110- M113 [5] Fink C, Wasser K, Aufderstraße D, Lüdemann H, and Delorme S: Irreführende Kontrastmittelanreicherung in der dynamischen MR-Mammographie. Radiologe, in press (2002) [6] Fink C; Wasser K; Aufderstrasse D, Lüdemann H, Delorme S: Irreführende Kontrastmittelanreichung in der dynamischen MR- Mammographie. Radiologe, in press (2001). [7] Herfarth KK; Debus J; Lohr F; Bahner ML; Fritz P*; Höss A; Schlegel W; Wannenmacher M*: Extracranial stereotactic radiation therapy: set-up accuracy of patients treated for liver metastases. International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics, 46 (2000) [8] Herfarth KK; Debus J; Lohr F; Bahner ML; Rhein B; Fritz P*; Höss A; Schlegel W; Wannenmacher M*: Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial. Journal of Clinical Oncology, 19 (2001) [9] Herfarth KK; Pirzkall A; Lohr F; Schulz-Ertner D; Frank C; Bahner M; Pastyr O; Debus J: Erste Erfahrungen mit einem nichtinvasiven Patientenfixierungssystem für die stereotaktische Strahlentherapie der Prostata. Strahlentherapie und Onkologie, 176 (2000) [10] Kiessling F; Seitz KH; Schlemmer HP: Rezidivierende Oberbauchschmerzen mit Gewichtsverlust und Inappetenz. Radiologe 41 (2001) [11] Knopp MV; Hippel GM von; Koch T; Knopp MA*: Intranetanwendungen in der Radiologie. Radiologe, 40 (2000) [12] Plathow C*; Thilmann C; Delorme S; Stippich C*; Wannemacher M*; Debus J: Bestrahlungsplanung rückenmarksnaher Tumoren unter Zuhilfenahme der CT-Myelographie. Strahlentherapie und Onkologie, in press (2001). [13] Schlemmer HP; Liebermann D; Naser V*; Kaick G van: Locoregional late effects of paravascular Thorotrast deposits: results of the German Thorotrast study. Journal of Neuroradiology (2000) in press. [14] Stein KM*; Bahner ML; Merkel J*; Ain S*; Mattern R*: Detection of gunshot residues in routine CTS. International Journal of Legal Medicine, 114 (2000) [15] Wasser K, Hofmann WJ*, Singer R*, Essig M, and Delorme S: Rätselhafter Leberbefund: Peliosis hepatis. Radiologe, 41 (2001) [16] Wasser K; Delorme S: Erbrechen und wässrige Diarrhoe nach Ägyptenreise. Radiologe, 40 (2000) [17] Weber MA and Delorme S: Routine-Nachsorge 16 Jahre nach Adrenalektomie links aufgrund eines Nebennierenrindenkarzinoms. Radiologe, 42 (2002) [18] Weber MA, Wasser K, Schwenger V*, Hallscheidt P, Nahm AM* and Delorme S: Palpable Resistenz unterhalb des rechten Rippenbogens. Radiologe, 42 (2002) [19] Boese JM, Bahner ML, Albers J, van Kaick G. Optimizing temporal resolution in CT with retrospective ECG gating. Radiologe; 40 (2000) Deutsche Thorotraststudie (E0107) G. van Kaick, D. Liebermann und H. Wesch Diese klinisch epidemiologische Studie hat zum Ziel, die strahlenbedingten Spätfolgen nach Anwendung des Röntgenkontrastmittels Thorotrast zu ermitteln und das strahlenbedingte Tumorrisiko festzustellen. Dieses Präparat, das zwischen 1930 und 1950 weltweit zur Anwendung kam, wurde vor allem für die Gefäßdarstellung benutzt. Es bestand aus einer kolloidalen Lösung von Thoriumdioxid,

19 Abteilung E0100 Onkologische Diagnostik und Therapie einem radioaktiven Präparat mit einer Halbwertszeit von mehr als Jahren. Die epidemiologischen Daten haben sich für mehrere der thorotrastinduzierten Erkrankungen, vor allem Lebertumoren, Leberzirrhosen sowie Leukämien in den letzten Jahren weitgehend stabilisiert (Tab. 1). Von den exponierten Personen leben derzeit weniger als 25, während die Kontrollgruppe noch knapp 200 lebende Personen umfaßt. In einem aktuellen Projekt werden die Todesursachen der Kontrollgruppe mit denen der Normalbevölkerung verglichen (in Zusammenarbeit mit Herrn PD Dr. Nikolaus Becker, C0500). In einer speziellen klinischen Studie wurden die Spätfolgen paravasaler Thorotrastinjektionen untersucht [1]. Die Langzeitexposition mit =-Strahlen führte vorwiegend zu einer narbigen Zerstörung des Weichteilgewebes, die allerdings in Einzelfällen zu einem tödlichen Ausgang infolge Gefäßruptur führte. Die Inzidenz maligner Tumoren, insbe-sondere Sarkomen, war hingegen viel niedriger als anfänglich erwartet. Tabelle 1: Neoplastische Erkrankungen (T/K>2) in der Gruppe der Thorotrastpatienten, T/K Verhältnis des prozentualen Anteils der Tumoren in der Thorotrast (T) und in der Kontrollgruppe (K) Diagnose Thorotrast Kontrolle T/K n = 2326 n = 1890 Primärer Lebertumor ,9 Karzinom der extrahepatischen Gallenwege und der Gallenblase ,9 Malignes Mesotheliom 9 0 Pankreaskarzinom ,4 Nicht-lymphatische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom ,2 Non-Hodgkin-Lymphom ,4 Multiples Myelom ,1 Osteosarkom 4 1 3,2 227 Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Schlemmer HP; Liebermann D; Naser V*; Kaick G van: Locoregional late effects of paravascular Thorotrast deposits: results of the German Thorotrast study. Journal of Neuroradiology (2002) in press.

20 Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik Abteilung Biophysik und medizinische Strahlenphsik (E0200) Leiter: Prof. Dr. Dr. Wolfhard Semmler 228 Dr. Michael Amann Dr. Folker Amelung PD Dr. Peter Bachert Dr. Reiner Bader Dr. Klaus Baudendistel (- 12/01) Dr. Michael Bock Dr. Jan Boese (- 12/02) Dr. Josef Doll Dr. Andreas Eisenmenger Dr. Renate Jerecic (- 03/02) Adolf Lorenz (- 03/01) Dr. Jörg Peter Dr. Rainer Saffrich Prof. Dr. Lothar Schad Dr. Reiner Umathum Dr. Horst Wesch Dr. Gerd Wolber Hans-Joachim Zabel (-09/01) Doktoranden Dr. Silke Aumann (- 06/02) Markus Becher (- 01/99) Olaf Bublitz ( - 03/02) Matthias Günther (- 12/00) Stefan Kirsch Alexander Kroll Sonia Nielles-Vallespin Guido Rademaker Karaneh Razavi Frank Risse Christian Schmitz Leif Schröder Steffen Sammet Klaus Wegmann Markus Wenke (- 06/00) Alexander Werling (- 07/01) Thomas Wilhelm (- 12/01) Steffen Volz Sven Zülsdorff Hendrik Zimmermann Diplomanden Christopher Aisenbrey (- 02/00) Boris Greven Andrea Marey Tatjana Neef (- 08/00) Christopher Popp (- 05/00) Markus Streckenbach (-03/02) Technische Assistenten Adolf Bindl Dagmar-Helene Hack Jutta Helber Cornelia Kenntner Frauke Spiecker Herbert Trojan (- 07/00) Das Forschungsprogramm der Abteilung ist multidisziplinär ausgerichtet und umfasst physikalische, technische und biologische Forschungsarbeiten im Bereich der Tumordiagnostik und -therapie. Die Arbeiten werden in enger Kooperation mit der Abteilung für Onkologische Diagnostik und Therapie (G. van Kaick), der Abteilung für Radiochemie und Radiopharmakologie (M. Eisenhut), der Abteilung für Medizinische Physik (W. Schlegel), der klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (J. Debus) und der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg (M. Wannenmacher) durchgeführt. Das Ziel des Forschungsprogramms ist die Bereitstellung der Basisdaten für eine individuelle Tumortherapie und eine verbesserte lokale Tumorkontrolle. Dies bedeutet eine vollständige qualitative und quantitative Erfassung der morphologischen, funktionellen und biochemischen Parameter unter Benutzung bildgebender Verfahren wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Magnetresonanz-Tomographie (MRT), Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS), Ultraschall-Diagnostik und Computer-Tomographie (CT). Diese Basisdaten können sowohl für eine individuelle Behandlungsplanung dienen (z. B. Bestrahlung, Hyperthermie, Medikamente oder eine Kombination daraus) als auch als Grundlage für die Beurteilung der Therapie während und nach der Behandlung herangezogen werden. Voraussetzung für diese Arbeiten werden in dieser Abteilung geschaffen, als da sind die Weiterentwicklung und Optimierung der vorhandenen und die Einführung neuer Verfahren in die Diagnostik und Therapie. So soll u.a. durch optimierte Korrektur- und Bildrekonstruktionsverfahren und durch Anwendung von tracerspezifischen Modellen der kinetischen Bildanalyse die diagnostische Wertigkeit der PET verbessert werden. Als zwei neue Arbeitsgebiete sind hier die Molekulare Diagnostik und die interventionellen MRT zu nennen, die zur Zeit aufgebaut werden und die entscheidende Fortschritte in der onkologischen Diagnostik und Therpie erwarten lassen.

21 Funktionelle und Physiologische Bildgebung mit der MR (E0201) L.R. Schad, M. Amann, A. Bankamp, K. Baudendistel, J. Boese, A. Bongers, M. Heilmann, R. Jerecic, A. Kroll, R. Krug, S. Nielles-Vallespin, G. Rademaker, K. Razavi, F. Risse, P. Siegler In Zusammenarbeit mit: G. van Kaick und Mitarbeiter, DKFZ; M. Wannenmacher, G. Kauffmann Universität Heidelberg; A. Haase, Physik, Würzburg; G. Ertl, W.R. Bauer, C. Wacker, Kardiologie, Würzburg; D. Kleinböhl, R. Hölzl, Universitat Mannheim, Otto- Selz-Institut, H. Meyer, S. Thesen, Siemens Medical Solutions, Erlangen 3D Bildkorrelation in der Bestrahlungsplanung Eine bessere Anpassung der therapeutischen Strahlendosis an das Zielvolumen zur Schonung des gesunden Gewebes und von benachbarten Risikoorganen stellt eine der wichtigsten Aufgaben in der onkologischen Strahlentherapie dar. Bei der individuellen Festlegung des Zielvolumens bietet in den letzten Jahren die MR bei der Behandlung von Läsionen des menschlichen Gehirns aufgrund des guten Weichteilkontrastes hervorragende Möglichkeiten. Insbesondere bei der stereotaktischen Bestrahlungsplanung konnten neue MR-Techniken (3D FLASH, dynamische MRT, Diffusion, Perfusion, MRA,, Blutbolus-Markierung) entwickelt und klinisch erfolgreich in der Therapieplanung und -kontrolle eingesetzt werden. Funktionelle/Physiologische MR-Bildgebung Es wurden ferner schnelle Meßmethoden (spiral-epi) entwickelt, um auch hämodynamische Parameter ((Blutfluß, Akzelerationszeit, Pulswellengeschwindigkeit) im Menschen bestimmen zu können. Außerdem wurden die Möglichkeiten einer nicht-invasiven funktionellen MR-Bildgebung bei Hirnstimulationen (z.b. des motorischen Kortex) und deren Einsatz zur besseren Abgrenzung von Risikostrukturen in der stereotaktischen Hochdosisbestrahlung untersucht. Außerdem wurden Meßtechniken entwickelt, um die Oxygenierung und Perfusion von Gewebe nichtinvasiv zu bestimmen (T2*- bzw. T1-Technik). Neben den Protonen wurden auch Schnellbildtechniken zur Bildgebung mit Natrium-23 entwickelt, um Aufschlüsse über die Na-K-Pumpe in-vivo zu erhalten. Diese Techniken wurden am Beispiel der myokardialen Durchblutung überprüft und sind von grundsätzlichem Interesse für die Onkologie. Parallel zu den MR-Verfahren wurden auch Methoden Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik entwickelt, um mittels Computertomographie (CT) funktionelle Gewebeparameter wie Perfusion und Permeabilität zu bestimmen. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Jerecic R, Bock M, Schad LR. An amplitude optimized singleshot hybrid QUEST technique. Mag Res Imag 2000;18: [2] Bock M, Schoenberg SO, Floemer F, Schad LR. Separation of arteries and veins in 3D MR angiography using correlation analysis. Mag Res Med 2000;43: [3] *Thesen S, *Henselmans N, *Müller E, Schad LR. Funktionelle Magnetresonanztomographiein Echtzeit. Electromedica 2000;68: [4] Boese JM, Bahner ML, Albers J, van Kaick G: Optimizing temporal resolution in CT with retrospective ECG gating. Radiologe 2000; 40: [5] Boese JM, Bock M, Schoenberg SO, Schad LR. Estimation of aortic compliance using magnetic resonance pulse wave velocity measurement. Phys Med Biol 2000;45: [6] *Ramm U, *Weber U, Bock M, *Krämer M, Bankamp A, *Damrau M, *Thilmann C, *Böttcher HD, Schad LR, *Kraft G. Three-dimensional BANG TM gel dosimetry in conformal crbon ion radiotherapy. Phys Med Biol 2000;45: [7] *Thesen S, *Heid O, *Mueller E, Schad LR. Prospektive acquisition correction for head motion with image-based tracking for real-time fmri. Mag Res Med 2000;44: [8] Debus J, Schulz-Ertner D, Schad L, Essig M, Rhein B, Thilmann CO, *Wannenmacher M. Stereotactic fractionated radiotherapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(3): [9] Essig M, *Reichenbach JR, Schad L, Debus J, *Kaiser WA. Hochaufgelöste MR-Venographie zerebraler arteriovenöser Malformationen. Radiologe 2001;41: [10] *Meyer H, *Kleinböhl D, Baudendistel K, Bock M, *Trojan J, *Rabuffetti-Lehle M, *Hölzl R, Schad LR. Ereigniskorrelierte funktionelle Magnetresonanztomographie zur Erforschung der zerebralen Schmerzverarbeitung. Z Med Phys 2001;11:5-13. [11] Beck G, *Li D, *Haacke EM, *Noll TG, Schad LR. Reducing oblique flow effects in interleaved EPI with a centric reordering technique. Mag Res Med 2001;45(4): [12] Schad LR. Improved target volume characterization in stereotactic treatment planning of brain lesions by using high-resolution BOLD MR-venography. NMR Biomed 2001;14: [13] *Kleinböhl D, *Bender HJ, *Hölzl R, *Meyer H, Schad LR, *Weiss M, *Weitz M. Schmerzdiagnostik mit phasischen und tonischen experimentellen Reizmodellen: Klinische Anwendung und funktionelle Bildgebung. Anasthesiol Intensivmed 2001;42: [14] Günther M, Bock M, Schad LR. Arterial spin labeling in combination with a Look-Locker sampling strategy: Inflow turbo-sampling EPI-FAIR (ITS-FAIR). Mag Res Med 2001;46(5): Abb. 1: Dreidimensionale Natrium-23 Messung am Kopf eines Probanden bei TE = 0,4 ms und isotroper Auflösung von 2 mm in allen drei Raumrichtungen.

22 230 Forschungsschwerpunkt E Metabolische und physiologische Charakterisierung von Tumoren mit MR- Spektroskopie (E0202) P. Bachert, S. Sammet, T. Wilhelm, S. Kirsch, L. Schröder, M. Streckenbach In Zusammenarbeit mit: H.-P. Schlemmer, J. Debus DKFZ und K. Herfarth, Strahlenklinik der Universität Heidelberg; Y.L. Chan und D. Yeung, Prince-of-Wales Hospital/Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China; A.A. Maudsley und N. Schuff (University of California San Francisco/VA Medical Center, San Francisco, California, USA) Neben der Darstellung von Morphologie und Funktion durch Messung des Signals der Wasserstoff-Atomkerne ( 1 H) im menschlichen Körper mit der MR-Tomographie (MRT), ermöglicht die magnetische Resonanz auch die Beobachtung von Stoffwechselvorgängen im lebenden Gewebe. Diese Technik wird als MR-Spektroskopie (MRS) bezeichnet. Innerhalb der AG E0202 wird dieses nichtinvasive Verfahren weiterentwickelt und angewendet, insbesondere um Tumoren vor, im Verlauf und nach der Therapie zu untersuchen [1-3]. Wir arbeiten dabei intensiv mit der Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie AG E0101 zusammen. Speziell für die Diagnostik von Hirntumoren konnte im Rahmen einer klinischen Studie mit 56 Patienten gezeigt werden, dass die lokalisierte Protonen-NMR-Spektroskopie (Single-Voxel- 1 H-MRS) wichtige metabolische Information liefert, die es erlaubt, neoplastische (Tumorrezidiv) und nicht-neoplastische Gewebeveränderungen (Radionekrose) nach stereotaktischer Strahlentherapie zu unterscheiden [1, 2]. Die Studie wird z.zt. mit einer komplexeren Messtechnik (Multi-Voxel-MRS spektroskopische Bildgebung) fortgesetzt (Kooperation mit Prof. Maudsley, University of California San Francisco). Zuvor wurde im Rahmen eines DAAD-Austauschprogramms mit Prof. Chan, Prince-of-Wales Hospital/Chinese University of Hong Kong, die Wertigkeit beider Verfahren untersucht [3]. Bei den physikalischen Projekten wurde eine Technik zur schnellen spektroskopischen Bildgebung von Phosphor- 31-Kernen ( 31 P-EPSI) entwickelt. Die Sequenz wurde bei Probanden in funktionellen Untersuchungen des Wadenmuskels getestet [4]. Ausgehend von früheren Experimenten zur heteronuklearen (Cross-Polarisation, bei der die Technik des 1 H-Spinlock und die Zeitkonstante T 1H ( Spin- Gitter-Relaxationszeit im rotierenden Koordinatensystem) zum Tragen kommen, wurde das Potential von T 1H als MR- Kontrastparameter untersucht [5]. Die Pulssequenzen zur T 1H -gewichteten MR-Bildgebung, die am 1,5-T-Tomographen implementiert wurden, lieferten Aufnahmen mit deutlicher T 1H -Variation des Gewebes. Hirntumoren können damit von Normalgewebe abgegrenzt werden. Die Analyse ergab allerdings einen T 2 -ähnlichen Kontrast: wegen der notwendigen Begrenzung der B 1 -Feldstärke am Tomographen ist T 1H ( T 2. Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Schlemmer, H.-P.; Bachert, P.; Herfarth, K.K.; Zuna, I.; Debus, J.; van Kaick, G.: Proton MR spectroscopic evaluation of suspicious brain lesions after stereotactic radiotherapy. American Journal of Neuroradiology 22 (2001) [2] Schlemmer, H.-P.; Bachert, P.; Henze, M.; *Buslei, R.; Herfarth, K.K.; Debus, J.; van Kaick, G.: Differentiation of radiation necrosis from tumor progression using proton magnetic resonance spectroscopy. Neuroradiology 44 (2002) [3] *Chan, Y.L.; Schlemmer, H.; *Yeung, D.K.W.; Wilhelm, T.; Bachert, P.: Comparison of magnetic resonance spectroscopic imaging and single voxel magnetic resonance spectroscopy for suspected recurrent brain tumour or radiation necrosis. Journal of Hong Kong College of Radiology 4 (2001) [4] Wilhelm, T.; Bachert, P.: In vivo 31 P echo-planar spectroscopic imaging of human calf muscle. Journal of Magnetic Resonance 149 (2001) [5] Sammet, S.; Bock, M.; Streckenbach, M.; Bachert, P.: Protonen-Spinlock und T1H-gewichtete MR-Bildgebung bei 1,5 T. Zeitschrift für Medizinische Physik 12 (2002) Qualitätssicherung (E0203) R. Bader, H.-J. Zabel, Ch. Bohris In Zusammenarbeit mit: Forschungs- und Entwicklungsabteilungen des Unternehmensbereichs Medizinische Technik (UBMed) der Fa. Siemens, Erlangen; Arbeitskreis NMR der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Physik, Gruppe Qualitätssicherung Hauptgegenstand und -ziel der Arbeitsgruppe ist eine abteilungsübergreifende projektgebundene Qualitätssicherung in den Bereichen der Magnetresonanztomographie, der Computertomographie, der Positronenemissionstomographie und der mammographischen Röntgendiagnostik sowie die Entwicklung neuer MR-Meßtechniken insbesondere die qualitative Verbesserung und forschungsbedingte Erweiterung der Hardware-Komponenten unter Berücksichtigung von Sicherheitsaspekten bei der medizinischen Anwendung von Hochfrequenz-Feldern. Eine leistungsfähige medizinische Ausrüstung auf hohem qualitativen Standard ist eine wesentliche Grundlage für eine aussagekräftige Diagnostik. Um hierfür die gerätetechnische Situation zu überprüfen und Verbesserungen zu erreichen, werden im Rahmen von nationalen und internationalen Qualitätssicherungsstudien ständig vergleichende Kontrollen durchgeführt und die Entwicklung neuer Meßmethoden vorangetrieben. Zur Erreichung und Unterstützung dieser Ziele wird die Einführung eines zertifizierten Qualitätsmanagementsystems angestrebt, das nach den EG-Richtlinien sowie den nationalen gesetzlichen Bestimmungen für medizinische Einrichtungen zukünftig gefordert und für die Zulassung selbst entwickelter Produkte in der medizinischen Forschung entscheidende Voraussetzung sein wird. Im Berichtszeitraum wurde die Entwicklung neuer MR- Meßtechniken insbesondere die qualitative Verbesserung der Hardware, wie z.b. Hochfrequenz-(HF)-Antennensysteme, an die Arbeitsgruppe E0206 Interventionelle Verfahren übergeben. Teilweise begonnen und zum Abschluß gebracht wurden Entwicklungen von HF-Antennensystemen für die MR-Bildgebung mit intravaskulären Kathetern und für die Natriumbildgebung am Herzen [1-3].

23 Ein möglicher biologischer Effekt bei MR-Untersuchungen ist die Erwärmung des Gewebes infolge hoher HF-Absorption. Die Überwachung dieser zunächst unerwünschten Prozesse sollte idealerweise mit Hilfe einer MR-Temperaturmeßtechnik erfolgen. Ausgangspunkt für die Entwicklung eines solchen Verfahrens war jedoch der dringende Bedarf einer nicht-invasiven Temperaturkontrolle für verschiedene therapeutische Temperaturanwendungen wie z.b. Hyperthermie, Laser- oder Ultraschallinduzierte Thermotherapie. Der Mangel eines geeigneten Überwachungsverfahrens ist zur Zeit der wohl am stärksten limitierende Faktor bei der Bewertung der genannten Therapiemodalitäten. Mit Hilfe der entwickelten Bildgebungstechnik ist es möglich, Temperaturänderungen unter Therapie nichtinvasiv zu quantifizieren. Diese bildpunktorientierte Berechnung von Temperaturbildern aus den Signaldifferenzen zweier MR-Bilder, die bei unterschiedlichen Temperaturen generiert wurden, erlaubt durch ihre hohe Zeitauflösung auch die Überwachung dynamischer Temperaturprozesse, wie sie insbesondere bei Laser- und Ultraschall- Therapieverfahren auftreten. Das Verfahren wurde erfolgreich bei der Überwachung der Hochtemperaturhyperthermie mit Hilfe hochenergetischen, fokussierten Ultraschalls eingesetzt [4-6]. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Bock M; Zabel HJ; Volz S; Semmler W: MR-Bildgebung mit aktiven intravaskulären Kathetern: Phantomexperimente an einem konventionellen MR-Tomographen. In: Medizinische Physik Hrsg.: P Kneschaurek. München: DGMP, (2000) [2] Bock M; Zabel HJ; Volz S; Semmler W: Towards tracking of active intravascular catheters: initial experiences with a standard MR scanner. In: Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. Hrsg.: European Society for Magnetic Resonance in Medicine and Biology. Paris: ESMRMB, (2000) 148. [3] Jerecic R; Bock M; Zabel HJ; Schad LR: Time resolved sodium imaging of the human heart at 1.5 T. In: Proceedings of the 8th Scientific Meeting of the Int. Magnetic Resonance in Medicine, Vol. 3. Hrsg.: International Society for Magnetic Resonance in Medicine. Denver, USA: ISMRM, (2000) [4] Bohris C; Rastert R; Jenne J; Simiantonakis I; Spoo J; Hlavac M; Huber P; Brix G; Debus J: MR monitoring of focused ultrasound surgery (FUS). In: Proceedings of the 8th Scientific Meeting of the Int. Magnetic Resonance in Medicine, Vol. 3. Hrsg.: International Society for Magnetic Resonance in Medicine. Denver, USA: ISMRM, (2000) [5] Jenne J; Rastert R; Simiantonakis I; Bohris C; Spoo J; Debus J; Huber P: A new treatment unit for MRI controlled HIFU therapy. Ultrasound in Medicine and Biology Suppl. 2, 26 (2000) A55. [6] Bohris C; Jenne JW; Rastert R; Simiantonakis I; Brix G; Spoo J; Hlavac M; Nemeth R; Huber PE; Debus J: MR-monitoring of focused ultrasound surgery in a breast tissue model in vivo. Magnetic Resonance Imaging, 19 (2001) Abb. 1: Vollautomatische Überlagerung von PET und CT Datensätzen durch Anwendung von gemeinsamen Bildinformationsmerkmalen. Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik Funktionelle und Molekulare Emissionstherapie (E0204) J. Peter, J. Doll, R. Saffrich, O. Bublitz, A. Werling, A. Lorenz In Zusammenarbeit mit: U. Haberkorn, L.G. Strauss, R. Bendl, J. Debus, DKFZ; P. Schlag, Abteilung Chirurgie Virchow-Klinikum, Berlin; L. Livieratos, MRC Cyclotron Unit, Hammersmith Hospital, London, UK; D.L. Bailey, MRC Cyclotron Unit, Hammersmith Hospital, London, UK; J.S. Karp, Department of Radiology, University of Pennsylvania, USA; C.C. Watson, CTI PET Systems, Inc., Knoxville, USA; M.F. Smith, Thomas Jefferson National Accelerator Facility, Newport News, USA; R.J. Jasczcak, Department of Radiology, Duke University Medical Center, Durham, USA Metabolische Bildgebung Aufgrund der hohen physikalischen Sensitivität der in der Nuklearmedizin angewandten emissionstomographischen bildgebenden Verfahren Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzel-Photonen-Emissions-Tomographie (SPECT) finden diese Modalitäten in der klinischen Diagnostik breite Anwendung zur Visualisierung der räumlichen funktionalen Organisation von lebenden Organismen. Zur Erfassung und Quantifizierung physiologischer und metabolischer Prozesse im Körper wird insbesondere am DKFZ die PET eingesetzt, welche eine Differenzierung und Charakterisierung des Wachstumsverhaltens von Tumorgewebe durch die Beurteilung der Bioverteilung und Metabolisierung von radiomarkierten Molekülen (Tracer) bei hoher räumlicher Auflösung ermöglicht. Durch Anwendung applikationsspezifischer Rekonstruktionsverfahren sowie pharmakokinetischer Modelle kann nicht nur die absolute Tracerkonzentration während der tomographischen Aufnahme berechnet werden, sondern darüber hinaus lassen sich Informationen über stoffwechselspezifische Umsatzraten, Rezeptorkonzentrationen oder Gewebedurchblutung sowohl räumlich als auch zeitlich ableiten. Schnelle Bildrekonstruktions-, Korrektur- und Überlagerungsverfahren Eine optimale Berechnung der Aktivitätsverteilung ist unverzichtbare Vorraussetzung für die medizinische Interpretation der PET-Daten. Zur Korrektur von physikalisch bedingter Photonenschwächung und -streung im Gewebe wurden verschiedene Methoden und deren Leistungsfähigkeit in verschiedenen Körperregionen untersucht. Ein klinisch angewandtes Model zur Streukorrektur, unentbehrlich zur korrekten Rekonstruktion insbesondere von 3D-PET-Daten, wurde durch die Entwicklung eines neuen Algorithmus wesentlich optimiert und beschleunigt. Neue iterative Rekonstruktionsmethoden zur konvergenzbeschleunigten Rekonstruktion wurden entwickelt. Erweiterte Anwendung der Positronenemissionstomographie in der Onkologie ist die Überlagerung berechneter Aktivitätskonzentrationen mit morphologischen bildgebende Verfahren. Es wurden neue Techniken untersucht mit deren Hilfe sich PET-Aufnahmen ohne zusätzliche Hilfskoordinaten räumlich exakt auf MR- oder CT-Datensätze übertragen lassen. PET und SPECT Simulation und hybride anthropomorphische Phantome Abhängig von der mittels Monte Carlo (MC) Simulation zu untersuchenden Fragestellung (Physik der Bildgebung, 231

24 232 Forschungsschwerpunkt E Rekonstruktions- und Korrekturalgorithmik, Biokinetik, etc.) oder weiteren Aspekten (räumliche Auflösung, Simulationsperformance, u.a.) wurden für verschiedene Simulationsstudien sowohl analytische als auch tomographische/ diskretisierte anthropomorphische Phantommodelle entwickelt. Um Photonenstrahlberechnungen auf mehrfach hybride Phantome, d.h. willkürliche Kompositionen beider Phantommodelle, in 4D (z.b. Herzdynamik) anzuwenden, wurde ein spezielles Monte Carlo Programm entwickelt, welches sich zur Simulation aller klinisch relevanten SPECT und PET Geometrien und Kamerasysteme eignet. Unter Anderem wurden analytische Torsophantome auf der Basis von superquadratischen Flächen einschließlich der Approximation von Herz- und Atmungsdynamik sowie analytisch modellierte Hirntumoren zur Implementierung innerhalb eines segmentierten MR-Hirndatenvolumens entwickelt. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Brix G; Henze M; Doll J; Lucht R; Zaers J; Trojan H; Knopp MV; Haberkorn U: Diagnostic evaluation of the breast using PET: optimization of data acquisition and postprocessing. Nuklearmedizin, 39 (2000) [2] Henze M; Schuhmacher J; Hipp R*; Kowalski J*; Becker DW; Doll J; Mäcke HR*; Debus J; Haberkorn U: PET imaging of somatostatin receptors using [(68)GA]DOTA-D- Phe(1)-Tyr(3)- octreotide: First results in patients with meningiomas. Journal of Nuclear Medicine 42 (2001) [3] Haberkorn U; Bellemann ME; Brix G; Kamencic H; Morr I; Traut U; Altmann A; Doll J; Blatter J; Kinschert R: Apoptosis and changes in glucose transport early after treatment of Morris hepatoma with gemcitabine. Eur J Nucl Med 2001; 28: [4] Schuhmacher J; Kaul S; Klivenyi G; Junkermann H; Magener A, Henze M; Doll J; Haberkorn U; Amelung F; *Bastert G: Immunoscintigraphy with Positron Emission Tomography: Gallium-68 Chelate Imaging of Breast Cancer Pretargeted with Bispecific Anti-MUC1/Anti-Ga. Cancer Res. 2001; 61: [5] Brix, G, Ziegler S, Bellemann ME; Doll J; Schosser R; Lucht R, Krieter H; Nosske D; Haberkorn U: Quantification of [ 18 F]FDG Uptake in the Normal Liver Using Dynamik PET: Impact and Modelling of the Dual Hepatic Blood Supply. J Nucl Med 2001; 42: [6] Brix G; Henze M; Knopp M; Lucht R, Doll J, Junkermann H; Hawighorst H; Haberkorn U: Comparision of pharmacokinetik MRI and [ 18 F]fluorodeoxyglucose PET in the diagnosis of breast cancer: initial experience. Eur. Radiol. 2001; 11: Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik Wirkung interner Alphastrahlung (E0205) H. Wesch, F. Amelung, A. Eisenmenger, S. Heeger In Zusammenarbeit mit: K. Braun, U. Haberkorn, M. Hollstein, W.- D. Lehmann, G. Moldenhauer, M. Wind, G. Wolber, DKFZ; C. Apostolidis, T. Nikula, Institut für Transurane, Karlsruhe; R. Haas, Universitätsklinik Düsseldorf; J. Mehlhorn, Institut für Pathologie, Dortmund; K.-M. Müller, Th. Wiethege, Institut für Pathologie, Bochum; G. Egerer, Universitätsklinik Heidelberg; H. Schulz, Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften, St. Augustin Danksagung: Die Forschungsprojekte wurden unterstützt durch das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit mit Projektnummer StSch4242 und StSch4281 und durch die Europäische Gemeinschaft mit Fördernummer IN Das Forschungsprogramm der Arbeitsgruppe umfasst die Untersuchung der Langzeitwirkung interner Alphastrahlung beim Menschen sowie deren therapeutisches Potential im Rahmen der Radioimmuntherapie bei Krebspatienten. In Deutschland existieren im Wesentlichen zwei umfangreiche Populationen, die chronisch einer Alphastrahlung ausgesetzt waren. Personen der ersten Gruppe wurde in den Jahren 1930 bis 1950 zur Röntgendiagnostik das Kontrastmittel Thorotrast (eine kolloidale Lösung von Thoriumdioxyd) injiziert. Die Ergebnisse der Deutschen Thorotrast-Studie werden detailliert im Bericht der Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie beschrieben. Bei der zweiten Gruppe handelt es sich um Uranerzbergarbeiter aus Sachsen und Thüringen. Des weiteren werden in präklinischen Tierexperimenten die Biodistribution und Toxizität von 213 Bi-gekoppelten Radioimmunkonjugaten untersucht. Diese Verbindungen werden in einer ersten klinischen Pilotstudie (Phase I) zur Therapie von malignen Lymphomen getestet. Im Rahmen einer tierexperimentellen Langzeitstudie wird die Wirkung chronischer und akuter Belastung durch Alphastrahler untersucht. Die Uranerzbergarbeiter der WISMUT AG der ehemaligen DDR stellen weltweit die größte Kohorte von Rn-222 und (Uran-) Staub-exponierten Arbeitern dar. Ein pathologisch orientiertes Forschungsprogramm unter Leitung des DKFZ evaluiert das Zentralarchiv des Instituts für Pathologie des Krankenhauses Stollberg, das zum Gesundheitswesen der ehemaligen Sowjetisch-Deutschen Aktiengesellschaft Wismut gehörte. Das Archiv beinhaltet Gewebeproben und Patientenprotokolle von ca Autopsie-Fällen aus den Jahren Mehr als der Fälle wurden als Arbeiter im Uranbergbau identifiziert; deren Haupttodesursache und Begleiterkrankungen wurden ermittelt und nach ICD 9 klassifiziert. Im Vergleich für bösartige Tumoren von Bergarbeitern vs. Normalbevölkerung der Bergbaugebiete ergab sich ein erhöhter Anteil von Lungentumoren für Männer. Die Häufigkeit für andere solide Tumoren und Leukämien zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Änderungen für diese Aussage können jedoch auftreten, wenn man die Krebshäufigkeit nach weiteren Faktoren wie Berufsanamnese, Altersverteilung, Rauchgewohnheit usw. aufsplittet. Die Hypothese von gehäuften, strahlenbedingten p53 Mutationen bei Plattenepithelkarzinomen konnte nicht bestätigt werden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen siliko-

25 tischen Lungenveränderungen und der Entwicklung von bösartigen Lungentumoren konnte nicht nachgewiesen werden. Rechenprogramme zur Ermittlung der genauen Expositionsdaten auf Basis der Berufsanamnesen befinden sich in der Prüfphase. Im Fortgang der Untersuchungen werden die pathologischen Befunde mit den Expositionsdaten und den mittels einem hochauflösendem Element-Massenspektrometer mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) in fallbezogenen Gewebeproben ermittelten Schadstoffgehalten für Uran, Arsen und diverse Schwermetalle statistisch ausgewertet und zudem das biokinetische Modell der ICRP (International Commission on Radiological Protection) für Uran überprüft [1,2,3,4]. Ein weiteres Forschungsgebiet der Arbeitsgruppe ist die Untersuchung der Einsatzmöglichkeit von Alphastrahlern im Rahmen von radioimmuntherapeutischen Konzepten. In einem von der Europäischen Kommission finanziell geförderten Joint Research Projekt wird zunächst die Anwendbarkeit der Methode bei Non-Hodgkin Lymphomen untersucht. Unter Ausnutzung der speziellen physikalischen Eigenschaften des Alpha-Strahlers Bismuth-213 (kurze Halbwertszeit von 45.6 min., hoher linearer Energietransfer innerhalb weniger als 100 µm Wegstrecke) in Verbindung mit der Targetspezifität von monoklonalen Antikörpern kann eventuell eine verbesserte Tumortherapie bei Reduzierung systemischer Toxizitäten erreicht werden. In präklinischen Tierexperimenten wurden die Bioverteilung und die Toxizität von zwei verschiedenen Antikörpern untersucht: ein kommerziell erhältlicher chimärischer anti-cd20-antikörper (Rituximab, Mabthera ) und ein muriner Antikörper mit hoher Affinität gegen das CD19- Antigen (HD37); exprimiert auf B-Lymphozyten. Die Antikörper wurden dabei mittels des bifunktionellen Chelators CHX-A -DTPA als Linkermolekül mit den Radioisotopen 205/206 Bi (Biodistribution) bzw. 213 Bi (Toxizität) konjugiert. Die Resultate zeigten für beide Radiokonjugate hervorragende Stabilitätseigenschaften in vivo und ebenfalls eine günstige Bioverteilung mit langer Verweildauer im Blutpool und fehlender unspezifischer Anreicherung in den Organen. Die Daten der Bioverteilung dienten als Grundlage zur Abschätzung der Organdosen im Menschen für eine klinische Phase-I-Studie. Zur Bestimmung der strahleninduzierten Toxizität wurden Balb/c-Mäusen ansteigende Dosisstufen der 213 Bi-markierten anti-cd19 und anti-cd20 Antikörper intravenös injiziert. Die LD10 lag im Bereich MBq pro Tier und damit, auf das Körpergewicht bezogen, 10 mal höher als die höchste geplante Aktivität in der klinischen Studie. Als die Dosis limitierende Toxizität wurde erwartungsgemäß die Myelosuppression ermittelt. Neben leichten Veränderungen in den Milzen der Tiere konnte histopathologisch und klinisch-chemisch keine weitere Toxizität der geprüften Substanzen festgestellt werden. Aufgrund dieser Daten wurde die klinische Phase I-Studie Alpha-Immuntherapie mit 213 Bi-gekoppelten, chimärischen CD20-Antikörpern (Mabthera ) für Patienten mit therapierefraktären B-Zell-Erkrankungen als Dosiseskalationsstudie durchgeführt. Insgesamt je drei Patienten erhielten die Dosisstufen 15, 30 und 45 mci in 2-3 Fraktionen intravenös via zentralem Venenkatheter appliziert. Akute Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Zwei Patienten zeigten Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik eine Grad 1 Leukopenie nach CTC-Kriterien ( Common Toxicity Criteria ). Weitere toxische Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, so dass bis zum jetzigen Zeitpunkt weder eine Dosis limitierende Toxizität (DLT) noch eine maximal tolerable Dosis (MTD) bestimmt werden konnten. Ein mögliches Ansprechen auf die Therapie konnte bei einem Patienten beobachtet werden. In einem weiteren Tierexperiment mit Balb/c-Mäusen werden die Langzeitwirkungen der 213 Bi-markierten Antikörper überprüft. Dabei werden die kurzlebigen Radioimmunkonjugate zweier unterschiedlicher Dosisstufen verglichen mit dem langlebigen Alpha-Strahler Thorotrast (s.o.) und einer unbehandelten Kontrollgruppe. Diese Untersuchung soll zum einen die Unterschiede der Wirkungen von Alpha-Strahlung bei einer kurzzeitigen bzw. chronischen Belastung gleicher kumulativer Dosis aufzeigen. Zum anderen soll durch diesen Versuch die therapeutische Sicherheit der Radioimmunkonjugate über eine akute Phase hinaus dokumentiert werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass erst nach einem Jahr bei der Tiergruppe, deren Dosis als Grundlage für die Dosisabschätzung beim Menschen genommen wurde, eine deutlich verkürzte Überlebenszeit festzustellen ist. Die histopathologische Auswertung der verstorbenen Tiere ist zum Berichtszeitpunkt noch nicht abgeschlossen [5,6]. Wie bisher werden die von der Arbeitsgruppe entwickelten Verfahren zum Nachweis von Schwermetallen und anderen Elementen im Spuren- und Ultra-Spurenbereich unter Nutzung der ICP-MS im Rahmen von Kooperationsprojekten innerhalb und außerhalb des DKFZ eingesetzt. Hierbei ist insbesondere die Bestimmung von Protein Phosphoryllierung mittels µlc-icp-ms zu erwähnen [7-13]. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] *Wiethege Th, Wesch H, *Mehlhorn J, Hollstein M, *Wegener K, Bartsch H, *Müller K-M: Die Deutsche Uranbergarbeiter-Studie - Teilprojekt Pathologie. Uranerzbergbau und Berufsgenossenschaften. BG 111 (2):84-89 (2000) [2] *Wiethege T, Wesch H, *Müller K-M: Radon - ein strahlendes Thema: Daten und Fakten des Pathologen. Atemw.-Lungenkrkh. Jahrgang 26, Nr.12/2000, (2000) [3] Yang Q, Wesch H, *Müller K-M, Bartsch H, *Wegener K, Hollstein M: Analysis of radon-associated sqamous cell carcinomas of the lung for a p53 gene hotspot mutation. British Journal of Cancer 82(4), (2000) [4] *Boivin-Angele S, *Lefrancois L, *Froment O, *Spiethoff A, *Bogdanffy M.S, *Wegener K, Wesch H, *Barbin A, *Bancel B, *Trepo C, Bartsch H, *Swenberg J, *Marion M-J. Ras Gene Mutations in vinyl chloride-induced liver tumours are carcinogenspecific but vary with cell type and species. Int J Cancer.85, (2000). [5] Heeger S, Moldenhauer G, *Egerer G, Wesch H, *Wilmes A., *Voso MT, Bindl A., *Nikula T, *Apostolidis C, *Molinet R, *Brechbiel M, *Ho AD, *Haas R: Alpha-Radioimmunotherapy of B- cell non Hodgkin s lymphoma: Preclinical evaluation of 213 Bilabelled CD19- and CD20-CHX-A -DTPA conjugates. Onkologie 23(7):47 (2000). [6] Heeger S, Moldenhauer G, *Egerer G, Wesch H, Eisenmenger A, *Nikula T, *Apostolidis C, *Janssens W, *Brechbiel M, *Ho A.D, Haberkorn U, *Haas R: Alpha-Radioimmunotherapy of B-cell non Hodgkin s lymphoma using 213 Bi-labelled anti-cd19- and anti- CD20-CHX-A -DTPA conjugates. Onkologie 24(6):72 (2001). 233

26 234 Forschungsschwerpunkt E [7] Wind M, *Edler M, *Jakubowski N, *Linscheid M, Wesch H, Lehmann W D: Analysis of Protein Phosphorylation by Capillary Liquid Chromatography Coupled to Element Mass Spectrometry with 31 P Detection and to Electrospray Mass Spectrometry. Analytical Chemistry. 73(1) (2001) [8] Wind M, Wesch H, Lehmann WD: Protein phosphorylation degree: determination by capillary liquid chromatography and inductively coupled plasma mass spectrometry. Anal Chem ;73(13): (2001) [9] Schuhmacher J, Kaul S, Klivenyi G, Junkermann H, Magener A, Henze M, Doll J, Haberkorn U, Amelung F, *Bastert G. Immunoscintigraphy with positron emission tomography: gallium- 68 chelate imaging of breast cancer pretargeted with bispecific anti-muc1/anti-ga chelate antibodies. Cancer Res. May 1;61(9): (2001) [10] Klein RG, Schmezer P, Amelung F, *Schroeder HG, *Woeste W, *Wolf J: Carcinogenicity assays of wood dust and wood additives in rats exposed by long-term inhalation.: Int Arch Occup Environ Health Mar;74(2): (2001) [11] Amtmann E, Zoller M, Wesch H, *Schilling G: Antitumoral activity of a sulphur-containing platinum complex with an acidic ph optimum. Cancer Chemother Pharmacol 47(6):461-6 (2001) [12] Wolber G, Braun K, Eisenmenger A., Sobkowiak T, Bankamp A., Semmler W: Untersuchungen zur Bor-Neutronen-Einfang- Therapie (BNCT) in Feldern schneller Neutronen. Präsentation zur 32. Jahrestagung für medizinische Physik der DGMP, Berlin, ; Medizinische Physik, Hrsg.: K. Welker, K. Zink, ISBN (2001) [13] *Mehls O, *Knöller N, *Oh J, Wesch H, *Wünsche B, *Schmitt KP: Daily but not pulse calcitriol therapy improves growth in experimental uremia. Pediatr Nephrol 14, (2000) Interventionelle Verfahren (E0206) M. Bock, B. Dillenberger, R. Umathum, S. Volz, H.-J. Zabel, H. Zimmermann, S. Zühlsdorff In Zusammenarbeit mit: S. Delorme, O. Schönberg, G. van Kaick, DKFZ; G. Kauffmann, P. Hallscheidt, Radiologische Universitätsklinik Heidelberg; W. Nitz, H. Meyer, S. Thesen, Siemens Medical Solutions, Erlangen; B. Guttmann, T. Remmele, Innomedic GmbH, Herxheim; E. Hempel, H. Fischer, Forschungszentrum Karlsruhe In der interventionellen Radiologie werden minimal-invasive Therapieformen verwendet, die im Vergleich zu konventionellen, offenen Operationen den Zugang zum Zielorgan im menschlichen Körper über Biopsienadeln oder Katheter suchen. In dieser Arbeitsgruppe werden magnetresonanztomographische (MR) Verfahren für den Einsatz in der onkologischen, interventionellen Radiologie entwikkelt. Da es schwierig ist, minimal-invasive Operationen an geschlossenen Hochfeld-MR-Tomographen durchzuführen, wurde die MR Tomographie bisher nahezu ausschliesslich in der diagnostischen Radiologie eingesetzt. Die MR-Bildgebung bietet jedoch eine grosse Vielfalt an diagnostischen Informationen sowohl über die Morphologie als auch die Gewebefunktion, was sie zu einer idealen Bildgebungsmodalität für viele interventionelle Eingriffe machen würde. Wenn z.b. die durch eine Therapie verursachte Änderung der Blutversorgung mit Hilfe der MR Angiographie [1] während einer minimal-invasiven Operation dargestellt oder die Vitalität eines Gewebes durch einen optimierten MR-Kontrast [2] abgebildet werden könnte, so würde dies die Qualität eines solchen Eingriffs sicher verbessern. Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik Um MR-geführte Interventionen durchführen zu können, wurde ein konventioneller 1.5 Tesla Ganzkörpertomograph in einem Sterilbereich installiert. Techniken zur Lokalisation der Operationsinstrumente wurden implementiert, um z.b. Chemotherapeutika lokal über Katheter verabreichen zu können. Da kommerziell erhältliche Katheter im MR- Bild nicht sichtbar sind, wurden spezielle Katheter mit kleinen Hochfrequenzspulen verwendet. Das MR-Signal dieser Markierungsspulen in Verbindung mit einer massgeschneiderten schnellen Signalkodierung erlaubt es, das bewegte Instrument in Echtzeit zu verfolgen [3]. Weil die Instrumentenverfolgung allein noch nicht die permanent in Bewegung befindliche Anatomie (z.b. im Abdomen) abbildet, wurden schnelle MR Pulssequenzen mit der Instrumentenverfolgung kombiniert. Schliesslich wurde der MR Tomograph so programmiert, dass die Position der bildgebenden Schicht automatisch an den aktuellen Aufenthaltsort des Katheters verlagert wird, so dass der interventionelle Radiologe während eines Eingriffs nur durch die Instrumentenbewegung die MR-Bildgebung steuert und keine weiteren Eingaben am Tomographen tätigen muss. Erste Tierexperimente haben gezeigt, dass diese automatische Schichtverfolgung dem interventionellen Radiologen sehr bei der Operation hilft und gleichzeitig die Darstellung des Zielorgans verbessert. Die Hard- und Software, die in diesem Projekt entwickelt werden, sind nicht nur für intravaskuläre Eingriffe einsetzbar, sondern können auch für andere interventionelle oder funktionelle MR-Verfahren genutzt werden. In dem Projekt werden sie z.b. verwendet, um Substanzen lokal in Tumoren zu injizieren oder die Platzierung einer Biopsienadel zu überwachen. Hierfür wird mit externen Partnern (FZ Karlsruhe und Innomedic) ein Robotersystem entwickelt, das innerhalb der engen Tomographenröhre betrieben werden kann. Zur Zeit werden schnelle MR-Bildgebungstechniken zur Bestimmung der Gewebevitalität und -funktion implementiert, die mit bestehenden Verfahren zur Instrumentenverfolgung kombiniert werden. Durch diese Technologie wird es in naher Zukunft möglich sein, eine vollständig MR-geführte Operation innerhalb eines geschlossenen MR-Tomographen durchzuführen. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Bock M., Schoenberg S.O., Floemer F., Schad L. R.: Separation of arteries and veins in 3D MR angiography using correlation analysis. Magnetic Resonance in Medicine 43 (2000) [2] Essig M., Bock M.: Contrast optimization of fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) MR imaging in patients with high CSF blood or protein content. Magnetic Resonance in Medicine 43 (2000) [3] Bock M., Volz S., Zühlsdorff S., Zabel H.-J., Umathum R., Semmler W.: Optimised real time catheter tracking on a conventional MR scanner. Excerpta Medica, Int. Congress Series 1230 (2000) [4] Schoenberg S. O., Bock M., *Just A.: Experimental flow and perfusion measurement in an animal model with magnetic resonance tomography. Radiologe 41 (2001)

27 Neutronendosimetrie (E 0207) G. Wolber In Zusammenarbeit mit: P. Peschke, K. Braun, J. Schuhmacher, H. Hauser, H. Wesch DKFZ Die in früheren Berichten begründeten Arbeiten zur Untersuchung der strahlenphysikalischen und biologischen bzw. pharmakologischen Grundlagen einer Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy) mit schnellen Neutronen stehen vor dem Abschluss. Das Ziel der laufenden dosimetrischen Untersuchungen ist der Nachweis, daß ein speziell formulierter Bor-10-Träger unter praktisch relevanten dosimetrischen Bestrahlungsbedingungen in vivo eine merkliche Steigerung der biologischen Strahleneffekte schneller Neutronen bewirken kann. Das grundlegende pharmakologische Problem maximaler Aufnahme eines Bor10-Präparates im Kern von Krebszellen wird in der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie, AG Biologie (K. Braun, siehe Bericht der AG E 505) bearbeitet. Das dort entwickelte Trägersystem kann die Zell- und Kernmembran überwinden, und damit den Strahleneffekt der Bor-10-Zerfallsprdukte in die unmittelbare Nachbarschaft der DNA verlegen, welche das wesentliche Ziel strahlentherapeutischer Interventionen darstellt. Erste Versuche in vitro an HeLa-S-Zellen, die zur Zeit verifiziert und erweitert werden, haben gezeigt, dass in vitro nach 1,5 Gy schnellen Neutronen im Moderator in Verbindung mit den dort entstehenden langsamen Neutronen ein deutlicher zusätzlicher Effekt auf das Überleben der Zellen zu beobachten ist (Überlebensrate S = 0% mit Bor-10 gegenüber S = 20% ohne Bor-10). In einem zylindrischen Plexiglasphantom wurden die Dosis der schnellen Neutronen mit einer gewebeäquivalenten Ionisationskammer sowie die Fluenzen der in wasserstoffhaltigem Material moderierten Neutronen mit der Gold- Cadmium-Methode in Abhängigkeit von der Tiefe im Phantom und der Größe des Neutronenfeldes gemessen. Aus dem Quotienten F = Thermische Fluenz pro Gray Dosis zusammen mit der Bor-10-Konzentration im Zielgebiet läßt sich die zusätzliche BNC-Dosis abschätzen. Als Ergebnis zeigt sich, dass sowohl die Dosis der schnellen als auch die Fluenz der langsamen Neutronen mit der Feldgröße ansteigen und zwar so, dass der Parameter F ebenfalls eine steigende Funktion der Feldgröße wird (Abb. 1). Das heißt umgekehrt, dass gerade bei kleinen Feldern, die im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Anwendung günstig sind, der Beitrag der langsamen Neutronen zur lokalen Gesamtdosis suboptimal erscheint. Es wird daher sehr auf die Effektivität des Bor10-Präparates ankommen, ob diese therapeutische Modalität auch unter ungünstigen physikalischen Bedingungen praktisch, d. h. auch klinisch relevant wird. Die strahlenbiologischen Untersuchungen werden zur Zeit zur Verifikation wiederholt und anschließend mit Blick auf das Verhalten in vivo (Spezifität, Toxizität, Organverteilung) fortgesetzt. Abteilung E0200 Biophysik und medizinische Strahlenphysik Molekulare Diagnostik (E0208) J. Meding Das Ziel der im Aufbau befindlichen Arbeitsgruppe Molekulare Diagnostik ist die Erforschung und Bereitstellung von krankheitsspezifischen Kontrastmitteln für die bildgebende Diagnostik, insbesondere für die Magnetresonanz- und die Positronenemissionstomographie. Molekulare Besonderheiten von Tumore sollen durch die hochspezifische Anreicherung dieser Kontrastmittel nicht-invasiv dargestellt werden, um kleinste Metastasen auffinden und die Eigenschaften von Tumoren und Metastasen, wie zum Beispiel den Grad der Malignität ohne weitere Biopsien schon bei den ersten radiologischen Untersuchungen bestimmen zu können. Auf der Basis dieser bildgebenden Feindiagnostik soll die optimale Therapieform ausgewählt werden können. Im Spätsommer 2001 wurde mit dem Aufbau der Laboratorien begonnen. Eine Zellkultur und ein biochemisches Labor, in denen in Zukunft auch humanes Gewebe bearbeitet werden wird, wurden bis zum Ende des Jahres mit Geräten ausgestattet, die umfangreiche Analysen wie beispielsweise 2D-Elektrophoresen ermöglichen. Im Jahr 2002 werden weitere Arbeitsmöglichkeiten geschaffen. Die Molekulare Diagnostik wird in den nächsten Jahren spezifische Targets (Molekulare Zielstrukturen) für die bildgebende Tumordiagnostik identifizieren bzw. verifizieren und entsprechende Target-spezifische Kontrastmittel entwickeln. Im Jahr 2002 werden zunächst dafür notwendige, zum Teil neuartige Analyseverfahren entwickelt und etabliert. 235

28 Abteilung E0300 Radiochemie und Radiopharmakologie Abteilung Radiochemie und Radiopharmakologie (E0300) Leiter: Prof. Dr. Michael Eisenhut (kommissarisch) 236 Wissenschaftliche Mitarbeiter Dr. Dirk Becker (- 05/00) Dr. Joseph Eisenbarth Dr. Matthias Gilbert (08/00 - ) Dr. Gabor Klivényi (- 12/00) Dr. Jochen Schuhmacher Dr. Hannsjörg Sinn Dipl. Chem. Klaus Weber Dr. Christine Wodarski (-05/00) Dr. Andreas Wunder Dr. Stefan Zeisler (- 03/00) Doktoranden Dipl. Chem. Stefan Martin (- 10/00) Gastwissenschaftler: Dr. Thomas Fietz (- 01/01) Dr. Stefan Martin ( )?? Technische Angestellte Nicole DiGallo (Azubi, 06/01 -) Hans Gasper (- 09/01) Harald Hauser Bettina Helfert (Azubi, -06/01) Heike Marx Ronald Matys Dorina Rauch (- 06/01) Armin Runz Ursula Schierbaum (- 12/01) Hans-Hermann Schrenk Ulrike Wagner-Utermann Sekretariat Angela Celso In der Abteilung Radiochemie/Radiopharmakologie werden Arzneimittel entwickelt, die für die Tumordiagnostik und Tumortherapie verwendet werden können. Die weitergehende präklinische und klinische Prüfung von neuentwickelten Radiopharmaka wird in Zusammenarbeit mit der Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin durchgeführt (siehe E0600). Die Single Photon Emission Tomography (SPECT) und die Positron Emission Tomography (PET) sind bildgebende Verfahren, die physikalisch kurzlebige Radioisotope gekoppelt mit speziellen Trägermolekülen im Körper ortsaufgelöst nachweisen. Die radiomarkierten Trägermoleküle ermöglichen die Anreicherung in z.b. Tumorgewebe und damit die Aufkonzentrierung der anhängenden Radioisotope. Beide Teile, die Radiosotopenproduktion und die Synthese von geeigneten Trägermolekülen, setzen sehr unterschiedliche Arbeitstechniken voraus. Für die eigene Herstellung von Radioisotopen (hier ausschließlich Positronenstrahler) wird ein Zyklotron eingesetzt (siehe auch E0207). Die Entwicklung von Trägersubstanzen wird in chemischen Syntheselabors durchgeführt. Die Zusammenführung von beiden Verfahren, die dann zu sogenannten Radiopharmaka führen sollen, findet in speziell ausgerüsteten Laboratorien statt (Strahlenschutzbereich, Reinraum). Die Anwendung neuer Studienpräparate am Patienten ziehen umfangreiche Vorarbeiten nach sich. Zuerst ist ein Genehmigungsverfahren bei der für die Herstellung aufsichtsführenden Behörde zu durchlaufen. Gleichzeitig müssen durch die Medizin Genehmigungsverfahren für die Durchführung klinischer Studien auf den Weg gebracht werden (E0600). Die Zeitdauer bis zur Genehmigung beträgt erfahrungsgemäß zusammen ca Monate. Zur Bewältigung der anstehenden Aufgaben und wissenschaftlichen Projekte sind vier Arbeitsgruppen aktiv: Gruppe Funktion Leiter E0301 Radiopharmakaherstellung Dr. J. Eisenbarth und K. Weber E0302 Immundiagnostika Dr. J. Schuhmacher E0303 Wirkstoff-Transporter Dr. H. Sinn E0304 Neue Radiopharmaka Prof. M. Eisenhut Die Radiopharmakaherstellung wird unter der Verantwortung von Herstellungsleiter und Kontrolleiter nach GMP- Richtlinien durchgeführt. In diesem Zusammenhang sind insbesondere Validierungen von Herstellungs- und Qualitätskontroll-Verfahren zu nennen, die für die Zulassung von [ 18 F]FDG aber auch für andere Studienpräparate notwendig sind. Hierzu gehören umfangreiche Dokumentationen, die den Verfahren behördlich geforderte Kontrollstrukturen verleiht. Das Paradigma P. Ehrlichs, Antikörper als Magic Bullet bei der Behandlung von Tumorerkrankungen verwenden zu können, wurde von der Nuklearmedizin auch für die onkologische Diagnostik und Therapie aufgegriffen. Die Verwendung von Antikörpern und Antikörperfragmenten als Trägermolekül von Radioisotopen einzusetzen, hat in den letzten zwei Jahrzehnten einen immensen Fortschritt erfahren. Nach der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern steht jetzt die Entwicklung und Anwendung rekombinanter Antikörper im Vordergrund. Gekoppelt mit dem sogenannten Pretargeting-Verfahren sind interessante Arbeiten entstanden, die klinische Anwendungen auch auf dem therapeutischen Anwendungsgebiet ermöglichen könnten. Pretargetingstrategien werden insbesondere mit dem Generatorisotop 68 Ga verfolgt. Außerdem sind im Rahmen von klinischen Prüfungen 68 Ga markierte Peptide im Einsatz. Die Entwicklung von Trägermolekülen, die über spezifische Anreicherungsmechanismen Radioisotope in Tumorzellen einschleusen, gehört zum Prinzip der nuklearmedizinischen Diagnostik. So ist es nicht verwunderlich, dass aus diesem Forschungsfeld Entwicklungsarbeiten entspringen, die sich mit dem Transport von Wirkstoffen beschäftigen. Erleichternd für diese Forschung kommt die Möglichkeit hinzu, Trägermoleküle zusätzlich mit Radioisotopen zu markieren, um Informationen über die In-Vivo- Eigenschaften der Neuentwicklungen zu erhalten. Humanes Serumalbumin (HSA) ist ein derartiges Trägerprotein, das hier für den Transport von Zytostatika und Fluoreszenzfarbstoffen eingesetzt wurde. Der langsam ablaufende katabole Stoffwechsel von HSA-Wirkstoffkonjugaten führt zu einer extrem langen biologischen Verfügbarkeit, die unter anderem auch eine geringe allgemeine Toxizität nach sich ziehen. Ein weiteres Projekt, das zu diesem Themenbereich gehört, ist die Verwendung von rezeptoraffinen Peptiden als Transporter von Oligodeoxynukleotiden (ODN). Die Aufnahme in Tumorzellen führt über die rezeptorvermittelte Endozytose zu der ansonsten nur in geringem Umfang stattfindenden Aufnahme von ODN s. Zu dem Thema Neue Radiopharmaka zählen auch Arbeiten über die

29 Synthese neuer Nucleoside als #smarker von Tumoren. Hier wurden insbesondere neue Markierungsvorläufer synthetisiert, die zur automatisierten Herstellung des neuen Radiopharmakons eingesetzt werden sollen. Schließlich hat für die Behandlung von Tumoren der programmierte Zelltod (Apoptose) eine immer deutlicher erkennbare Funktion. Deshalb wird die Bildgebung dieses zellbiologischen Vorgangs mit der Entwicklung von radiomarkierten Verbindungen angegangen. Radiopharmaka Herstellung (E0301) J. Eisenbarth, K. Weber, S. Martin, C. Wodarski, H. Marx, A. Runz, U. Wagner-Utermann, D. Rauch Kooperationen: U. Haberkorn, L. Strauss, J. Debus, alle DKFZ Der Schwerpunkt der Arbeiten liegt in der Versorgung der Nuklearmedizin mit Tracersubstanzen, die bei der Positronenemissionstomographie (PET) eingesetzt werden können. Im onkologischen Bereich ist PET von hohem Informationsgehalt bezüglich der Tumor-/Metatasenfindung, Tumorstaging, Therapieverlaufskontrolle und Rezidiv-/Narbenbeurteilung nach operativen und strahlentherapeutischen Eingriffen. Auch außerhalb des onkologischen Bereiches hat PET ein breites Anwendungsspektrum, z.b. in der Kardiologie, Neurologie und Psychiatrie. Je nach klinischer Fragestellung kommen unterschiedliche Tracer zum Einsatz. Hierbei muss zwischen sogenannten zugelassenen Arzneimitteln und Studienpräparaten unterschieden werden. Allen Herstellungsverfahren liegen GMP und GLP -Richtlinien zugrunde, wie sie z. B. in der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmen beschrieben werden. Zur Erfüllung dieser Richtlinien sind sehr hohe Anforderungen bezüglich der mikrobiologischen Überwachung sowohl der Produktions- und Portionierungsstätte als auch des Herstellungsprozesses, des Endproduktes und des Herstellungspersonals zu erfüllen. Die Qualitätskontrolle und Prozessdokumentation unterliegen ebenfalls gesetzlichen Vorgaben (Betriebsverordnung, AMG). Die Einhaltung dieser Qualitätsstandards wird von dem zuständigen Regierungspräsidium überwacht. Es kommt bei den von uns produzierten Radiopharmaka erschwerend hinzu, dass die Haltbarkeit bzw. Verwendbarkeit der Produkte durch die Nuklid-Halbwertszeiten von 3 bis 108 Minuten stark eingeschränkt ist. Außerdem sind Richtlinien für den Strahlenschutz zu erfüllen, welche die Strahlenbelastung des Herstellungspersonals so gering wie möglich hält. Um alle Auflagen erfüllen zu können wurde unter hohem Kosten- und Personalaufwand ein Produktionsreinraum und ein Abfüllraum der Klasse C, ausgestattet mit pharmazeutischen Isolatoren der Klasse A installiert werden. Hier wird das bisher einzige beim BfArM zugelassene PET-Radiopharmakon 2 -[ 18 F]-fluoro-2 deoxy-d-glucose ([ 18 F]FDG) hergestellt. Daneben können noch L-6-[ 18 F]-fluoro-3,4-dihydroxy-phenylalanin ([ 18 F]- DOPA) sowie [ 15 O]-Wasser und [ 11 C]-markierte Verbindungen als klinische Studienpräparate produziert werden. Die Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auf die Synthese von Vorläufersubstanzen, deren stereoselektive Abteilung E0300 Radiochemie und Radiopharmakologie Markierung mit [ 18 F]-F - das 3 -deoxy-3 -[ 18 F]-fluoro-thymidin ([ 18 F]-FLT), einen vielversprechenden neuen Proliferationsmarker ergibt [1]. Im Zuge dieser Arbeiten wurden eine große Anzahl von Precursoren synthetisiert, bspw. 5 - O-Dimethoxytrityl-O 2,3 -cyclothymidin [2], 3-N-Boc-1-(5-O- (4,4 -dimethoxytrityl)-3-o-nosyl-2-deoxy->-d-lyxofuranosyl)thymin [3,4] und 1-(3 -O-mesyl-2,5 -anhydro->-d-lyxofuranosyl)thymin [5]. Bisher konnte [ 18 F]-FLT mit diesen Precursoren in einer radiochemischen Ausbeute von 18% (EOB) erhalten werden. Ein weiterer interessanter Tracer ist das 2-[ 18 F]-Fluortyrosin. Dazu wurde ein neuartiger Syntheseprecursor entwickelt, der derzeit in Markierungsversuchen ausgetestet wird. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Darstellung von markierungsfähigen Nucleosiden wie den 5-(2-radiohaloethyl)- und den 5-(2-radiohalovinyl)-2 -deoxyuridinen bzw. den in vivo metabolisch stabileren 2 -fluoro-2 -deoxyanaloga. Diese Substanzklasse soll als Reportertracer in der Gen-Therapie mit dem Herpes-Simplex-Virus Thymidinkinase Suizidsytem (HSV-Tk) eingesetzt werden. Dabei wird als Prodrug eine Pyrimidinbase, die mit einer funktionellen Gruppe modifiziert ist (z.b. Ganciclovir), durch HSV-Tk und zelluläre Kinasen zum antimetabolisch-wirkenden Agens aktiviert. Dieser Vorgang führt dann zum Absterben der Zelle. Dasselbe geschieht mit dem Reportertracer, der, metabolisch eingefangen, Informationen über den Transfektionsgrad der Gentherapie liefert. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] W. Mier*, U. Haberkorn and M. Eisenhut. Editorial: [ 18 F]FLT; Portrait of a Proliferation Marker. Eur J Nucl Med. 2002; 29: [2] C. Wodarski, J. Eisenbarth, K. Weber, M. Henze, U. Haberkorn and M. Eisenhut.Synthesis of 3'-deoxy-3'-[ 18 F]fluoro-thymidine with 2,3 -O-anhydro-5 -O-(4,4 -dimethoxytrityl)thymidine.j Labeled Comp Radiopharm 2000; 43: [3] S.J. Martin, J.A. Eisenbarth, U. Wagner-Utermann, W. Mier*, M. Henze, H. Pritzkow*, U. Haberkorn, M. Eisenhut.A new precursor for the radiosynthesis of [ 18 F]FLT.Nucl Med Biol, 2002; 29: [4] S. Martin, J. Eisenbarth, U. Wagner-Utermann, M. Eisenhut, W. Mier. Markierungsfähige Verbindungen zur einfachen Synthese von 3'-[ 18 F]-3'-deoxythymidin und Verfahren zu deren Herstellung. Deutsche Patentanmeldung (2001) [5] J. Eisenbarth, S. Martin, U. Wagner-Utermann, M. Eisenhut. Schutzgruppenfreie Vorläufersubstanz für die Synthese von 3'- [ 18 F]-3'-deoxythymidin und Verfahren zu deren Herstellung. Deutsche Patentanmeldung (2001) [6] S. J. Martin, Inaugural-Dissertation: Synthese von Dioxabicyclooctenen und Thymidinderivaten sowie deren Markierung mit PET-geeigneten Nukliden. Naturwissensch.-Mathematische Gesamtfakultät, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg Immundiagnostika (E0302) J. Schuhmacher, G. Klivényi, H. Hauser, R. Matys Kooperationen: U. Haberkorn, M. Henze, P. Peschke alle DKFZ; S. Kaul, G. Bastert, Universitäts-Frauenklinik; H. Mäcke, Universität Basel. Für eine effektive nuklearmedizinische Tumordiagnostik und Therapie sind spezifische, radioaktiv markierte Tracer mit hoher Tumoranreicherung und schneller Ausscheidung aus den Normalgeweben notwendig. Als geeignete Trä- 237

30 238 Forschungsschwerpunkt E germoleküle für eine radioaktive Markierung haben sich monoklonale Antikörper und Antikörperkonstrukte sowie regulatorische, niedermolekulare Peptide erwiesen, die sich selektiv an Tumorzellen mit den entsprechenden Antigenen bzw. Rezeptoren binden. Bei den bildgebenden Verfahren in der nuklearmedizinischen Diagnostik nimmt die Positronenemissionstomographie auf Grund ihrer hohen Empfindlichkeit sowie ihrer guten Kontrast- und Ortsauflösung eine besondere Stellung ein. Mit Positronenstrahlern markierte Antikörper und Peptide erscheinen deshalb als erfolgversprechende Radiotracer für eine spezifische Tumordiagnostik mit PET. Unsere Ansätze für die Darstellung von Tumoren mit PET basieren auf Gallium-Chelatkomplexen, die sich durch eine hohe in vivo Stabilität auszeichnen. Diese Komplexe können zum einen in ungebundener Form als Hapten, in Kombination mit bispezifischen Antikörpern, und zum anderen gebunden an Oligopeptide zum Targeting von Tumoren eingesetzt werden. Zur Markierung dieser Komplexe stehen zwei Radionuklide zur Verfügung - das Gallium ein Gammastrahler mit 78 h Halbwertszeit - und das Gallium-68 - ein Positronenstrahler mit 68 min Halbwertszeit. Gallium-68 wird durch Eluation eines langlebigen Germanium-68/Gallium-68 Radionuklidgenerators hergestellt und ist damit über einen langen Zeitraum permanent verfügbar. Immunszintigraphie mit bispezifischen Antikörpern und PET Trotz hoher Spezifität zeigen radioaktiv markierte, monoklonale Antikörper (MAK) oftmals nur einen geringen Radioaktivitätskontrast zwischen Tumor und umgebenden Normalgeweben und führen damit zu falsch negativen Diagnosen. Ursachen dafür sind das hohes Molekulargewicht und die dadurch bedingte langsame Anreicherung in solidem Tumorgewebe sowie die lange, im Bereich von Tagen liegende, Halbwertszeit im Kreislauf. Der Einsatz von Positronenstrahlern in der Immunszintigraphie, mit ihren fast ausschließlich im Stundenbereich liegenden physikalischen Halbwertszeiten, erfordert deshalb eine wesentlich schnellere Radioaktivitätsanreicherung im Tumor sowie eine beschleunigte Ausscheidung der nicht spezifisch gebundenen Radioaktivität aus den Normalgeweben und dem Kreislauf. Eine Möglichkeit, diese Voraussetzungen zu erreichen, bietet ein mehrstufiges Tumortargeting. Sein zentraler Punkt ist die Verwendung bispezifischer Antikörper (BS-MAK), die nicht mehr von der Injektion, sondern erst nach ihrer Anreicherung im Tumorgewebe radioaktiv markiert werden. Abteilung E0300 Radiochemie und Radiopharmakologie Als konkreter Ansatz für eine Immunszintigraphie mit dem Positronenstrahler 68 Ga wurden die Reagenzien und die Dosierungsschemata für eine 3-stufige Targetingmethode entwickelt. Der erste Schritt ist die Injektion von BS-MAK, die sowohl 2 Bindungsepitope gegen ein tumorassoziiertes Antigen als auch ein Bindungsepitop gegen einen niedermolekularen, radioaktiv markierbaren Gallium-Polyaminocarbonsäure-Komplex besitzen (F(ab) 2 - F(ab) Konstrukte). Nach einer Lokalisationsphase von ca 20 Stunden, in der sich der unmarkierte BS-MAK im Tumorgewebe angereichert hat, werden im zweiten Schritt die Anti-Ga Komplex Bindungsepitope des noch im Blut befindlichen BS-MAK mit einem Blocker abgesättigt. Fünfzehn Minuten später wird der radioaktive Ga-Komplex injiziert. Dieser dringt auf Grund seines niedrigen Molekulargewichts schnell in das Tumorgewebe ein und bindet dort an dem vorhandenen BS-MAK. Die Markierung von noch im Kreislauf befindlichen BS-MAK wird durch den Blocker erheblich reduziert, und der nichtgebundene Anteil des radioaktiven Ga-Komplexes wird rasch über die Nieren ausgeschieden. Bisher wurden aus dem Anti-Ga Komplex MAK und 3 verschiedenen Anti-Tumor MAK BS-MAK hergestellt und im Nacktmausmodell überprüft. Dabei ergaben sich Kontrastwerte Tumor zu Blut von 2,5-4,5 eine Stunde nach Injektion des radioaktiven Gallium-68 Komplexes im Vergleich zu 0,7-0,9 für die entsprechenden Jod-131 markierten nativen Anti-Tumor MAK Stunden nach ihrer Injektion. Als erster Schritt zur klinischen Überprüfung der Methode wurde ein Anti-Mucin/Anti-Ga-Komplex BS-MAK zum Nachweis des Mamma-Ca hergestellt. Der verwendete Anti-Mucin MAK 12 H 12 erkennt das tumorassoziierte Glykoprotein TAG 12, das sich in seiner Glykosylierung vom normalen Mucin (MUC-1) auf gesunden Epithelzellen unterscheidet. Bisher wurden 10 Patientinnen mit histologisch gesichertem Mamma-Ca untersucht [1,2]. Nach der Infusion von 10 mg BS-MAK wurden 18 Stunden später 10,7 mg Blocker gefolgt von ~260 MBq des Gallium-68 Komplexes (10 µg) injiziert. Ein bis eineinhalb Stunden nach Gabe des Komplexes wurde die PET-Szintigraphie durchgeführt. Bei einer durchschnittlichen Größe der Tumoren von 25 ± 16 mm konnten 14 der bekannten 17 Läsionen mit PET als eindeutige Aktivitätsanreicherung identifiziert werden (Fig. 1). Fig. 1: 46-jährige Patientin mit ductal-invasivem Mamma-Ca links. Die transaxialen und sagitalen PET-Aufnahmen zeigen zwei multifokale Tumorherde. Eine Alternative zur Überwindung der physiologischen Barrieren bei der Tumoranreicherung und Blutclearance in der Immunszintigraphie bieten möglicherweise gentechnisch hergestellte, rekombinante Antikörper mit deutlich reduziertem Molgewicht. Diese single chain Fragmente (sc Fv) und Diabodys (sc Fv) 2 besitzen Molgewichte von 25 bzw. 50 kd und zeigen bei guter Tumoranreicherung eine Blutclearance im Bereich von wenigen Stunden. Es ist deshalb geplant, Gallium-68 markierte rekombinante Antikörper in die Immunszintigraphie mit PET einzubeziehen [3,4].

31 Rezeptordarstellung neuroendokriner Tumoren mit PET Viele Tumoren neuroendokrinen Ursprungs wie das Pankreas-Ca, Meningiome, kleinzellige Bronchial-Ca oder Karzinoide zeigen eine stark erhöhte Expression von Somatostatinrezeptoren. Somatostatin ist ein zyklisches Peptidhormon aus 14 Aminosäuren und wird von neuroendokrinen Zellen sezerniert. Es beeinflusst das zentrale Nervensystem, den Hypothalamus und den Gastrointestinal-Trakt. Darüber hinaus wirkt es inhibitorisch auf die Produktion des Wachstumshormons Somatotropin und besitzt damit eine antiproliferative Wirkung auf rezeptor-positive Tumoren. Als Therapeutikum ist Somatostatin jedoch auf Grund seines raschen enzymatischen Abbaus im Blut ungeeignet und wurde deshalb durch das wesentlich stabilere Oktapeptid Octreotide ersetzt. Octreotide besitzt eine hohe Bindungsaffinität für die Typ II und V Somatostatin-Rezeptoren und wird deshalb mit 111 In- DTPA markiert zum spezifischen Nachweis endokriner Tumoren in der nuklearmedizinischen Diagnostik eingesetzt. Ein Nachteil dieser Methode ist ihre geringe Sensitivität beim Nachweis kleinerer Tumoren (< 2,5 cm), die durch die Verwendung des Gammastrahlers 111 In und die damit verbundene Bildgebung mit konventionellen Gammakameras bedingt ist. Durch Kopplung des makrozyklischen Komplexbildners DOTA an Octreotide entsteht ein Peptidkonjugat (DOTA-Octreotide), das neben 111 In mit einer Vielzahl anderer metallischer Radionuklide markiert werden kann. Wir haben eine schnelle Methode zur Markierung des DOTA-Octreotide mit dem kurzlebigen Positronenstrahler Gallium-68 entwickelt, die > 80% Markierungsausbeute und eine hohe spezifische Aktivität von ca. 20 MBq 68 Ga/µg liefert. 68 Ga-DOTA-Octreotide zeigt eine hohe Invivo-Stabilität und auf Grund seiner hydrophileren Eigenschaften eine schnellere Clearance von nichtgebundenem Abteilung E0300 Radiochemie und Radiopharmakologie Peptid als das 111 In-DTPA-Octreotide. In ersten klinischen Studien wurden Patienten mit Meningiomen und Karzinoiden untersucht, dabei liefert die PET-Szintigraphie ab 60 min p.i. kontrastreiche Darstellungen auch kleinerer Läsionen von 7-8 mm Durchmesser (Fig. 2) [5,6]. Zur Erweiterung der Rezeptorszintigraphie mit PET ist die Gallium-68 Markierung eines weiteren Peptidhormons, des Melanozyten stimulierenden Hormons (MSH), zum Nachweis von malignen Melanomen geplant. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] J. Schuhmacher, S. Kaul*, G. Klivényi, H. Junkermann*, A. Magener*, M. Henze, J. Doll, U. Haberkorn, F. Amelung and G. Bastert. Immunoscintigraphy with positron emission tomography: Gallium-68 chelate imaging of breast cancer pretargeted with bispecific anti-muc1/anti-ga chelate antibodies. Cancer Res: 2001, 61: [2] J. Schuhmacher, G. Klivényi, S. Kaul*, M. Henze, R. Matys, H. Hauser, J. Clorius. Pretargeting of human mammary carcinoma xenografts with bispecific anti-muc1/anti-ga chelate antibodies and immunoscintigraphy with PET. Nucl Med Biol: 2001, 28: [3] B. Cochlovius, S.M. Kypriyanov, M.J. Stassar, O. Christ, J. Schuhmacher, G. Strauß, G. Moldenhauer, M. Little. Treatment of human B-cell lymphoma xenografts with a CD 3 x CD 19 diabody and T cells. J Immunol: 2000, 165: [4] B. Cochlovius, S.M. Kypriyanov, M.J. Stassar, J. Schuhmacher, A. Benner, G. Moldenhauer, M. Little. Cure of Burkitt s lymphoma in severe combined immunodeficient mice by T cells, tetravalent CD 3 x CD 19 tandem diabody and CD 28 costimulation. Cancer Res: 2000, 60: [5] M. Henze, J. Schuhmacher, P. Hipp, J. Kowalski, D.W. Becker, J. Doll, H.R. Mäcke*, M. Hofmann*, J. Debus and U. Haberkorn. PET imaging of somatostatin receptors using 68 Ga-DOTA-D-Phe 1 - Tyr 3 -Octreotide: First results in patients with meningiomas. J Nucl Med: 2001, 42: [6] M. Hofmann*, H. Mäcke*, A.R. Börner*, E. Weckesser*, P. Schöffski*, M.L. Oei*, J. Schuhmacher, M. Henze, A. Heppeler*, G.J. Meyer*, W.H. Knapp.* Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand 68 Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med: 2001, 28: Fig. 2: Patient mit einem Karzinoid (60 mm) im unteren Abdominalbereich (sagitale Aufnahme). Der coronale Schnitt zeigt mehrere Metastasen mit Größen von 7-10 mm. Wirkstofftransporter: HSA-Konjugate (E0303) H. Sinn, A. Wunder und H.-H. Schrenk Kooperationen: E. Frei, F. Kießling, T. Haase, U. Zillmann alle DKFZ; P. Kremer, Neurochirurgie, Univ. Heidelberg; T. Egelhof, Neuroradiologie Univ. Essen, M. Becker Augenklinik, Univ. Heidelberg, C. Fiehn, T. Möhler und R. Max, alle Univ. Heidelberg, Poliklinik V, G. Hartung III. Med. Klinik, Univ. Klinik Mannheim, jetzt Univ. Rostock, G. Stehle I. Med. Klinik, Univ. Klinik Mannheim, E.H.K. Stelzer, EMBL Heidelberg; Industrie: Klinge Pharma GmbH, D München, Orpegen, D Heidelberg. Zusatzfinanzierung: Mittel aus dem Technologietransfer an die Fa. Klinge Pharma GmbH Ein Schwerpunkt in den Arbeiten auf dem Gebiet der Wirkstofftransporter ist die Entwicklung neuer humaner Serum Albumin (HSA) Konjugate mit zytostatisch wirksamen Verbindungen. Nach der erfolgreichen Synthese von Methotrexat-HSA und dessen Einsatz bei experimentellen und klinischen Ansätzen [1, 2] wurden kürzlich Aminopterin, cis-platin und Ellipticin an HSA ankonjugiert. Erste tierexperimentelle Untersuchungen, solide Tumore mit Amino-

32 240 Forschungsschwerpunkt E pterin-hsa zu behandeln, ergaben eine hohe Wirksamkeit dieses neuen Albumin-Konjugats. Ein weiterer Ansatz ist die Nutzung von Fluoreszenzfarbstoff-Albumin Konjugaten zur diagnostischen Unterstützung des Neurochirurgen bei der Operation von Hirntumoren. Erste klinische Erprobungen zeigten eindrucksvoll das Potential dieser Verbindung in der Neurochirurgie [3]. Daraus wurde eine Phase-I/II Studie mit Aminofluorescein- HSA entwickelt und in Heidelberg zur Genehmigung eingereicht. Zu diesem Zweck wurde Aminofluorescein-HSA von einem externen Pharmaproduzenten (Orpegen, Heidelberg) GMP-gerecht hergestellt. Das Spektrum neuer makromolekularer Fluoreszenzfarbstoffe, deren Emission außerhalb der Autofluoreszenz von Geweben liegt, wurde um Acetylcumarin (Acc-HSA), Tetra- (4-Carboxyphenyl)-Porphin (TCPP-HSA) und Tetra-(4- Carboxyphenyl)chlorine (TCP-BC-HSA) erweitert. Schonende Kopplungen von polycyclischen Systemen wie z.b. Cumarin, Doxorubicin, Purpurin etc. an Albumin verliefen ebenfalls erfolgreich. Diese Entwicklungen sollen die Laser induzierte Fluoreszenzdiagnose (LIFD) und Photodynamische Therapie (PDT) verbessern, die für die Diagnostik und Therapie von Tumoren und entzündlichen Prozessen eingesetzt werden. Neben HSA wurde auch an der Entwicklung neuer Farbstoffkonjugate mit Polyethylenglykolträgern gearbeitet [4]. HSA-Konjugate mit Metallkomplexen, Fe 3+ -Porphyrinderivat und Gd 3+ -DTPA, wurden als Kontrastmittel für die Magnetresonanz-Bildgebung (MR) hergestellt und im Tierexperiment getestet [5]. Dazu gehört die Ermittlung biokinetischer Daten und Bestimmung der Organverteilung, die z.z. in Heidelberg und Essen durchgeführt werden. Ziel dieser Experimente ist es, kontrastreiche Darstellung solider Tumore, deren Metastasen und sogenannter Sentinel Lymphnodes. Letztgenannte sind Wächter-Lymphknoten, die den Lymphabfluss in der nächsten Nähe eines Tumors kontrollieren. Für die Entwicklung von makromolekularen Wirkstofftransportern müssen Kontrollexperimente durchgeführt werden, die Auskunft über das Targeting (Aufnahme im Zielgewebe), die Pharmakokinetik und metabolischen Schicksal der Wirkstoffe und Trägermoleküle geben [6]. Dazu werden Radiomarkierungen angewandt und weiterentwickelt, die für z.b. die Proteinmarkierung wichtig sind. Als Radioisotope wurden 131 I, 125 I und 123 I aber auch metallische Isotope wie z.b. 111 In eingesetzt. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Wunder A, Stelzer EHK*, Sinn H, Funk J*, Ho AD*, Fiehn C*. Überlegene Wirksamkeit von albumingekoppeltem gegenüber freiem Methotrexat und synergistischer WEffekt der Kombination der beiden Substanzen bei der kollagen-induzierten Arthritis der Maus. Z.Rheumatol. 59: Suppl. 3: III/38, (2000) [2] Burger A.M.*, Hartung G.*, Stehle G.*, Sinn H., and Fiebig H.H.*:Pre-clinical Evaluation of a Methotrexate-Albumin Conjugate (MTX-HSA) in Human Tumor Xenografts In Vivo. Int.J.Cancer 92, (2001) Abteilung E0300 Radiochemie und Radiopharmakologie [3] Kremer P.*, Wunder A., Sinn H., Haase T., Rheinwald M.*, Zillmann U., Albert F.K., and Kunze S: Laser-induced fluorescence detection of malignant gliomas using fluorescein-labeled serum albumin: Experimental and preliminary clinical results. Neurol Res 22, (2000) [4] Reuther T.*, Kübler A.C.*, Zillmann U., Flechtenmacher C.*, and Sinn H.: Comparison of the In Vivo Efficiency of Photofrin II-, mthpc, mthpc-peg and mthpcnpeg-mediated PDT in a Human Xenograft Head and Neck Carcinoma. Lasers Surg Med 29, (2001) [5] Sinn H., Schrenk H.H., Egelhof T.*, Kremer P.*: Nicht toxisches MR-Kontrast-mittel DP (2000) [6] Schlicker A.*, Peschke P., Sinn H., and Hahn E.W.*: Albumin as a Carrier System for Delivering Drugs to Solid Tumors. PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology Vol. 54, No (2000) Neue Radiopharmaka (E0304) M. Eisenhut, M. Gilbert, T. Fietz, U. Wagner-Utermann Kooperationen: U. Haberkorn, DKFZ; W. Mier und A. Mohammed, Univ.-Klinikum Heidelberg; A. Mahmood, A. Jones, M. Friebe, Harvard Medical School, Boston, USA. Unter dem breitgefassten Titel Neue Radiopharmaka wurden Entwicklungsarbeiten durchgeführt, die in die vier Themenbereiche aufgeteilt sind: a. die nuklearmedizinischen Bildgebung des Programmierten Zelltods (Apoptose), b. radioiodierte und 99m Tc-markierte Benzamide für die Melanomdiagnostik, c. somatostatinrezeptoraffine Liganden für den Oligodesoxynukleotidtransport in Tumorzellen und d. Konjugationschemie. Als Anwendungsbereich eines potentiellen Radiopharmakons für die PET- oder SPECT-Darstellung von Apoptose ist die onkologische Therapiekontrolle und Gewebsischämie in z.b. Herz oder Gehirn anzusehen. Caspasen, eine Reihe proteolytisch wirkender Enzyme, haben eine Schlüsselrolle inne und sind deshalb als ein Zielmolekül für die Apoptose-Bildgebung ausgewählt worden. Caspasen wirken innerhalb der intrazellulären Signalkaskade und liegen vermehrt nur während der Apoptose in aktivierter Form vor. In einem ersten Versuchsansatz wurde daher Benzyloxycarbonyl-Val-Ala-DL-Asp(O-methyl)-fluoromethylketon [Z- VAD-fmk], ein Pan-Caspase-Inhibitor, der irreversibel an aktivierte Caspasen bindet, als potentieller Apoptosetracer untersucht. Anfänglich auftretende Probleme bei der Z- Markierung konnten die mit der Tl(TFA) 3 /[ 131 I]Iodid Methode gelöst werden. Der Erfolg der Markierung war jedoch von der Anwesenheit an Trägersubstanz abhängig, wodurch die spezifische Aktivität herabgesetzt wurde. Zelluläre Uptakemessungen wurden mit Morris Hepatomzellen (MH3924Atk8) durchgeführt, die das Herpes Simplex Virus thymidine kinase (HSVtk) Gen exprimierten. Apoptose wurde in diesem Modell durch Behandlung der Zellen mit Ganciclovir induziert. Parallel zu dem durch TUNEL Assay ermittelten Anteil apoptotischer Zellen nahm der [ 131 I]IZ-VAD-fmk Uptake auf einen zu Kontrollzellen doppelt so hohen Wert zu. An der Verbesserung dieses positiven Resultats wird derzeit gearbeitet [1].

33 Die frühzeitige Lokalisation von Metastasen ist für die Behandlung des aggressiv wachsenden Melanoms von großer klinischer Bedeutung. Seit längerem wird daher an der Entwicklung neuer Radiopharmaka gearbeitet, welche den spezifischen Nachweis von Melanommetastasen mit nuklearmedizinischen Methoden ermöglichen. In der Vergangenheit wurden radioiodierte Benzamide entwickelt, welche neben hoher Melanomaffinität eine für die Bildgebung günstige Pharmakokinetik im Untergrundgewebe zeigten. Der erzielte Fortschritt lag in dem wesentlich verbesserten szintigraphischen Bildkontrast. Weitere Arbeiten zeigten, dass sich die Melanomaufnahme mit der Einführung von verschiedenen Substituenten deutlich steigern ließ [2]. In einem weiteren Projekt wurden die vielversprechenden Eigenschaften dieser Verbindungsklasse auf 99m Tc-Komplexe übertragen. Die Vorteile der 99m Tc-Chemie sollten zusammen mit den günstigen physikalischen Eigenschaften und den vergleichsweise geringen Tracerkosten der klinischen Melanomdiagnostik zugute kommen. Dazu wurden N 2 S 2 - bzw. N 3 S-Liganden synthetisiert, die einerseits vom sogenannten BAT-Ligandentyp sind [BAT: Bis(aminoethanethiol)] und andererseit auf dem DADS-Ligandentyp basieren (DADS: Diamidodisulfhydryl). Beide Ligandentypen bilden mit Tc(V) stabile Komplexe, die als 99m Tc-BAT-Komplexe ungeladen und als 99m Tc-DADS-Komplexe negativ geladen sind. In Anlehnung an die aus eigenen Vorarbeiten gewonnene Erkenntnis, dass die 2-Dimethylaminoethylgruppe ein für die Melanomaufnahme optimales Strukturelement radioiodierter Benzamide darstellt, wurden die Synthesen der Liganden ausschließlich mit dem Pharmakophor N-(2-diethylaminoethyl)benzamid vorgenommen. Neben den oben genannten Liganden wurde auch die Hydrazinonicotinsäure (HYNIC) an 2-Diethylaminoethylamin konjugiert und mit dem Koliganden Tricin an Tc(V) komplexiert. Einer der 99m Tc-Komplexe, der mit dem Liganden 4-(S-benzoyl-2-thioacetyl-glycyl-glycylamido)-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid erhalten wurde, zeigte die bisher höchsten Anreicherung in dem murinen B16 Melanom/ C57Bl6-Maus-Modell [3-5]. In einem weiteren Projekt wurden Octreotid-Oligonucleotid-Konjugate untersucht, die einerseits ein Oligonukleotid enthalten, dessen Sequenz einer intrazellulären Nucleinsäuresequenz komplementär ist (z.b. mrna) und andererseits ein Peptid enthalten, das an dem Somatostatinrezeptor bindet. Die Idee, die sich dahinter verbirgt, ist die Ausnutzung der nach Bildung des Rezeptor/Liganden-Komplexes stattfindenden Endozytose für die intrazelluläre Einschleusung von Oligonucleotidsequenzen. Oligonucleotide werden bekanntermaßen nur schlecht durch Zellmembranen transportiert. Der rezeptoraffine Teil dieses Konjugats stellt eine zielgerichtete Aufnahme sicher, welche die Therapie von Tumoren gewährleistet, bei denen der Somatostatin-Rezeptor (SSTR) überexprimiert wird. Für die Nucleinsäuresequenz des Konjugats wurde beispielhaft das Protoncogen Bcl-2 ausgesucht, das durch die t(14;18) Translokation in B-Zell-Lymphomen überexprimiert ist. Dieser Tumortyp enthält auch vermehrt Somatostatinrezeptoren und könnte daher für eine Therapie mit Abteilung E0300 Radiochemie und Radiopharmakologie Octreotid-Oligonucleotid-Konjugaten zugänglich sein. Die Bemühungen, mit Octreotid-Oligonucleotid-Konjugaten die Antisensetherapie zu verbessern, erscheinen aussichtsreich, da diese Moleküle trotz der molekularen Größenunterschiede zwischen dem Peptid- (ca Da) und Oligonucleotidteil (ca Da) sowohl stark rezeptoraffin sind, als auch unveränderte Hybridisierungseigenschaften zeigen [6-10]. Verschiedene Konjugationsmethoden, die für die Chelatorkonjugation an Peptide nützlich sind, wurden ausgearbeitet. Es konnte ein 4-Nitrophenyl-mono-Ester des Liganden DOTA hergestellt werden der als vielseitiges Synthon für N-terminale Peptidkonjugation eingesetzt werden kann [11-13]. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Haberkorn U, Kinscherf R*, Krammer PH, Mier W*, Eisenhut M. Investigation of a potential scintigraphic marker of apoptosis: radioiodinated Z-Val-Ala-DL-Asp(O-methyl)-fluoromethyl ketone. Nucl Med Biol :793-8 [2] Eisenhut M, Hull WE, Mohammed A*, Mier W*, Lay D*, Just W*, Gorgas K*, Lehmann WD, Haberkorn U. Radioiodinated N-(2- Diethylaminoethyl)benzamide derivatives with high melanoma uptake:structure-affinity relationships, metabolic fate, and intracellular localization. J Med Chem 2000 Oct 19;43(21): [3] M. Friebe*, A. Mahmood*, C. Bolzati*, H Spies*, R. Berger*, B. Johannsen*, A. Mohammed*, M. Eisenhut, A.G. Jones*. 3+1 Mixed-Ligand Oxotechnetium(V) Complexes with Affinity to Melanoma: Synthesis and Evaluation in Vitro and In Vivo. J Med Chem 2000; 43: [4] Friebe M*, Mahmood A*, Bolzati C*, Drews A*, Johannsen B*, Eisenhut M, Kraemer D*, Davison A*, Jones AG*. [ 99m Tc]oxotechnetium(V) complexes amine-amide-dithiol chelates with dialkylaminoalkyl substituents as potential diagnostic probes for malignant melanoma. J Med Chem 2001; 44(19): [5] A. Mahmood*, M. Friebe*, M. Eisenhut, C. Bolzati*, A. Drews*, B. Johannsen*, A. Davison*, A.G. Jones*. Amine-amide-di-thiol (AADT) 99m Tc-complexes with dialkylaminoalkyl substituents as potential diagnostic probes for malignant melanoma. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S51-S53 (2001) [6] W. Mier*, R. Eritja*, A.r Mohammed*, U. Haberkorn and M. Eisenhut. Preparation and Evaluation of Tumor-Targeting Peptide- Oligonucleotide Conjugates. Bioconjugate Chem 2000; 11: [7] M. Eisenhut, W. Mier*, U. Haberkorn, R. Eritja*. Oligonucleotid Konjugate. Deutsches Patent (Anmeldung , Offenlegung ) [8] W. Mier*, R. Eritja*, A. Mohammed*, U. Haberkorn, M. Eisenhut. Synthesis and labeling of peptide nucleic acid oligomers conjugated to octreotate. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S (2001) [9] W. Mier*, M. Rossmann*, A. Mohammed*, U. Haberkorn, M. Eisenhut. 3'-End-labeling procedure for phosphorothioate oligonucleotides and oligonucleotide-conjugates. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S163-S166 (2001) [10] W. Mier*, U. Haberkorn, B. Beijer*, M. Eisenhut. Fluoreszenzmarkierte Tumormarker. Deutsche Patentanmeldung (2001) [11] Mier W.*, Haberkorn U. und Eisenhut M. Activated esters of chelating agents for radioactive and paramagnetic nuclides. Europäische Patentanmeldung AZ (2001) [12] W. Mier*, U. Haberkorn, M. Eisenhut. Synthesis and isolation of active esters of DOTA. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S814-S816 (2001) [13] W. Mier*, A. Mohammed*, M. Eisenhut. Synthese und Isolation von Aktivestern von DOTA. Deutsche Patentanmeldung angemeldet (2001) 241

34 Abteilung E0400 Medizinische Physik 242 Abteilung Medizinische Physik (E0400) Leiter: Professor Dr. Wolfgang Schlegel Wissenschaftliche Mitarbeiter Dr. Simone Barthold (04/01 -) Dr. Rolf Bendl Dr. Klaus Borkenstein (11/01 -) Priv. Doz. Dr. Thomas Bortfeld (- 06/01) Dr. Stefan Gölz (- 05/01) Dr. Karl-Heinz Grosser (-08/01) Dr. Thomas Haase (-01/01) Silvia Handlos Prof. Dr. Günther Hartmann Angelika Höss Dr. Bernd Hesse Dr. Peter Heeg Priv. Doz. Dr. Oliver Jäkel Dr. Christian Karger Dr. Mark-Aleksi Keller-Reichenbecher (- 04/00) Dr. Gunilla Küster (- 09/00) Dr. Gernot Kuhr (03/00-01/01) Dr. Sabine Levegrün Dr. Andreas Mahr (- 11/ 01) Priv. Doz. Dr. Uwe Oelfke Dr. Mike Partridge (08/00 -) Otto Pastyr (- 07/01) Dr. Karsten Pfeiffer (02/00-01/01) Dr. Wilfried Schneider (- 08/00) Dr. Lothar Spies (02-08 / 00) Dr. Lan Ton (- 04/01) Doktoranden Simone Barthold (- 03/01) Klaus Borkenstein (- 11/01) Barbara Dobler (- 06/01) Matthias Ebert (- 03/01) Burkhard Groh (- 03/01) Rüdiger Hofmann Werner Korb ( 08/00 -) Gernot Kuhr (- 02/00) Thorsten Liebler Andreas Lüttgau Karsten Pfeiffer (- 01/00) Markus Rheinwald (- 02/00) Maria Scherer Christian Scholz (05/01 -) Christian Thieke (10/00 -) Marc Schneberger (02/00 -) Jan Wilkens (05/01 -) Diplomanden Florian Föhlisch (09 / 01 -) Andreas Kessen (- 03 / 00) Arne Littmann (04/01 -) Thomas Neff (10/01 -) Ina Kyas (09/01 -) Marc Schneberger (- 01/00) Andreas Schöninger (09/0 -) Thomas Tücking (12/01 -) Technische Mitarbeiter Ulrike Bauder-Wüst (- 12/01) Karin Beinert Gernot Echner Abolgashem Etemadi (12/00-05/01) Thomas Götz (- 03/00) Roland Moschel (- 08/00) Susanne Schmitt Steffen Seeber (- 12/00) Zivildienstleistende Wolfgang Becken (- 04/00) Michael Grube (09/01 -) Sascha Mechler (03/00-03/01) Christian Pfeifer (- 09/00) Matthias Rominger (04-07/01) Benjamin Tio (08/01) Die Abteilung Medizinische Physik greift neue Ansätze aus der Mathematik, den Natur- und Ingenieurwissenschaften, und den dreidimensionalen bildgebenden Verfahren der Radiologie (CT, MRT, PET und Ultraschall) auf, um sie in schonende und effiziente lokale Therapieverfahren umzusetzen. Die vorgegebenen Randbedingungen sind hierbei, die Nebenwirkungen im gesunden Gewebe zu verringern und gleichzeitig die therapeutische Wirkung im Zielvolumen zu steigern. So arbeitet die Abteilung u.a. an der Entwicklung von neuen, rechnergestützten Therapie-Planungsverfahren. Im Mittelpunkt stehen derzeit die Planungsverfahren der sog. Inversen Strahlentherapieplanung, die einen völlig neuen Ansatz vor allem bei der Behandlung von Tumoren in der Nähe strahlenempfindlicher Organe bilden. Um solche neuen Planungsverfahren einsetzen zu können, müssen ebenfalls neue Behandlungstechniken entwickelt werden. Ein weiteres Forschungs- und Entwicklungsgebiet betrifft daher die Bestrahlungstechniken selbst. So werden z.b. für die Strahlentherapie dynamisch steuerbare Blendensysteme (sog. Multileafkollimatoren ) entwickelt, um durch die Überlagerung intensitätsmodulierter Strahlenfelder (IMRT) tumorkonforme Strahlendosisverteilungen erzielen zu können. Ein anderer Weg ist der Einsatz energievariabler scannender Protonen- oder Schwerionenstrahlen. Hier ist die Abteilung in Kooperationsprojekte mit physikalischen Grundlagenforschungsinstituten, die über solche Bestrahlungsmöglichkeiten verfügen, eingebunden und betreibt zusammen mit der Universitätsklinik Heidelberg und der Gesellschaft für Schwere Ionen (GSI) in Darmstadt die Planung und Vorbereitung einer klinischen Hadronen-Therapie-Anlage in Heidelberg. In weiteren Projekten wird in Zusammenarbeit mit physikalischen und medizinischen Instituten an neuen stereotaktischen Behandlungstechniken für die Hirntumortherapie und funktionelle Eingriffe mit Kurzpulslasern gearbeitet. Geometrische Ungenauigkeiten bei der Applikation einer Tumortherapie beeinträchtigen die Erfolgsaussichten einer lokalen Tumorbehandlung wesentlich. Ingenieure und Physiker der Abteilung arbeiten daher an neuen, stereotaktischen Lokalisations- und Immobilisierungsverfahren, die eine wesentlich größere Genauigkeit der Applikation von Strahlen oder anderen Tumorwirkstoffen versprechen. Ein neuer und vielversprechender Ansatz ist die Integration bildgebender Verfahren in das Bwestrahlungsgerät, umd die Lage und Ausdehnung von Tumoren unmittelbar vor und auch während der Behandlung bei dem in der Bestrahlungsposition gelagerten Patienten erfassen und berücksichtigen zu können. Für diese sog. Adaptive Strahlentherapie werden spezielle Flächendetektoren und Rekosntruktionsalgorithmen zur Berechnung dreidimensionlare CT-Bilder eingesetzt. Die Adaptive Strahlentherapie verspricht bei all den Strahlenbehandlungsverfahren verbesserte Erfolgsaussichten, die bisher wegen der Lageund Formvariabilität des Zielvolumens sehr mit der Konformationstherapie oder der IMRT schwierig zu behandeln waren. Die unterschiedlichen interdisziplinären Forschungs- und Entwicklungsansätze der Abteilung haben alle das gemeinsame Ziel, Nebenwirkungen von Tumorbehandlungen zu verringern und die therapeutische Wirkung zu steigern. Die folgenden Beiträge erläutern einige ausgewählte Aspekte dieser Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten.

35 Physikalische Modelle (E0401) U. Oelfke, T. Bortfeld, M. Ebert, B. Groh, B.-M. Hesse, S. Nill, M. Partridge, L. Pavel, C. Scholz, L. Spies, H. Szymanowski, S. Wesarg, J. Wilkens In Zusammenarbeit mit: Prof. G. Hartmann, Dr. S. Levegrün, A. Höss, Dr. R. Bendl, DKFZ, Abt. Medizinische Physik; B. Rhein, P. Häring, DKFZ, Abt. Biophysik und Medizinische Strahlenphysik; PD Dr. Dr. J. Debus, Dr. C. Thilmann, Dr. M. Münther, DKFZ, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie Dr. M. Aleksi Keller-Reichenbecher, Dr. J. Stein, MRC Systems, Heidelberg; Prof. S. Webb, Dr. P. Evans, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; Prof. A.L. Boyer, University of Stanford, Medical School, USA; Prof. M. Karlsson, Dr. B. Zackrisson, L. Olofson, Department of Oncology, University of Umea, Schweden; J. Hughes, Siemens Oncology Care Systems (OCS), Concord, USA; Dr. A. Lomax, Paul Scherrer Institute (PSI), Villigen, Schweiz; Prof. H. Kooy, Prof. M. Goitein, Dr. H. Paganetti, Massachusetts General Hospital, Dept. of Radiation Oncology, Boston, USA; Prof. J. Richter, Dr. U. Hädinger, Klinik für Strahlentherapie, Universität Würzburg; Prof. F. Nüsslin, M. Alber, Universität Tübingen, Institut für Medizinische Physik; Dr. D. Jaffray, Department of Radiation Oncology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI USA; Prof. M. Kröning, Dr. M. Maisel, Dr. S. Gondrom, Dr. H. Reiter, Fraunhofer Institut für Zerstörungsfreie Prüfverfahren (IZFP), Saarbrücken; Prof. A. K. Louis, Dr. T. Schuster, Dipl. Math. V. Gebhardt, Institut für Angewandte Mathematik, Universität des Saarlandes, Saarbrücken; Prof. H. W. Hamacher, PD Dr. K.-H. Küfer, Institut für Techno- und Wirtschaftsmathematik, Kaiserslautern; S. Larsen, Dr. L. Müller, IBA Wellhöfer, Schwartzenbrück Zusatzfinanzierung: Mittel der DFG, des Strategiefonds der Helmholtzgemeinschaft und des Tumorzentrums Heidelberg- Mannheim. Abteilung E0400 Medizinische Physik Ziel der Arbeiten unserer Gruppe ist die Verbesserung der Tumortherapie durch Entwicklung und Anwendung mathematisch-physikalischer Modelle. Die Arbeiten befassen sich sowohl mit grundlegenden Problemen der Wechselwirkung zwischen Strahlung und Geweben als auch mit der Entwicklung von Methoden zur klinisch relevanten Dosisapplikation und Therapieverifikation. Der Schwerpunkt liegt auf der Optimierung der Strahlentherapie, insbesondere auf den Gebieten der sogenannten intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) mit Photonen als auch neuer Therapieformen, die Ionenstrahlen zur Tumortherapie verwenden. Aufbauend auf unseren Entwicklungsarbeiten der vergangenen Jahre konnten im Berichtzeitraum am DKFZ 197 Patienten mit der Methode der IMRT und unter Verwendung des von uns entwickelten Planungssystems KonRad behandelt werden. Dadurch war es bei diesen Patienten möglich, das zu bestrahlende Zielvolumen mit einer höheren Dosis zu behandeln und/oder empfindliche gesunde Organe bei der Bestrahlung weniger zu belasten. Das DKFZ ist damit das in Europa führende Institut zur Anwendung der IMRT in der klinischen Praxis. Ein Ziel unserer Arbeitsgruppe war die Verbesserung und Erweiterung der Optimierung der konventionellen IMRT mit Photonen [8,11]. Dabei wurde im Rahmen einer Doktorarbeit eine neue Version des inversen Planungsprogrammes KonRad [6,7,12] entwickelt, das die Integration äusserst präziser Dosisalgorithmen in den iterativen Optimierungsprozess erlaubt. Ein solcher Algorithmus, der auf dem Superpositionsprinzip beruht, wurde daher am DKFZ implementiert und an ersten klinischen Fällen getestet [15, 16]. Zur Beschleunigung der inversen Therapieplanung wurde zudem ein neues Verfahren entwickelt, dass auf einem statistischen Importance-Sampling des Dosiskerns beruht und damit die Optimerungszeit um ca. einen Faktor 3 reduziert ohne dabei die klinisch erforderliche Dosisgenauigkeit zu unterschreiten [21]. Diese neuen Systemkomponenten haben die Planung von Tumoren in der Nähe von Gewebeinhomogenitäten, wie z. Bsp. bei der Behandlung von Lungentumoren, entscheidend verbessert. Im Bereich der Photonen-IMRT wurden zudem Untersuchungen zur Dosisapplikation mit verschiedenen Multi- Leaf Kollimatoren (MLK) durchgeführt [1] und erste Arbeiten zur Verwendung biologischer Zielfunktionen abgeschlossen [22]. Dabei konnte erstmals ein universeller Zusammenhang zwischen der Lamellenbreite des MLK, der Auflösung der Fluenzabtastung und den damit erreichbaren Dosisgradienten abgeleitet werden [1]. 243 Abbildung 1: Vergleich von Dosisverteilungen einer IMRT Strahlenbehandlung eines Prostata Karzinoms mit einem komplexen Zielvolumen (Target, rote Kontour) auf einer transversalen CT-Schicht. Als Rsikioorgane sind das Rektum (gelb) und die Blase (blau) kontuoriert. Abb.(a), zeigt die mit Photonen am DKFZ erreichte Dosiskonformität. Abb. b) zeigt die wesentlich verbesserte Dosisverteilung, die durch den Einsatz von Protonen-Strahlen ermöglicht werden kann.

36 244 Forschungsschwerpunkt E Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeit ist zur Zeit die Anwendung des Konzeptes der IMRT auf Bestrahlungen mit geladenen Teilchen, insbesondere auf die Protonentherapie (IMPT, intensitätsmodulierte Protonentherapie) [12]. Die Methoden der inversen Therapieplanung für Photonen wurden dazu um eine Dimension erweitert, um auch die Energien der geladenen Teilchen mit zu optimieren [5,7]. Parallel zur theoretischen Untersuchung neuer Bestrahlungstechniken mit geladenen Teilchen (z.b. Distal Edge Tracking ) für einfache Modellfälle [9] wurde eine neue modulare Planungsplattform für die IMPT entwickelt und implementiert [6]. Erste Beispiele für die Optimierung der IMPT wurden mit einem einfachen Protonen- Dosisberechnungsalgorithmus berechnet. Zudem wurde ein Modell zur Berechnung der physikalischen Dosis eines Kohlenstoffionenstrahls ( 12 C) in das Planungsmodul integriert und zu ersten vergleichenden Patientenstudien zwischen Photon-IMRT und IMRT mit Protonen und 12 C-Ionen benutzt [12]. Als Bsp. dieser Studie zeigt Abb. 1 Dosisverteilungen, die bei der Bestrahlung eines Prostata-Karzinoms mit der Standard-IMRT Behandlung und mit der Protonentherapie erreicht werden können. Bei der Behandlung mit Protonen konnte bei gleichbleibender Dosisqualität im Zielvolumen eine signifikante Reduktion der Dosis in den Risikoorganen festgestellt werden. Die Anwendung der neuen IMPT Planungsverfahren und weitere Entwicklungen, z.b. im Hinblick auf biologische Eigenschaften geladener Teilchen, werden in Zusammenarbeit mit den führenden Zentren auf dem Gebiet der Teilchentherapie (NTPC Boston, PSI Villigen (Schweiz) und GSI Darmstadt) untersucht. Weitere im Berichtszeitraum begonnene Untersuchungen zum Einsatz geladener Teilchen in der Strahlentherapie befassten sich mit der Evaluierung von Monte-Carlo Methoden (GEANT) zur Protonendosisberechnung, der Entwicklung eines neuen Protonen-Pencil Beam Algorithmus [20] sowie der Optimierung intensitätsmodulierter Elektronenstrahlen zur Behandlung des Mamma-Karzinoms. Abteilung E0400 Medizinische Physik Weil schon geringe Abweichungen bei der Applikation der therapeutischen Strahlung den Erfolg der Behandlung wesentlich beeinträchtigen können, ist der Aspekt der Therapieverifikation ebenso wichtig wie die genaue Berechnung und Optimierung der Dosisverteilung. Eine komplette Therapieverifikation muss die Verifikation der Patientenpositionierung am Bestrahlungsgerät sowie die Verifikation der applizierten Strahlendosisverteilung beinhalten. Wir haben untersucht, ob mit Hilfe von Bildgebungsverfahren im Therapiestrahl (Electronic Portal Imaging, EPI) sowohl die Positionierungskontrolle als auch die Dosisverifikation mit der Methode der Transitdosimetrie durchgeführt werden kann. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass unter Therapiesituation mit dem Therapiestrahl generierte anatomische Schnittbilder des Patienten (MVCT) prinzipiell alle erforderlichen Informationen für eine komplette Verifikation beinhalten können. Für die Untersuchungen wurde als EPI Detektor der Prototyp eines auf amorphen Silizium (a:si) basierenden Flächendetektors verwendet. Die Eigenschaften bzgl. Bildgebung und Dosimetrie dieser neuartigen Detektoren wurden untersucht [4]. Es hat sich gezeigt, dass MVCT Bilder mit einer geringen Dosisbelastung von weniger als 6 cgy rekonstruiert werden können [4]. Ein Problem in der Transitdosimetrie ist die beim Durchgang des Therapiestrahls durch den Patienten entstehende Streustrahlung, die sich dem Bild überlagert [17,18,19]. Zur Berücksichtigung der Streuanteile wurde ein auf das Problem der Transitdosimetrie zugeschnittenes Streumodell entwickelt. Mit Monte Carlo Methoden wurde die Energieantwort des Detektors simuliert. Die Berechnungen haben ergeben, dass die vorwiegend im niedrigen Energiebereich mehrfach gestreuten Photonen von unserem a:si Flächendetektor stark überbewertet werden. Während die Einzelstreuprozesse sehr gut mit dem entwickelten Streumodell beschrieben werden können, lassen sich die Mehrfachstreuprozesse, insbesondere auch wegen der Ener- Abbildung 2: Dreidimensionale Dosisrekonstruktion mit einem 6MV Therapiestrahl zur Verifikation der Dosisverteilung in der Strahlentherapie (transversale CT-Schicht). Abb a) zeigt die vom Planungssystem prognostizierten Dosiswerte. Abb. b) zeigt dazu im Vergleich die aus den Transmissionsdaten (MVCT) rekonstruierte 3-dimensionale Dosiverteilung.

37 gieabhängigkeit des Detektors, nur unzureichend beschreiben. Zur Zeit wird mit Hilfe von Monte Carlo Simulationen untersucht, inwieweit die Zusammensetzung der Konverterplatte (Metall/ Szintillator) so optimiert werden kann, dass der Detektor zu niedrigen Energien hin unempfindlicher wird. Weiterhin wurde ein 3D Algorithmus zur Bildrekonstruktion unter Kegelstrahlgeometrie entwickelt und implementiert [2]. Damit kann die Verteilung der Elektronendichte im gesamten Behandlungsvolumen mit einer einzigen Rotation der Gantry rekonstruiert werden. Zudem wurde untersucht, ob Rekonstruktionen auch aus einem eingeschränkten Winkelbereich der Gantry und damit schneller und mit weniger Dosisbelastung für den Patienten möglich sind [2, 23, 24]. Erstmals wurden die Ergebnisse der Untersuchungen zu den Detektoreigenschaften, der Streukorrektur und der Bildrekonstruktion zusammengeführt, um eine 3-dimensionale Dosisrekonstruktion aus MVCT Daten zu gewinnen [3,13]. Abb. 2 zeigt die Dosisrekonstruktion auf einer transversalen CT-Schicht für ein Phantom-Experiment bei dem die IMRT Bestrahlung eines para-spinalen Tumors simuliert wurde. Die aus den Transmissionsdaten errechnete Dosis stimmte im klinisch relevanten Hochdosisbereich innerhalb von ca. 5 % mit den vom Planungssytem prognostizierten Dosiswerten überein. Die Anwendung und Erweiterung der entwickelten Verfahren in der zeitlich adaptierten Strahlentherapie ist das Ziel unserer nächsten Arbeiten in diesem Gebiet. Erste Ergebnisse zur dosimetrischen Berücksichtigung von Organbewegungen bei der Bestrahlung des Prostata-Karzinoms liegen bereits vor [14]. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] T. Bortfeld, U. Oelfke, S. Nill: What is the optimum leaf width of a multileaf collimator?, Med. Phys. Vol. 27 (11), pp , 2000 [2] M. Ebert: Non-ideal projection-data in x-ray computed tomography, Fakultät für Mathematik und Informatik, Universität Mannheim, Dissertation, 2001 [3] M. Ebert, B.A. Groh, M. Partridge, B.M. Hesse and T. Bortfeld: 3D image guidance in radiotherapy: a feasibility study, Prog. In Biomed. Opt. and Img., Vol. 2(27), pp , 2001 [4] B. Groh: A study of the use of flat-panel imagers for radiotherapy verification, Fakultät für Physik & Astronomie, Universität Heidelberg, Dissertation, 2000 [5] H. Kooy*, U. Oelfke, T. Lomax,* H. Paganetti*, W. Newhauser*, T. Bortfeld, M. Goitein*: Design considerations for intensity modulated proton therapy planning, Proceedings of the XIII ICCR, May 22-25, 2000, Heidelberg, editors, Schlegel, W. and Bortfeld, T. Berlin Heidelberg, Springer Verlag, pp , [6] S. Nill: Development and application of a multi-modality inverse treatment planning system, Fakultät für Physik & Astronomie, Universität Heidelberg, 2001, Dissertation [7] S. Nill, U. Oelfke, and T. Bortfeld: A new planning tool for IMRT treatments: Implementation and first application for proton beams, Proceedings of the XIII ICCR, May 22-25, 2000, Heidelberg, editors, Schlegel, W. and Bortfeld, T. Berlin Heidelberg, Springer Verlag, pp , [8] U. Oelfke: Delivery Techniques of IMRT, Radiotherapy and Oncology Vol. 61 (1), pp. S1, 2001 Abteilung E0400 Medizinische Physik [9] U. Oelfke and T. Bortfeld: IMRT with charged particle beams: Studies of inverse treatment planning for rotation therapy. Med. Phys. Vol 27 (6), pp , [10] U. Oelfke and T. Bortfeld: Inverse planning for photon and proton beams, Medical Dosimetry, Vol. 26 (2), pp , 2001 [11] U. Oelfke, P. Häring, B. Rhein: Dosimetric procedures and problems of IMRT, Physica Medica, Vol. 27, Supple-ment 4, pp , 2001 [12] U. Oelfke: The Potential of Charged Particle Beams in Conformal Radiation Therapy, Fakultät für Physik & Astronomie, Universität Heidelberg, 2001, Habilitationsschrift, Shaker Verlag Aachen, ISBN [13] M. Partridge, M. Ebert and B:M: Hesse: IMRT verification by 3D dose reconstruction from portal beam measurements, Med. Phys.,2002, (im Druck) [14] L. Pavel, C. G. Rowbottom, C: Hector, M. Partridge, T. Bortfeld: Estimation of the effects of movements on dose distributions for prostate patients, Radiotherapy and Oncology Vol. 61 (1), pp. S36, 2001 [15] C. Scholz, C. Schulze, S. Nill, U. Oelfke, T. Bortfeld: Ein Superpositionsalgorithmus zur Berechnung der Strahlendosis in inhomogenem Gewebe, Medizinische Physik 2001, DGMP Tagungsband, pp , Sept. 2001, Berlin [16] C. Scholz: Implementierung eines Superpositionsalgorithmus zur Berechnung der Strahlendosis in inhomogenem Gewebe, Diplomarbeit, Fakultät für Physik & Astronomie, Universität Heidelberg, 2001 [17] L. Spies, M. Partridge, B. A. Groh, T. Bortfeld: An iterative algorithm for reconstructing incident beam distributions from transmission measurements using electronic portal imaging, Phys. Med. Biol., 46(8), pp. N , 2001 [18] L. Spies and T. Bortfeld: Analytical scatter kernels for portal imaging at 6 MV, Med. Phys. Vol. 28(4), pp , 2001 [19] L. Spies, M. Ebert, B. Groh, B. Hesse, T. Bortfeld: Correction of scatter in megavoltage cone-beam CT, Phys. Med. Biol. Vol. 46(3), pp , 2001 [20] H. Szymanowski and U. Oelfke: Proton dose calculations in heterogeneous media: Pencil beam scaling versus Monte-Carlo, Abstracts of the XXXV PTCOG Meeting, Tsukuba, Japan, Nov , pp. 20, 2001 [21] C. Thieke, S. Nill, U. Oelfke and T. Bortfeld: Acceleration of IMRT dose calculation by importance sampling of the calculation matrices, Med. Phys., 2002, (im Druck) [22] C. Thieke, T. Bortfeld and K. Küfer: Characterization of dose distributions through the max & mean dose concept, Acta Oncologica, 2001 (Im Druck) [23] S. Wesarg: Short-scan algorithms for fan-beam and conebeam computed tomography, Diplomarbeit, Fakultät für Physik und Astronomie, Universität Heidelberg, 2001 [24] S. Wesarg, M. Ebert and T. Bortfeld: Parker weights revisited, Med. Phys., Vol. 29(3), pp , 2002 Biologische Modelle (E0402) S. Levegrün, K. Borkenstein, A. Mahr, L. Ton In Zusammenarbeit mit: Dr. A. Jackson, Dr. C.C. Ling, Department of Medical Physics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA; Dr. M.J. Zelefsky, Dr. Z. Fuks, Dr. S. Leibel, Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA; PD Dr. Dr. Jürgen Debus, Dr. P. Peschke, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie, FS, DKFZ Zusatzfinanzierung: Mittel des Tumorzentrums Heidelberg-Mannheim. Mit der Einführung der Konformationsstrahlentherapie und insbesondere der neuen intensitätsmodulierten Techniken 245

38 246 Forschungsschwerpunkt E stehen heute immer vielfältigere technische Möglichkeiten zur Verfügung, (nahezu) jede gewünschte Dosisverteilung im Patienten zu erzeugen. Um dieses Potential voll ausschöpfen zu können, sind klinisch relevante Kriterien zur Bewertung einer Dosisverteilung notwendig. Die Beurteilung, ob die zu realisierende Dosisverteilung zum gewünschten Therapieziel (Tumorkontrolle bei weitgehender Schonung des Normalgewebes) führen kann, erfordert eine genaue Kenntnis der Dosis-Wirkungsbeziehungen sowie des Volumeneffektes, welcher die klinische Erfahrung beschreibt, daß die Toleranzdosis von vielen Normalgeweben mit zunehmender Größe des bestrahlten Partialvolumens abnimmt. Als zusätzliches Hilfsmittel wurden radiobiologische Modelle entwickelt, die die Abschätzung der nach einer Strahlentherapie zu erwartenden Tumorkontrollwahrscheinlichkeit und der Nebenwirkungsrate anhand der physikalischen Dosisverteilung und des Fraktionierungsschemas ermöglichen sollen. Allerdings ist die Beurteilung der Auswirkung einer Dosisverteilung auf Tumorkontrolle und Nebenwirkungen immer noch durch einen Mangel an gesicherten klinischen Daten zu Volumeneffekten sowie durch Unsicherheiten in den strahlenbiologischen Modellparametern erschwert. Die Ziele der Arbeitsgruppe Biologische Modelle bestehen in der Quantifizierung von Dosis-Wirkungsbeziehungen, der Untersuchung von Volumeneffekten und der Evaluation biologischer Modelle anhand klinischer Daten. Darüber hinaus werden neuartige Ansätze zur biologischen Modellierung der Strahlenwirkung in Tumoren und Normalgeweben verfolgt. Diese Arbeiten sollen zur Optimierung der Strahlentherapie beitragen. In Zusammenarbeit mit dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, wurden lokale Tumorkontrolle und Spät-Toxizität nach Konformationsstrahlentherapie von Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom retrospektiv analysiert. Am MSKCC wird seit Dezember 1988 eine Phase I Dosis-Eskalationsstudie bei diesen Patienten durchgeführt. Bis heute wurden im Rahmen der Studie bereits mehr als 1100 Patienten mit konventioneller Konformationsstrahlentherapie und intensitätsmodulierten Bestrahlungstechniken behandelt. Für unsere Untersuchungen zur lokalen Tumorkontrolle wurde der Endpunkt über das Ergebnis von post-therapeutischen Prostata- Biopsien definiert, die bei einem Teil dieser Patienten 2,5 Jahre nach Ende der Bestrahlung vorgenommen wurden. Anhand der Biopsie-Ergebnisse sowie der individuellen physikalischen Dosisverteilungen von insgesamt 132 Patienten wurden verschiedene Fragestellungen zur lokalen Tumorkontrolle untersucht. Zum einen wurden Parameter der dreidimensionalen (3D) Dosisverteilung identifiziert, die mit den Biopsie-Ergebnissen korrelieren. Die untersuchten Variablen umfaßten neben dosimetrischen (physikalischen) Größen wie z.b. der mittleren, medianen, minimalen oder maximalen Dosis im Planungszielvolumen das Konzept der äquivalenten homogenen Dosis (Equivalent Uniform Dose, EUD) sowie verschiedene phänomenologische und mechanistische Modelle zur Abschätzung von Tumorkontrollwahrscheinlichkeiten (Tumor Control Probability, TCP). Dabei ergab sich, daß für die untersuchten Patienten die lokale Tumorkontrolle gut durch die mittlere Abteilung E0400 Medizinische Physik Dosis im Planungszielvolumen beschrieben wird und gegenwärtige TCP-Modelle im Vergleich dazu keine bessere Vorhersage der Tumorkontrolle ermöglichen [1]. Das Ziel einer weiteren Untersuchung bestand darin, die strahlenbiologischen Eingangsparameter der TCP-Modelle, wie z.b. die Strahlenempfindlichkeit sowie die Zahl bzw. Dichte der klonogenen Zellen, durch Anpassung der Modelle an die Daten abzuleiten. Obwohl mechanistische TCP-Modelle eine Abschätzung der lokalen Tumorkontrolle für beliebige inhomogene Dosisverteilungen ermöglichen sollen, verwendeten alle bislang durchgeführten Modell-Anpassungen an klinische Daten lediglich die verschriebene Dosis, ohne daß die 3D-Dosisverteilung berücksichtigt wurde. Im Idealfall sollten die Modell-Anpassungen auf der Dosisverteilung im Tumor basieren. Allerdings stehen üblicherweise im klinischen Alltag lediglich die Dosisverteilungen im sog. Planungszielvolumen zur Verfügung. Dieses umfaßt aber nicht nur den makroskopischen Tumor, sondern berücksichtigt zusätzlich Sicherheitssäume für mögliche mikroskopische Tumorzellausläufer, Organbewegungen und unvermeidbare Positionierungsungenauigkeiten des Patienten am Bestrahlungsgerät. Wir haben erstmals untersucht, welchen Einfluß diese Einschränkungen auf die Modellanpassungen haben. Dabei konnten mögliche Fehlinterpretationen der abgeleiteten Modellparameter als strahlenbiologische Eigenschaften des Tumors aufgezeigt werden [2]. Im Rahmen eines weiteren Projektes wurden die Dosis- Wirkungskurven nach Strahlentherapie von Patienten mit Prostatakarzinom durch Anpassung rein phänomenologischer TCP-Modelle an die Biopsie-Ergebnisse abgeleitet und quantifiziert. Dazu wurden eine Dosis-Wirkungsbeziehung für das gesamte Patientenkollektiv aufgestellt sowie separate Dosis-Wirkungskurven für Patientenuntergruppen, die sich hinsichtlich ihrer tumorspezifischen prognostischen Faktoren Tumorstadium, Gleason Score und PSA-Gehalt im Blut vor Bestrahlung unterscheiden. Dabei ergaben sich in Abhängigkeit von den prognostischen Faktoren signifikant unterschiedliche Dosis-Wirkungskurven. Beispielsweise ist für Patienten in einer niedrigen Risikogruppe (Tumorstadium < T2c, Gleason Score 6, PSA 10 ng/ml) eine um 10 Gy geringere Dosis für eine 50%-ige Tumorkontrolle notwendig als bei Patienten mit hohen Risikofaktoren. Da die individuellen prognostischen Faktoren bereits vor der Bestrahlung bekannt sind, können aufgrund dieser Resultate zukünftig diejenigen Patienten identifiziert werden, die in besonderem Maße von einer Dosis-Eskalation profitieren würden [3, 4]. Unsere Ergebnisse können damit zu einer Individualisierung der Dosisverschreibung beitragen. Bei der Strahlentherapie von Patienten mit Prostatatumoren ist das Rektum ein besonders empfindliches Risikoorgan. Anhand der Patienten der Dosis-Eskalationsstudie am MSKCC wurde gezeigt, daß mit einer höheren Dosis nicht nur die lokale Tumorkontrolle ansteigt, sondern auch die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von späten Nebenwirkungen im Rektum (Blutungen mit RTOG Grad 2) zunimmt. Es konnte eine Dosis-Wirkungsbeziehung für späte Nebenwirkungen im Rektum aufgestellt werden [5].

39 Darüber hinaus wurden verschiedene anatomische, dosimetrische und klinische Faktoren identifiziert, die mit dem Auftreten von Nebenwirkungen korrelieren. Diese Faktoren fanden Eingang in ein multivariates Modell, das die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen im Rektum beschreibt. Durch die detaillierte Untersuchung der Volumeneffekte konnten außerdem Dosis-Volumen- Randbedingungen für die Rektumwand aufgestellt werden, die nun zur Verminderung des Toxizitätsrisikos bei der Bestrahlungsplanung berücksichtigt werden [6, 7]. In Zusammenarbeit mit dem MSKCC ist geplant, entsprechende Untersuchungen für weitere Tumorentitäten durchzuführen. Erste Ergebnisse der Auswertung von Nebenwirkungen nach Strahlentherapie von Nasopharynx-Karzinomen liegen bereits vor [8]. Ein weiteres laufendes Projekt der Arbeitsgruppe, das in enger Zusammenarbeit mit der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie durchgeführt wird, konzentriert sich auf die Untersuchung von Strahlenfolgen nach stereotaktischer Radiochirurgie von Patienten mit zerebralen arteriovenösen Malformationen [9, 10]. Als Endpunkt wurden radiologisch erkennbare strahleninduzierte Normalgewebeveränderungen betrachtet, wie die Hirnnekrose, Störungen der Blut-Hirn-Schranke, sowie Ödeme und Gliosen. Für insgesamt 213 Patienten, die sich am DKFZ einer Konvergenzbogenbestrahlung mit runden Kollimatoren unterzogen, wurde das Nekroserisiko mit einem bestehenden Modell zur Vorhersage von Nebenwirkungen nach Radiochirurgie abgeschätzt. Diese Untersuchung zeigte, daß es möglich scheint, Patienten mit hohem Nekroserisiko nach Strahlenchirurgie mit Hilfe eines biologischen Modells zu identifizieren. Für eine weitergehende Beurteilung der Güte der Modellabschätzungen ist allerdings die beobachtete Nebenwirkungsrate viel zu niedrig. Für eine Gruppe von 73 Patienten, bei denen die Strahlenchirurgie mit einem Mikro-Multileaf-Kollimator zur individuellen Feldformung erfolgte, wurden Dosis- und Volumen-Wirkungsbeziehungen genauer untersucht. In dieser Gruppe diente das Auftreten von Blut-Hirn-Schrankenstörungen und Ödemen als Endpunkt. Zur Zeit werden größere Patientenzahlen in die Auswertung eingeschlossen. Abteilung E0400 Medizinische Physik Ein anderes Projekt der Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entwicklung und Verifikation eines neuartigen radiobiologischen Modells, das die dreidimensionale Computersimulation von Tumoren klinisch relevanter Größe ermöglicht [11, 12]. Die Beschreibung des Tumorwachstums und der Tumorantwort auf Strahlentherapie erfolgt dabei auf einer zellulären Ebene, bei der jede einzelne Tumorzelle berücksichtigt wird. Dies eröffnet die Möglichkeit, dynamische Effekte während einer mehrwöchigen Strahlentherapie zu untersuchen. Beispiele solcher Effekte sind die Repopulation von Tumorzellen während Behandlungspausen und die Versorgung von Tumorzellen mit Sauerstoff. Tumoren können nur dann zu klinisch detektierbarer Größe heranwachsen, wenn es ihnen gelingt, ihre eigene Sauerstoffversorgung über die sog. Angiogenese sicherzustellen. Dieser Prozeß wird im Modell durch eine Erzeugung neuer Kapillarzellen als Antwort auf eine Unterversorgung mit Sauerstoff (Hypoxie) beschrieben. Die Abb. 1 zeigt Simulationen von etwa 8 mm großen Tumoren mit und ohne Angiogenese. Die Simulation der Tumorproliferation und der Tumorantwort auf Strahlentherapie anhand des entwickelten Modells erlauben es, den Einfluß einzelner strahlenbiologischer Größen auf das Tumorverhalten zu untersuchen. Für unterschiedliche radiobiologische Parameter, wie etwa Zellzykluszeit, Wachstumsfraktion und Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen, können die Gesamtdosen abgeschätzt werden, die bei konventioneller und bei beschleunigter Fraktionierung appliziert werden müssen, um eine Tumorkontrolle zu erreichen. Mit dieser Methode können unterschiedliche Behandlungskonzepte hinsichtlich der zu erwartenden Tumorkontrolle miteinander verglichen werden. In enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Biologie in der Radioonkologie der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie konnten erstmals Simulationen von ungestörtem Tumorwachstum mit entsprechenden experimentell ermittelten Wachstumskurven von Prostatatumoren in Ratten verglichen werden. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*, Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Analysis of Biopsy Outcome After Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate Cancer Using Dose Distribution Variables and Tumor Control Probability Models. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47(5) (2000) Abb. 1: Simulationen des Tumorwachstums ohne Angiogenese (oben) und mit Angiogenese (unten). Gut mit Sauerstoff versorgte (normoxische) Tumorzellen sind in blau dargestellt, schlecht versorgte (hypoxische) Zellen in rot. Die weiß dargestellten nekrotischen Zellen sind an Sauerstoffmangel gestorben. Kapillarzellen sind in grün gezeigt. Tumoren, denen es nicht gelingt, ihr eigenes Blutgefäßsystem zu erzeugen, haben einen deutlich niedrigeren Anteil normoxischer und einen deutlich höheren Anteil nekrotischer Zellen.

40 248 Forschungsschwerpunkt E [2] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Skwarchuk MW*, Venkatraman ES*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Fitting Tumor Control Probability Models to Biopsy Outcome after Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate Cancer: Pitfalls in Deducing Radiobiologic Parameters for Tumors from Clinical Data. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (2001) [3] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*, Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Risk Group Dependence of Dose-Response for Biopsy Outcome after Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate Cancer. Radiother Oncol (2002), in Druck. [4] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*, Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Risk Group Dependence of Dose-Response for Biopsy Outcome after Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy (3D-CRT) of Prostate Cancer. Strahlentherapie und Onkologie 177 (Sondernr. 1) (2001) 16. [5] Skwarchuk MW*, Jackson J*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*, Cowen DM*, Levegrün S, Burman CM*, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Late Rectal Toxicity after Conformal Radiotherapy of Prostate Cancer. (I): Multivariate Analysis and Dose-Response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47 (2000) [6] Jackson A*, Skwarchuk MW*, Zelefsky MJ*, Cowen DM*, Venkatraman ES*, Levegrün S, Burman CM*, Kutcher GJ*, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*. Late Rectal Bleeding After Conformal Radiotherapy of Prostate Cancer. (II): Volume Effects and Dose- Volume Histograms. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49(3) (2001) [7] Jackson A*, Skwarchuk MW*, Levegrün S: Volume Effects in External Beam Treatments of Prostate Cancer. In: Procs 5 th International Symposium on 3D Conformal Therapy and Brachytherapy, Amols H, Zelefsky M, eds. New York: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, (2000) [8] Choi SL*, Wolden SL*, Pfister DG*, Budnick AS*, Levegrün S, Jackson A*, Hunt MA*, Zelefsky MJ*, Singh B*, Boyle JO*, Kraus DH*: Ototoxicity Following Combined Modality Therapy for Nasopharyngeal Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (Suppl.) (2000) 261. [9] Ton L, Levegrün S, Debus J, Swiderski S, Schlegel W: Estimation of Complication Probabilities After Radiosurgery of AVM Patients Using a Biological Model. In: Procs XIIIth International Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy, Schlegel W, Bortfeld T, eds. Heidelberg: Springer, (2000) [10] Levegrün S, Ton L, Debus J: Partial Volume Irradiation of the Brain. Sem Rad Oncol 11(3) (2001) [11] Borkenstein K, Levegrün S, Peschke P, Schlegel W: Modellierung und Computersimulation von Tumorwachstum und Tumorantwort auf Strahlentherapie. In: Medizinische Physik 2000, Kneschaurek P, ed. München: DGMP, (2000) [12] Borkenstein K: Modeling and Computer Simulation of Tumor Growth and Tumor Response to Radiotherapy. Dissertation Naturwissenschaftlich-Mathematische Gesamtfakultät, Universität Heidelberg (2001). Therapieplanung - Entwicklung (E0403) R. Bendl, B. Dobler, S. Handlos, A. Littmann, A. Lüttgau, M.A. Keller-Reichenbecher, K. Pfeiffer In Zusammenarbeit mit: PD Dr. T. Bortfeld, PD Dr. J. Debus, Prof. Dr. G. Hartmann, A. Höss, Dr. O. Jäkel, A. Lorenz, DKFZ; Dr. K. Welker, Dr. K. Zink, M. Scholz, Klinikum Moabit, Berlin; Prof. Dr. V. Sturm, Dr. R. Lehrke, Dr. K. Luyken, Dr. H. Treuer, Klinik für stereotaktische und funktionelle Neurochirurgie, Universität Köln; Dr. M. Götz, Dr. S. Fischer, MRC Systems, Heidelberg; Dr. H. Fuchs, Dr. H. Kluge, Dr. C. Rethfeld, Hahn-Meitner-Institut, Berlin; Dr. Nausner, Dr. Bechrakis, Universitätsklinikum Benjamin-Franklin, Berlin Abteilung E0400 Medizinische Physik Die F&E-Arbeiten der Arbeitsgruppe werden im Wesentlichen durch Mittel der DFG, der Deutschen Krebshilfe und Drittmittel, die im Rahmen industrieller Kooperationen zur Verfügung gestellt werden, finanziert. Die Aufgabe der Arbeitsgruppe Therapieplanung - Entwicklung ist die Entwicklung und Implementation von computergestützten Werkzeugen, die die Planung, Simulation und Evaluation minimal- und nicht-invasiver Behandlungstechniken in der Onkologie verbessern können. Ärzte und Therapeuten sollen damit in die Lage versetzt werden, ihre Behandlungsstrategie prä-therapeutisch zu testen und zu optimieren. Es besteht kein Zweifel, daß eine prä-therapeutische Optimierung das Behandlungsergebnis verbessern kann: bessere lokale Tumorkontrolle, geringere Nebenwirkungen, eine Verringerung der Operationszeiten bei chirurgischen Eingriffen und schließlich eine schnellere Wiederherstellung des Patienten führen auch zu einer Reduktion der Behandlungskosten. Aufgrund der engen Kooperation von Ärzten, Physikern und Informatikern ist unser Forschungsschwerpunkt eine ideale Umgebung um computergestützte Planungs- und Simulationsmethoden mit klinischer Relevanz zu entwickeln. Dabei sollen die Entwicklungen so weit geführt werden, dass ihre Vorteile direkt in einer verbesserten Patientenbehandlung demonstriert werden können. Die Hauptaktivitäten der Arbeitsgruppe konzentrierten sich auf Methoden für die dreidimensionale tumorkonforme Strahlentherapieplanung. Da viele Methoden auch sinnvoll zur Planung und Simulation anderer Behandlungskonzepte eingesetzt werden könnten, versuchen wir die entwikkelten Konzepte zu verallgemeinern, so daß sie auch für andere therapeutische Ansätze nutzbar werden. Die derzeitigen Arbeitsgebiete umfassen alle Schritte der Therapieplanung, die durch computergestützte Werkzeuge verbessert werden können. Von besonderer Bedeutung sind die Bildverarbeitung und die Registrierung multi-modaler Bildsequenzen, Segmentierung, dreidimensionale Modellierung, und visuelle Präsentation anatomischer Strukturen, visuelle Simulation der Behandlungskonzepte, Präsentierung der Ergebnisse numerischer Simulationsergebnisse und Entwicklung geeigneter Evaluierungswerkzeuge, wissensbasierte Systeme zur Unterstützung der Therapieplanung sowie Werkzeuge zum Therapiemonitoring. Die laufenden Aktivitäten gliedern sich in sechs Projekte: 1. Registrierung multi-modaler Bildsequenzen, Segmentierung und Repräsentation anatomischer Strukturen 2. TAPIR - Wissensbasierte Strahlentherapieplanung 3. STELA - STereotaktische LAser-Neurochirurgie 4. OCTOPUS - Planungssystem für die Protonentherapie von Augentumoren 5. VIRTUOS - VIRTUal RadiOtherapy Simulator 6. IRIS - Internet based Radiotherapy Information System Die künftigen Vorhaben lassen sich in zwei Teilziele unterteilen. Das Erste ist die kontinuierliche Weiterentwicklung der existierenden Planungsprogramme für die Strahlentherapie zur Unterstützung der klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (PD Dr. Debus,

41 Abteilung E0400 Medizinische Physik E0500), um es dieser Gruppe zu ermöglichen, ihre wissenschaftliche Arbeit fortzusetzen und auszudehnen. Dazu wird ein zuverlässiges Planungssystem benötigt, das es erlaubt, neue Funktionalitäten bei Bedarf schnell zu integrieren. Neben den Aktivitäten 1, 2 und 5 gehört dazu auch die Weiterentwicklung des Systems für die Anwendung innerhalb des Schwerionen-Therapieprojekts (Dr. Jäkel, GSI/DA-Projekt E0409)[1]. Aktivität 1 gewinnt dabei zunehmend an Bedeutung, da hierbei Methoden entwickelt werden, die es erlauben sollen, zeitliche Lage-, Größen- und Formveränderungen von Zielvolumen und Risikoorganen adäquat zu berücksichtigen. Solche Veränderungen müssen bisher durch ausreichend große Sicherheitsbereiche kompensiert werden. Mit dem Konzept der adaptiven Strahlentherapie will man in Zukunft versuchen, diese Veränderungen möglichst vor jeder Dosisfraktion mit Hilfe von Verifikationsaufnahmen zu detektieren und durch eine Modifikation der Behandlungsparameter zu kompensieren. Eine wichtige Voraussetzung sind elastische Registrierungsverfahren, die es erlauben, Veränderungen der individuellen Patientenanatomie automatisiert zu erkennen. In Aktivität 2 wurde ein neuer Ansatz entwickelt, der nicht nur die Generierung von dreidimensionalen Behandlungsplänen erheblich beschleunigen kann, sondern es auch erlaubt, Behandlungsstrategien systematisch zu sammeln und auszutauschen. Gemeinsam mit Aktivität 6 werden Methoden entwickelt, die eine einfachere Verbreitung anerkannter Behandlungskonzepte über das Internet ermöglichen sollen. Dazu gehört auch die Integration von Video- Conferencing und Consulting Möglichkeiten [2]. Neben der Entwicklung neuer Verfahren ist ein weiterer wichtiger Aspekt unserer Aktivitäten, diese Entwicklungen einem breiten Anwenderkreis zur Verfügung zu stellen. Aus diesem Grund wurde im Rahmen einer industriellen Kooperation mit der Fa. Stryker Leibinger das Programm VIRTUOS zur Marktreife geführt und von Howmedica Leibinger in Lizenz vertrieben. Das zweite Teilziel der AG E0403 ist die Erweiterung und Anpassung der entwickelten Planungsstrategien für andere minimal-invasive Therapieformen. Dies bedeutet auf der einen Seite eine Generalisierung der Planungskonzepte, auf der anderen Seite sollen diese Aktivitäten zu dedizierten Planungsprogrammen führen, die die anwendenden Ärzte und Therapeuten in die Lage versetzen sollen, diese Eingriffe prä-operativ zu planen, zu simulieren, zu optimieren und zu evaluieren. In Aktivität 4 wurde zusammen mit dem Hahn-Meitner-Institut Berlin ein Planungssystem für die Therapie von Augentumoren mit Protonen entwickelt (siehe Abbildung). Die Protonentherapie von Augentumoren zeigt gute klinische Resultate (96% lokale Tumorkontrolle), sie wird weltweit in einigen spezialisierten Einrichtungen durchgeführt. Am HMI Berlin wurde im August 1998 das erste Therapiezentrum für diese Behandlungsform in Deutschland errichtet. Zur Planung der Therapie wird i.d.r. das Programm EYEPLAN verwendet, das von M. Goitein (MGH Boston) Anfang der achtziger Jahre entwickelt wurde. Da zu dieser Projektion einer Fundus Photographie auf ein drei-dimensionales Modell des Auges, das zuvor an eine CT Bildserie angepasst worden war. Sichtbare Strukturen: Cornea, Linse, Optischer Nerv, Tumor und Clips, die vor der Behandlung auf die Sklera genäht werden, um die Behandlungsposition kontrollieren zu können. Zeit dreidimensionale Bilddaten noch nicht sehr verbreitet waren, basiert die Planung und Dosisberechung auf einem einfachen sphärischen Model des Auges. Dies führt zu Ungenauigkeiten, die durch relativ große Sicherheitszonen berücksichtigt werden müssen. Falls der Abstand des Tumors zu sensitiven Strukturen (Papille, Makula) kleiner als 3 mm ist, führen diese konventionellen Behandlungen zu einem Funktionsverlust dieser Strukturen. Das Ziel des Projektes ist deshalb, unter Berücksichtigung moderner bildgebender Verfahren (CT, MR, Fundusaufnahmen), ein präzises Augenmodel zu etablieren und damit die Präzision der Therapie so zu verbessern, daß das Risiko von Nebenwirkungen (z.b. Verlust der Sehfähigkeit) vermindert werden kann [4]. Am DKFZ Heidelberg wurde ein real-time Dosisberechungsalgorithmus entwickelt, der dem Therapeuten synchron zur Definition neuer Einstrahlrichtungen die zu erwartende Dosisverteilung zeigt [3]. Dadurch sollen die Planungszeiten deutlich reduziert werden können. Um die Präzision der vorausberechneten Dosisverteilung zu verbessern, wird zusätzlich ein neuer Pencil Beam Algorithmus vom Partner in Berlin integriert. Das Programm OCTOPUS wird nun vom Partner in Berlin klinisch getestet evaluiert. Ein weiterer erfolgversprechender Ansatz wird mit Prof. V. Sturm, Klinik für stereotaktische Neurochirurgie, Köln und MRC Systems, Heidelberg in Aktivität 3 Stereotaktische Laserneurochirurgie untersucht. Mit einem Ultra-Kurzpulslaser sollen tiefliegende Hirntumore ohne thermische Schädigung des umgebenden gesunden Gehirngewebes entfernt werden [5]. Die Durchführbarkeit eines solchen Eingriffs wird sehr stark von der Verfügbarkeit geeigneter Planungs- und Monitoringwerkzeuge abhängen. Im Aktivität 3 wird deshalb ein Planungssystem für diese Therapieform entwickelt. In Zusammenarbeit mit den künftigen An- 249

42 250 Forschungsschwerpunkt E wendern wurden verschiedene Prototypen entwickelt und evaluiert und nun zusammen mit MRC Systems Heidelberg an die klinischen Anforderungen angepaßt. Keywords: Dreidimensionale Strahlentherapieplanung, Stereotaktische Laserneurochirurgie, Schwerionentherapie, Protonentherapie von Augentumoren Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Jäkel O, *Krämer M, Bendl R, Hartmann GH, Debus J: Bestrahlungsplanung für Schwerionen. Strahlenther Onkol; 175 (1999): Sondernr 1:125 [2] Luettgau A, Bendl R: Technical Aspects of Internet Based Knowledge Presentation in Radiotherapy. Med. Inform. Vol. 26, No. 4 (2001): [3] Pfeiffer K, Bendl R: A real time dose calculation and visualisation for the proton therapy of ocular tumours. Phys. Med. Biol. 46 (2001): [4] Dobler B, Bendl R: Precise modelling of the eye for proton therapy of intra-ocular tumours. Phys. Med. Biol. 47 (2002): [5] Bendl R, Dams J, *Fischer S, *Götz M: Planning and Optimisation of Stereotactic Laser-Neurosurgery. In: Schlegel W and Bortfeld T (eds) Proceedings of the XIIth International Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy, Heidelberg (2000): Therapieplanung - Anwendung (E0404) A. Höss In Zusammenarbeit mit: Prof. Dr. N. Ayache, INRIA, Sophia Antipolis, Frankreich; Prof. Dr. M. Bamberg, Radiologische Universitätsklinik Tübingen; Prof. Dr. H. Blattmann, Paul Scherrer Institut, Villigen, Schweiz; PD Dr. Dr. J. Debus et al., Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie, DKFZ; Prof. Dr. R. Felix, Universitätsklinikum Rudolf-Virchow, Berlin; E. Heuss, Stabsstelle Sicherheit, DKFZ; Dr. D.T.L. Jones, National Accelerator Centre, Faure, Südafrika; Prof. Dr. G. Kraft, GSI, Darmstadt; MRC Systems GmbH, Heidelberg; Prof. Dr. G. Nemeth, National Institute of Oncology, Budapest, Ungarn; Nucletron B.W., Veenendaal, Niederlande; Prof. Dr. F. Nüsslin, Radiologische Universitätsklinik Tübingen; B. Rhein, P. Häring, Zentraler Datenschutz und Dosimetrie (ZESD), DKFZ; Prof. Dr. J. Richter, Strahlenklinik der Universität Würzburg; Prof. Dr. L. Schad, Dr. R. Bader, Abteilung Biophysik und Medizinische Strahlenphysik, DKFZ; Dr. S. Scheib, Klinik Im Park, Zürich, Schweiz; Prof. Dr. R. Schmidt, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf; Dr. U. Schneider, Klinik für Radio-Onkologie und Nuklearmedizin, Zürich, Schweiz; Stryker Leibinger GmbH, Freiburg; Prof. Dr. V. Sturm, Klinik für Neurochirurgie der Universität Köln; Prof. Dr. M. Wannenmacher, Dr. D. Oetzel, Radiologische Universitätsklinik Heidelberg; Prof. Dr. S. Webb, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der Anwendung, Qualitätssicherung, Wartung und Pflege der in der Abteilung Medizinische Physik entwickelten Software, insbesondere mit dem Routinebetrieb des für die dreidimensionale Strahlentherapieplanung entwickelten VOXELPLAN Systems. Die VOXELPLAN Software, deren klinische Anwendbarkeit in Zusammenarbeit mit der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500) und mit der Radiologischen Universitätsklinik Heidelberg nachgewiesen wurde (Behandlung von mehr als 7000 Patienten seit 1990), wird sowohl als Trägersystem zu Forschungszwecken [6,10] als auch als Planungssystem im Rahmen von klinischen Studien [1-5,7-9] eingesetzt. Viele der oben genannten externen Kooperationspartner verfügen über eine VOXELPLAN Installation. Die Arbeitsgruppe Abteilung E0400 Medizinische Physik konzentriert sich auf die Systembetreuung und Qualitätssicherung der Installationen, die sich im klinischen Einsatz befinden, um einerseits den gesetzlichen Anforderungen an Betriebssicherheit und Ergebnisgenauigkeit gerecht zu werden und andererseits die aus dem klinischen Einsatz gewonnenen Erkenntnisse in die Weiterentwicklung der Software und insbesondere in die Forschung auf dem Gebiet der computergestützten Therapieplanung einfließen zu lassen. Eine weitere wesentliche Aufgabe der Arbeitsgruppe besteht in der Integration, Verifikation und Validierung von neu entstandenen Prototypen bis hin zu deren Freigabe für die klinische Prüfung. Da VOXELPLAN auch als Forschungs- und Entwicklungsumgebung sowohl für die Mitarbeiter der Abteilung als auch für deren Kooperationspartner betrieben wird, unterstützt die Arbeitsgruppe mit ihrem Know-how auch alle wissenschaftlich tätigen Entwickler und Anwender des Systems. Seit Inkrafttreten des Medizinproduktegesetzes (MPG) - das auch auf Software und Software-Komponenten anzuwenden ist - hat sich die Arbeitsgruppe mit dessen Relevanz und den sich daraus ergebenden Konsequenzen für die Herstellung von Medizinprodukten durch die Abteilung Medizinische Physik und deren Anwendung durch die Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie beschäftigt. Sämtliche klinisch relevanten In-Haus- Herstellungen der Abteilung Medizinische Physik, sowohl am Patienten angewandte Medizinprodukte als auch zu Prüfzwecken angefertigte Messphantome, wurden den zuständigen Behörden in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Hardware-Entwicklung (E0405) fristgerecht angezeigt. Die damit verbundenen Auflagen bzgl. der Prüfung und Überwachung der VOXELPLAN Software (insbes. Dokumentationsverpflichtungen) werden von der Arbeitsgruppe ebenso erfüllt, wie alle Verpflichtungen, die sich aus Änderungen des MPG sowie durch den Erlass und die Änderung von Rechtsverordnungen ergeben. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV), die sowohl für In-Haus-Herstellungen als auch für käuflich erworbene, CE-zertifizierte Medizinprodukte gilt, d.h. für sämtliche im Patientenbetrieb eingesetzten Medizinprodukte der Abteilung Medizinische Physik, des Forschungsschwerpunktes sowie aller Klinischen Kooperationseinheiten des DKFZ. Die MPBetreibV fordert u.a. ein Bestandsverzeichnis der Medizinprodukte, das Vorhandensein von Gebrauchsanweisungen, die Einweisung des Bedienpersonals, die Führung von Medizinproduktebüchern und die Durchführung und/oder Überwachung von sicherheits- und messtechnischen Kontrollen sowie von Instandhaltungsmaßnahmen. Dies hat weitreichende Konsequenzen für den patientenorientierten, abteilungsübergreifend arbeitenden Forschungsschwerpunkt und erfordert eine Änderung bzw. Erweiterung der Organisationsstruktur des DKFZ. In einer Pilotphase hat die Arbeitsgruppe gemeinsam mit der Stabsstelle Sicherheit (S0400) und der Arbeitsgruppe Qualitätssicherung (E0203) der Abteilung Biophysik und Medizinische Strahlenphysik einen Maßnahmenkatalog erarbeitet, der auf eine schnelle Umsetzung der MPBetreibV abzielt und in

43 Angriff genommen werden kann, sobald die hierfür notwendigen personellen und organisatorischen Voraussetzungen geschaffen worden sind. Im Berichtszeitraum wurde - in enger Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen Therapieplanung-Entwicklung (E0403), Physikalische Modelle (E0401), Biophysik und Strahlentherapiephysik (E0408) und dem ZESD (R0500) - eine völlig überarbeitete, UNIX basierte Version von VOXELPLAN implementiert, getestet und schließlich für die klinische Prüfung freigegeben. Diese Version enthält eine Vielzahl neuer Funktionen, die die Bestrahlungsplanung im Ablauf vereinfachen und beschleunigen, wodurch die Implementierung und Evaluation neuer Bestrahlungstechniken erleichtert wird. Insbesondere die Planung und Verifikation intensitätsmodulierter Bestrahlungstechniken wurde durch die Integration des IMRT-Moduls KonRad (MRC Systems GmbH, Heidelberg) in die UNIX Version von VOXELPLAN entscheidend verbessert, so dass bereits mehr als 200 Patienten einer intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) zugeführt werden konnten. Parallel zur Überarbeitung von VOXELPLAN wurden ergänzende, automatische und semi-automatische Qualitätssicherungs-Verfahren entwickelt, die sowohl die Korrektheit und Zuverlässigkeit der Software als auch die Integrität und Konsistenz von Patienten- und Basisdaten überprüfen, so dass Fehler oder Abweichungen rechtzeitig erkannt werden können. Aufgrund des erheblichen Mehraufwandes, der durch die Einhaltung des MPG sowohl bei ständigem Betrieb eines nicht-zertifizierten Bestrahlungsplanungssystems wie VOXELPLAN als auch bei der Inbetriebnahme neu-entwickelter Software-Module oder -Versionen entsteht, wurden die Bemühungen verstärkt, Routineaufgaben an CE-zertifizierte Systeme zu verlagern. Die Arbeitsgruppe betreibt zu diesem Zweck das Bestrahlungsplanungssystem STP 4 nebst zugehöriger Hardware (Stryker Leibinger GmbH, Freiburg) und übernimmt alle damit verbundenen Qualitätssicherungsaufgaben und Dokumentationsverpflichtungen. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Debus J., *Wuendrich M., Pirzkall A., Hoess A., Schlegel W., Zuna I., *Engenhart Cabillic R., *Wannenmacher M.; High efficacy of fractionated stereotactic radiotherapy of large base-of- skull meningiomas: long-term results. J Clin Oncol 19 (15): (2001). [2] Debus J., *Wuendrich M., Pirzkall A., Hoss A., Schulz-Ertner D., *Engenhart Cabillic R., *Wannenmacher M.; Fractionated radiotherapy of inoperable meningiomas without histological verification: Long-term results in 59 patients. Three-Dimensional Radiation Treatment 34: (2001). [3] Herfarth K.K., Debus J., Lohr F., Bahner M.L., *Fritz P., Hoss A., Schlegel W., *Wannenmacher M.F.; Extracranial stereotactic radiation therapy: set-up accuracy of patients treated for liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (2): (2000). [4] Herfarth K.K., Debus J., Lohr F., Bahner M.L., Rhein B., *Fritz P., Hoss A., Schlegel W., *Wannenmacher M.F.; Stereotactic Single-Dose Radiation Therapy of Liver Tumors. Results of a Phase I/II Trial. J Clin Oncol 19 (1): (2001). [5] Lohr F., Pirzkall A., Debus J., Rhein B., Hoss A., Schlegel W., *Wannenmacher M.; Conformal three-dimensional photon radiotherapy for paranasal sinus tumors. Radiother Oncol 56 (2): (2000). Abteilung E0400 Medizinische Physik [6] Pirzkall A., *Carol M., Lohr F., Höss A., *Wannenmacher M., Debus J.; Comparison of intensity-modulated radiotherapy with conventional conformal radiotherapy for complex-shaped tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): (2000). [7] Pirzkall A., Lohr F., Rhein B., Höss A., Schlegel W., *Wannenmacher M., Debus J.; Conformal radiotherapy of challenging paraspinal tumors using a multiple arc segment technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (4): (2000). [8] Schulz-Ertner D., Debus J., Lohr F., Frank C., Höss A., *Wannenmacher M.; Fractionated stereotactic conformal radiation therapy of brain stem gliomas: outcome and prognostic factors. Radiother. Oncol. 57 (2): (2000). [9] Thilmann C., Zabel A., Grosser K.-H., Hoess A., *Wannenmacher M., Debus J.; Intensity-modulated radiotherapy with an integrated boost to the macroscopic tumor volume in the treatment of high-grade gliomas. Int J Cancer 96: (2001). [10] *Zurlo A., *Lomax A., Hoess A., Bortfeld T., *Russo M., *Goitein G., *Valentini V., *Marucci L., *Capparella R., *Loasses A.; The role of proton therapy in the treatment of large irradiation volumes: a comparative planning study of pancreatic and biliary tumors. Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 48 (1): (2000). Hardware-Entwicklung (E0405) G. Echner, O. Pastyr Technische Systeme (E0406) S. Barthold, K.-H. Grosser, W. Korb, G. Kuhr, C. Sanner, M. Scherer, M. Schneberger In Zusammenarbeit mit: Stabsstelle Strahlenschutz, DKFZ; PD Dr. Dr. J. Debus, Klin. Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie, DKFZ; Prof. Dr. V. Sturm, Klinik für Neurochirurgie und Stereotaxie, Universität zu Köln ; MRC Systems GmbH, Heidelberg ; ZettMess Technik GmbH, St. Augustin; Prof. T. Lueth, Fachgebiet Navigation und Robotik, Humboldt-Universität Berlin; Dr. H. Fischer, Institut für Medizintechnik und Biophysik (FZ Karlsruhe); Prof. Bock, Interdisziplinäres Zentrum für Wissenschaftliches Rechnen (IWR),Universität Heidelberg Zusatzfinanzierung: 1 TA Tumorzentrum HD-MA, 1/2 WA Tumorzentrum HD-MA, 1 WA HGF, 1 HiWi HGF, 1 Doktorand DFG Graduiertenkolleg, 1 Postdoc DFG Graduiertenkolleg Die Ziele der beiden interdisziplinären Arbeitsgruppen sind die Entwicklungen und Untersuchung von System und Komponenten zur Unterstützung der externen Strahlentherapie. Hierzu zählen Entwicklungen für die Immobilisierung und Positionierung von Patienten, sowie auch Verfikationsmethoden und Phantome für die Qualitätssicherung. Ein weiterer wichtiger Aufgabenbereich, insbesondere der Arbeitsgruppe E0405, ist die Weiterentwicklung von Strahlenblenden, sogenannten Multileaf-Kollimatoren (MLK). Im Berichtszeitraum kamen Entwicklungen für die stereotaktische Neurochirurgie hinzu. Neben den Entwicklungen ist es auch Aufgabe der Arbeitsgruppen diese Entwicklungen zu dokumentieren und eingesetzte Eigenentwicklungen einer Qualitätssicherung zu zuführen. Insbesondere die moderne intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT), die sich durch besonders tumorkonforme Dosisverteilungen auszeichnet, stellt im zunehmenden Maße höhere Ansprüche an die Genauigkeit der Patientenpositionierung vor der Bestrahlung. Gewünscht wird eine Genauigkeit von besser als einem Millimeter. Um die- 251

44 252 Forschungsschwerpunkt E ses Ziel zu erreichen, verwenden aktuelle Entwicklungen hierfür videobasierte Positionierungssysteme. Am DKFZ wurde dieser Ansatz mit dem Funktionsmuster der Patient Positioning Sensor Unit (PPSU) verfolgt, ein Stereokamera-System zur Raumkoordinatenmessung. Das aktuelle FIVE (Fast Integrated Videobased Environment)-Projekt stellt die Überführung der PPSU in einen klinisch einsetzbaren Prototyp dar, der die zugrundeliegenden Konzepte (v.a. in Bezug auf die Positionierung im Körperstammbereich) erweitert und optimiert. Im Rahmen einer Dissertation wurden Untersuchungen zur Einsetzbarkeit eines in der Arbeitsgruppe E0405 entwickelten MLK für die IMRT durchgeführt und Randbedingungen sowie Grenzen des Einsatzes aufgezeigt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind eine wichtige Ausgangsbasis für zukünftige Entwicklungen. Im Rahmen von Verifikations- und Qualitätssicherungsmaßnahmen sind Phantome ein wichtiges Hilfsmittel. In der Arbeitsgruppe wurden verschiedene Phantome für unterschiedliche Anwendungsgebiete wie z.b. der IMRT entwickelt. Die Erfahrungen aus dem Bereich stereotaktischer Fixations-, Positionierungs- und Bestrahlungsplanung können leicht in die stereotaktische Neurochirurgie übertragen werden, da hier ähnliche Randbedingungen (z.b. Genauigkeitsanforderungen, Therapieplanung) vorzufinden sind. Im Rahmen eines neuen Projektes steht demzufolge die Entwicklung eines stereotaktischen Lokalisations-, Positionierungs-, Simulations- und Therapiesystems als Ziel, wo die bestehenden Erfahrungen und Softwaremodule aus der Strahlentherapie einfliesen sollen. Patientenpositionierung Im Kopf-Hals-Bereich wurde für die fraktionierte Präzisionsstrahlentherapie das Funktionsmuster eines Messund Regelungssystems (Patient Positioning Sensor System, PPSU) für die Positionierung und Bewegungsüberwachung des Patienten an der Therapieeinheit entwickelt [1]. Bei diesem wird unter Verwendung externer Marker auf optischem Wege die Position eines vorgegebenen Zielpunktes bezüglich des Isozentrums des Linearbeschleunigers (Linac) gemessen. Die Beziehung zwischen dem Zielpunkt und den Messmarkierungen wird bei der ersten Bestrahlung durch Verwendung invasiver stereotaktischer Zielsysteme hergestellt, die eine präzise Positionierung des Zielpunktes in das Isozentrum des Linac gestatten. Die Ankopplung der Marker an den Patienten wird im Kopfbereich vorzugsweise mit Hilfe von repositionierbaren Gebisshalterungen für den Oberkiefer erfolgen. In speziellen Fällen ist der Einsatz von implantierbaren Dübeln angedacht. Abteilung E0400 Medizinische Physik Es ist zu beachten, dass der Patiententisch um eine Achse durch das Isozentrum rotieren kann. Seine Position während der Bestrahlung kann im Winkelbereich +/- 90 Grad liegen. Die Gantry des Linac kann sich unter Berücksichtigung von Tischstellung und Patientenposition auf einem Vollkreis bewegen. Diese Tisch-Gantry-Stellungen sind von Bedeutung für die Anbringung der Marker und der Kameras, da zu jedem Zeitpunkt die freie Sicht auf die Marker gewährleistet sein muss. Die Fortführung des PPSU-Projektes wurde besonders unter dem Aspekt der Datenintegration verschiedener (insbesondere bildgebender) Verfahren voran getrieben. Dies ist vor allem bei der Positionierung im Bereich des Körperstamms von großer Bedeutung. Hier liegen im Gegensatz zum Kopf-Hals-Bereich wenig rigide Stukturen vor, damit ist eine einfache Beziehung zwischen äußeren Markierungen und inneren Zielstrukturen bei gleichzeitig hoher Genauigkeit nur schwer herzustellen [2]. Unter dem Namen FIVE (Fast Integrated Video-based Environment) enstand ein vielfältig einsetzbares, modular aufgebautes Software-System [3]. Zentraler Bestandteil ist dabei weiterhin die optische Komponente (siehe Abb. 1). Dabei wurde jedoch eine vollständige Reimplementierung mit Optimierung der Methoden vorgenommen. Gleichzeitig wurde Hardware- und Plattform-Unabhängigkeit angestrebt, um eine einfache Austauschbarkeit der Hardwarekomponenten bzw. den Wechsel des Rechner-Betriebssystems zu erreichen. Der modulare System-Aufbau bringt Vorteile im experimentellen wie im klinischen Einsatz. Die Module können sowohl in Kombination als auch einzeln verwendet werden. Somit ist eine flexible Anpassung des Systems an die jeweiligen Anwendungsgebiete möglich. Im Falle des optischen Tracking- und Navigationssystems bedeutet dies eine Ausweitung des Einsatzspektrums von der Patientenpositionierung auf Bereiche wie z.b. Tracking von medizinischen Instrumenten, Bestrahlungs-Triggerung oder Qualitätssicherungsmaßnahmen. Abbildung 1: Einsatz des Five-Systems im OP für Messungen zur Qualitätssicherung Bei der Bestrahlung von Mamma-Karzinomen ist eine adäquate Lagerung und Fixierung problematisch. In der Regel wird eine Grobfixierung des Oberkörpers mit Hilfe einer Patienten-spezifischen Kunststoffschale oder Vakuummatratze vorgenommen, wobei allerdings die Brust selbst unberücksichtigt bleibt. Hinweise über tatsächliche äußere

45 Gewebe-Verschiebungen im Vergleich zur Planungsposition wären daher hilfreich. Das direkte Aufbringen von Markierungen auf der Haut ist auf Grund von entstehenden Dosis-Aufbaueffekten der Strahlung wenig sinnvoll. Daher wird aktuell die Verwendung von Differenzbildern zur äußeren Kontrolle der Lagerungsgenauigkeit verfolgt. Bei diesem kontaktlosen Verfahren wird zunächst die Planungsposition des Patienten festgehalten. Durch Überlagerung (Subtraktion) mit dem Live-Bild bei der Bestrahlung werden Unterschiede in der Lagerung sichtbar [2]. Da das Standard-Differenzbildverfahren sehr empfindlich gegenüber Umgebungsbedingungen (z.b. unterschiedliche Lichtverhältnisse bei Referenz- und Live-Bild) ist, wurden zusätzliche Konzepte zur Verbesserung erarbeitet, die insbesondere Techniken zur Objekt-Extraktion umfassen und die Einflüsse von Umgebungslicht kompensieren (siehe Abb. 2). Durch die Integration in das FIVE-System ist der Datenaustausch mit anderen Verfahren gewährleistet. Abbildung 2: Differenzbildverfahren zur Patientenpositionierung unter Verwendung von Objektextraktions- und Farbcodierungsmethoden Entwicklungen und Untersuchungen zu Multi- Leaf-Kollimatoren Die heute in Elektronen-Linearbeschleunigern integrierten MLK sind den Anforderungen der Konformations-Strahlentherapie, und insbesondere der intensitäts-modulierten Strahlentherapie (IMRT), nur bedingt gewachsen: Neben der zu geringen geometrischen Auflösung irregulärer Felder reicht oft der Verfahrweg der Leaves über die Kollimatormittellinie (sog. Overtravel) nicht aus und die Genauigkeit der Leaf-Positionierung läßt vor allem bei kleinen Feldsegmenten zu wünschen übrig. Zudem sind die bisher bekannten Konzepte zur Führung der Leaves entweder teuer in der Herstellung oder die Kollimatoren sind nicht fokussierend ausgeführt, was speziell bei großen Feldern zu flachen Strahlendosisgradienten und großem Halbschatten führt. Ein neu entwickeltes Antriebs- und Lagerungskonzept vereint die Vorteile von fokussierenden Leaves und einfacher Fertigung eines Kollimators. Hierbei werden die Leaves linear geführt (nicht wie üblich auf Kreisbahnen) was den Antrieb und Führung der Leaves vereinfacht. Die Vorderkante der Leaves ist so ausgeführt, dass ein Halbmondförmiges Teil in das Leaf eingebaut ist, welches mittels einer Zwangsverstellung bei Bewegung des Leafs die Vor- Abteilung E0400 Medizinische Physik derkante automatisch an die Strahlrichtung anpasst [4] (siehe Abb. 3). Abbildung 3: Aufbau einer Leaf-Einheit mit integriertem Potentiometer und Vorderkantenverstellung Die Kontrolle der Leaf-Position erfolgt durch eigens dafür entwickelte und patentierte ultraflache Potentiometer, von denen je 2 in jedes Leaf eingebaut werden [7]. Durch Kombination mit einer neu entwickelten und in das Kollimatorgehäuse eingebauten Steuerungselektronik ist somit eine präzise Überprüfung der Position eines jeden Leafs möglich was zu sehr exakten tumorkonformen Kollimatorgeometrien führt. Der am DKFZ entwickelte Mittelfeldkollimator hat dabei eine Auflösung von 4,5mm Leafbreite und eine Feldgröße von 17,5 x 18cm im Isozentrum bei 39 Leafpaaren. Der Overtravel beträgt 7,5cm im Isozentrum (siehe Abb. 4). Der bereits zuvor entwickelte Mikro-MLK wurde im Berichtszeitraum umgebaut und mit der neuen Steuerungselektronik versehen. Diese ist wie beim Mittelfeld-MLK weitestgehend in das Gehäuse des Kollimators integriert. Ein verbesserter D/A-Wandler sorgt für höhere Auflösung des Messbereiches, so dass die Einstellgenauigkeit der Leaves weiter zugenommen hat. Neue Ideen zur Fortführung der MLK-Entwicklung liegen bereits vor [8]. Abbildung 4: Mittelfeldkollimator (Übersicht) Der motorgetriebener Mikro-Multileaf-Kollimator (Mikro- MLK) wurde zur Einsatzreife für den klinischen Betrieb gebracht. Dabei wurden die Anforderungen des Medizinproduktegesetzes und besondere Aspekte der Patientensicherheit berücksichtigt. Aufgrund der geringen Lamellenbreite des Kollimators von nur 1 mm (1,6 mm im Isozentrum) besitzt der Kollimator eine sehr feine Auflösung bei der Einstellung kleiner Felder, weshalb er sich für den Einsatz in der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) kleiner Tumoren im Kopf-Hals-Bereich eignen könnte. Eine retrospektive Patientenplanungsstudie unterstütze diese Vermutung. Daher wurden physikalische Randbedingungen des Mikro-MLK hinsichtlich seiner IMRT-Fähigkeit 253

46 254 Forschungsschwerpunkt E ausführlich untersucht und Zielvolumina in ein am DKFZ entwickeltes Kopfphantom geplant und bestrahlt. Ergebnisse dieser Untersuchungen hinsichtlich der dosimetrischen Eigenschaften zeigen die Möglichkeiten und Grenzen des Systems auf. Zu den Eigenschaften zählen unter anderem der Bereich konstanter Dosisverteilung, der Bereich konstanter Feldgröße und Einfluss der Lamellenform auf die Dosisverteilung. Entwicklungen für die IMRT Neben einer genauen Positionierung und Immobilisierung der Patienten ist es notwendig, die Strahlenbehandlung konformierend, d.h. mit bestmöglicher Anpassung der Dosisverteilung an das Zielvolumen, durchzuführen. Dies ist mittels IMRT sehr gut möglich. Intensitätsmodulierende Bestrahlungstechniken sind komplexer und zeitaufwendiger als konventionelle Verfahren. Aufgrund der Komplexität dieser Technik, bei der im Rahmen einer Strahlentherapiesitzung bis zu 100 und mehr Felder appliziert werden, ist es notwendig die Güte und Richtigkeit der zu applizierenden Dosisverteilung zu beurteilen. Hierfür wird jede IMRT Patienten-Planung durch Messungen an Phantomen verifiziert. In den Arbeitsgruppen wurden in Zusammenarbeit mit der Stabsstelle Strahlenschutz und radiologische Dosimetrie speziell für die IMRT geeignete Phantome entwickelt. Im Rahmen des HGF-Strategiefond-Projektes Mamma- Karzinom wurden Planungsstudien zu IMRT-Behandlungen durchgeführt. Ziel dieser Studien war zum einen die Definition von möglichen Zielvolumen, für die IMRT einen Vorteil gegenüber der konventionellen Bestrahlung bringen kann, insbesondere in Bezug auf Homogenität im Zielvolumen und Schonung von Risikoorganen wie die Lunge. Zum anderen zeigten sie das hierfür im Planungsund Optimierungssystem Modifikationen notwendig waren, um derartige Zielvolumina sinnvoll planen zu können. Diese Modifikationen wurden von der Entwicklungsgruppe umgesetzt und in die entsprechenden Softwaremodule integriert. Innerhalb dieses Projektes wurde ein Scheiben- Phantom für Mamma- und Lungenbestrahlungen entwikkelt und von der mechanischen Werkstatt gebaut, das für die Verifikation der IMRT-Patientenpläne und Testrechnungen Verwendung findet (siehe Abb. 5). Dieses Phantom entspricht in der Form der üblichen Patientenanatomie und berücksichtigt die durch die Lunge hervorgerufenen Dichteunterschiede. Hiermit ist eine realistischere Verifikation des Bestrahlungsplanes besser möglich als mit Abteilung E0400 Medizinische Physik herkömmlichen wasseräquivalenten Phantomen, die für die Dosimetrie herangezogen werden. ) Entwicklungen für die stereotaktische Neurochirurgie Das Know-How, das im Rahmen der Entwicklung von stereotaktischen Fixations- und Positionierungstechniken gewonnen wurde, soll für die stereotaktische Neurochirurgie eingesetzt werden. Zum Standard-Repertoire der Stereotaxie gehören heute vor allem Biopsien sowie funktionelle Eingriffe wie z.b. Schmerzbehandlungen, psychochirurgische Eingriffe, Behandlung von Dyskinesien etc., vor allem aber auch in zunehmenden Maße Tumorbehandlungen mit ionisierender Strahlung, laser-induzierter Thermotherapie oder Kurzpuls-Laserstrahlen. Im Rahmen eines gemeinsame Projektvorhabens mit der Klinik für Neurochirurgie und Stereotaxie der Universität Köln soll eine Machbarkeitsstudie für ein neues stereotaktisch geführtes Lokalisations-, Positionier- Simulations- und Therapie-System durchgeführt werden [9]. Außerdem soll ein Prototyp entwickelt werden, der klinisch erprobt und anschließend in ein Produkt übergeführt werden soll. Das neue System baut auf einem 5-Achsen 3D-Messarm auf (siehe Abb. 6), womit die Beschränkungen konventioneller Systeme aufgehoben werden können, insbesondere sollen dem Neurochirurgen neue Zugangsmöglichkeiten im Bereich des Schädels geschaffen werden [5-6]. Abbildung 6: Gelenkarm für die Stereotaxie Abbildung 5: Mammaphantom Der Prototyp soll zunächst im medizinischen Umfeld getestet werden, um weitere Erfahrungen zu sammeln. In einem zweiten Schritt soll ein MR-kompatibles System aufgebaut werden, so dass eine der wesentlichen Voraussetzungen für eine Online Kontrolle des Eingriffs geschaffen wird.

47 Die Entwicklung eines Komplettsystems umfasst auch die Entwicklung von Operationsplanungs-, Simulations- und Steuersoftware. Dabei werden insbesondere Fragen der Echtzeitanforderungen, des Mensch-Maschine-Interfaces, die Visualisierung und die Bedienbarkeit beachtet. Es ist erforderlich, die Software einem überarbeiteten Therapieablauf anzupassen. Der Ablauf wurde den Anforderungen des neuen Systems entsprechend neu entwickelt. Ein anderer wichtiger Bestandteil des Projektes ist die kinematische (=geometrische) Modellierung des Manipulatorarm. Dies ist insbesondere wichtig, um die hohe Präzision zu gewährleisten und eine sichere Steuerungssoftware zu ermöglichen. Dies kann durch Kalibrierung von geometrischen Fehlern und Elastizitäten und durch einen neuen stabilen und sicheren Inverse Kinematik -Algorithmus erreicht werden. Zur Überprüfung des Manipulatorarms und der in der Neurochirurgie eingesetzten Immobilisierungs- und Lokalisationssysteme wurde ein motorisch angetriebenes Ziel-Simulationssystem entwickelt. Dieses ermöglicht zum einen die Überprüfung des Standortes des Manipulatorarmes und die damit verbundene Präzision der Positionierung eines chirurgischen Instrumentes und zum anderen die Kontrolle von Immobilisierungssystemen in Bezug auf die Genauigkeit der Lagerung des Patienten. Der Simulator kann dabei sowohl mit Tipptasten auf eine vorher berechnete Position gebracht werden als auch Daten aus einem Planungsprogramm direkt in Bewegung umsetzen indem er von einem bekannten Referenzpunkt aus in 3 Achsrichtungen auf einen gewünschten Zielpunkt fährt. Oftmals müssen Patienten, deren Kopf in einem Immobilisierungssystem fixiert ist verschiedene Diagnose- und Therapiestationen durchlaufen. Da alle Geräte unterschiedliche Patientenliegen aufweisen wurden die Patienten bisher von Station zu Station immer wieder umgelagert. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Neurochirurgie und Stereotaxie der Universität Köln wurde ein umfangreiches System entwickelt was es möglich macht, den Patienten mittels eines Adapterplattensystems und eines Transportwagens von Gerät zu Gerät zu bringen ohne dass er die eigentliche Patientenliege verlassen muss. Dabei wurden spezielle Materialien verwendet, so dass die Adapterplatten in den jeweiligen Geräten (z.b. CT, MRT, Röntgen,...) keine Störungen verursachen bzw. keine Artefakte in der Bildgebung entstehen. Des weiteren wurde ein höhenverstellbarer OP-Tisch entwickelt, der es dem Operateur ermöglicht, den Patienten in eine für den Eingriff günstige Position zu fahren. Somit kann der Operateur auch beispielsweise einen Eingriff vom Hinterkopf her durchführen während der Patient in Rückenlage auf dem OP-Tisch liegt [10-11]. Qualitätssicherung Zur Überprüfung der Genauigkeit von Diagnose- und Therapiegeräten sowie selbst entwickelten Vorrichtungen wurden diverse Prüfgeräte, Phantome und dazugehörige Auswertesoftware entwickelt. Abteilung E0400 Medizinische Physik Bei der Konstruktion der Phantomen ging man davon aus, dass durch bekannte geometrische Zielpunkte CT- bzw. MR-Bilder in Bezug auf die Lage von Lokalisatoren ausgewertet werden können und somit die Lokalisatoren-Hardware in ihrer Genauigkeit überprüft werden kann. Zu diesem Zweck wurde ein sog. Stabphantom für den Kopfbereich sowie ein Phantom bestehend aus mehreren Halbzylindern für den extrakraniellen Bereich entwickelt. Dieses Phantom ist so aufgebaut, dass man durch geschickte Variation bei der Montage der Halbzylinder eine bekannte 3d Zielpunktsgeometrie an 64 unterschiedlichen aber in Bezug auf ihre Lage im Raum bekannten Orten anordnen kann. Somit hat man in einem großen Bereich die Möglichkeit aus den Abbildungen des 3d Zielpunktes von Phantom und der Lokalisatoren Rückschlüsse auf Verzeichnungen von Diagnosegeräten wie beispielsweise CT zu ziehen. Zur Überprüfung von Eigenentwicklungen wurde ein Qualitätssicherungssystem eingeführt was beispielsweise die regelmäßige Überprüfung von Hardwareteilen mit Hilfe von speziell dafür gebauten Prüflehren beinhaltet. Geräte und Vorrichtungen die nicht mehr den Anforderungen entsprechen bzw. beschädigt sind werden aus dem Verkehr gezogen, intakte Vorrichtungen mit einer Prüfplakette versehen und für die weitere Benutzung freigegeben. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Kuhr G: Ein optisches Messsystem zur Patientenpositionierung in der Präzisionsstrahlentherapie von Tumoren. Dissertation, Fakultät für Physik und Astronomie. Heidelberg (2000) [2] Schneberger M, Kuhr G: Patient Positioning. In: Schlegel, W., Mahr, A. (eds.): 3D Conformal Radiation Therapy. Multimedia Introduction to Methods and Techniques. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York (2001) Chapt. 8 [3] Liebler T, Schneberger M, Schlegel W: Optisches Trackingsystem - Videobasierte Patientenpositionierung und Instrumententracking. In: Welker, K., Zink, K. (eds.): Medizinische Physik 2001 (DGMP). Deutsche Gesellschaft für Medizinsche Physik e.v., Berlin, Germany (2001) [4] Pastyr O, Echner G, Hartmann G, *Richter J, Schlegel W. Ein neues technisches Konzept für die Konstruktion eines doppelt fokussierenden Multileafkollimators. In Medizinische Physik Hrsg.: K Welker, K Zink. Berlin: DGMP, (2001) [5] Korb W, Barthold S, Bendl R, Echner G, Grosser K-H, Pastyr O, *Treuer H, *Sturm V, Schlegel W: Entwicklung eines Hochpräzisions-Manipulators für die stereotaktische Neurochirurgie. In: Proc. of Rechner- und Sensorgestützte Chirurgie, 19/20. Juli 2001, Heidelberg, ed. H. Wörn, J. Mühling, C. Vahl, H.-P. Meinzer, pp , [6] Korb W, Barthold S, Bendl R, Echner G, Grosser K-H, Pastyr O, *Treuer H, *Sturm V, Schlegel W: Entwicklung eines Stereotaxie-Manipulators. In: AUTOMED, Proc. zum 3. Workshop Automatisierungstechnische Methoden und Systeme für die Medizin. Hrsg.: J Werner, M Hexamer. Bochum: Ruhr-Universität, (2001) Patente [7] Pastyr, Echner, Schlegel. Potentiometer zur Wegerfassung, vom [8] Pastyr, Echner, Schlegel, Hartmann. Kollimator und Programm zur Steuerung des Kollimators, vom [9] Pastyr, Schlegel, Echner, *Sturm. Stereotaxiesystem, vom

48 256 Forschungsschwerpunkt E [10] Pastyr, Echner, Schlegel, *Sturm, *Treuer. Patientenlagerungs- und Transportsystem, vom [11] Pastyr, Schlegel, Echner, *Sturm, *Treuer. Fixierungsring zur Kopffixierung, vom Biophysik und Strahlentherapiephysik (E0408) G.H. Hartmann, F. Fölisch, D. Haspel, R. Hofmann, C. Karger Die Arbeitsgruppe befaßt sich in Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen langfristig mit Projekten, die die Weiterentwicklung und der klinischen Einführung von neuen Methoden in der Strahlentherapie zum Inhalt haben. Parallel dazu werden zwei Projekte innerhalb der Arbeitsgruppe verfolgt. a) Einführung von motorisch getriebenen und computergesteuerten Lamellenblenden in die klinische Anwendung Die Entwicklung von motorisch betriebenen und computerkontrollierten Lamellenblenden (Multi-Leaf-Collimator, MLC) stellt seit vielen Jahren einen Schwerpunkt der Abteilung dar. Der Einsatz von MLC-s in der Strahlentherapie hat ganz wesentlich die Realisierung neuer, dosiskonformierender Bestrahlungstechniken ermöglicht. So beruht das neue Verfahren der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) auf der Verfügbarkeit von geeigneten MLCs. Unsere Entwicklungen zielen insbesondere auf doppelt fokussierende MLC-s mit hoher räumlicher Auflösung (einige Millimeter im Isozentrum) mit der Eignung für statische und dynamische IMRT. Aufgabe ist es, die in der Abteilung entwickelten Prototypen in ihren dosimetrischen Eigenschaften zu charakerisieren, die Voraussetzungen zu deren klinischen Einsatz zu schaffen und die MLC-s schließlich in eine klinische Studienphase einzubringen. Micro-MLC Ein motorisch betriebener Micro-MLC (Auflösung: 1.6mm im Isozentrum), der bereits klinisch eingeführt worden war, erwies sich in seiner Anwendung als zu unhandlich. Darüber hinaus wurde ein erhöhtes Risiko für eine Kollision zwischen Patienten und MLC festgestellt. Deshalb wurden Kabelzuführungen und die Steuerung verbessert. Durch die Neukonstruktion einer verkürzte Halterung wurde auch das Risiko der Patientenkollision erheblich verringert werden. Abteilung E0400 Medizinische Physik Mittelfeld-MLC Fertiggestellt wurde ein Mittelfeld-MLC mit hoher räumlicher Auflösung (4.5mm im Isozentrum), der für mittlere Bestrahlungsfelder (bis zu 18cm x 18cm) geeignet ist. Dieser MLC besitzt auf Grund eines völlig neuen Konstruktionsprinzips einer beweglichen Lamellenblende fokussierende Eigenschaften, die insbesondere für die dynamische IMRT günstig sind. Aufbauend auf frühere Arbeiten werden die dosimetrischen und kontrolltechnischen Probleme für die statische und dynamische IMRT untersucht und Lösungen erarbeitet. Als Problem der Dosisberechnung, insbesondere für die dynamische IMRT, erweist sich dabei die Tatsache, daß einzelne Subfelder sehr klein werden können und damit die Dosisleistung extrem abnimmt. Der Grund hierfür liegt in der räumlichen Ausdehnung der Strahlenquelle, die ab Feldgrößen unter 1cm 2 zunehmend berücksichtigt werden muß. Prototyp für einen Großfeld-MLC In der Fertigstellung befindet sich ein weiterer Prototyp mit hoher räumlicher Auflösung (5mm im Isozentrum), der den ganzen Bereich aller vorkommenden Feldgrößen bis zu 40cm x 40cm abdeckt. Es wird erwartet, daß dieser Prototyp die Grundlage für die allgemeine Verfügbarkeit von MLC-s mit hoher räumlicher Auflösung für alle Formen der IMRT schafft. b) Entwicklung von Vielkanal-Detektorsystemen zur dreidimensionalen Dosimetrie Unter dem Begriff der dynamischen Bestrahlungstechnik werden solche Techniken zusammengefaßt, bei denen sich Bestrahlungsparameter zeitlich ändern. Beispiele sind die Rotations- oder Bogenbestrahlung, die Raster-Scan- Bestrahlung an der Schwerionenanlage an der GSI, Darmstadt oder die Intensitätsmodulierung mit einem Lamellenkollimator (IMRT). Dynamischer Bestrahlungstechniken sind meist komplex, deren Anwendung erfordert daher die Überprüfung der geplanten dreidimensionalen Dosisverteilung vor der Behandlung des Patienten mit einem Vielkanal-Detektorsystemen. Da es derzeit keine kommerziellen Systeme gibt, müssen eigene Lösungen gefunden werden. Ziel ist die Entwicklung von Prototypen mit automatisierten Meßmethoden und mit geeigneten Meßphantomen sowie von effizienter Software, die einen schnellen und vollständigen Vergleich zwischen der gemessenen und der berechneten Dosis ermöglicht. Zur Zeit wird ein Festkörperphantom realisiert, mit denen eine computergesteuerte Positionierung einer großen Anzahl von Detektoren innerhalb der zu untersuchenden Dosisverteilung möglich ist. Es besteht aus drei exzentrischen ineinander gelagerten Zylindern mit denen die Detektoren durch zwei geeignete Drehungen in der Tiefe und in einer seitlichen Richtung positioniert werden können. Für den schnellen Vergleich zwischen Soll- und Ist-Dosis wurde bereits ein erstes PC-gestütztes System entwickelt. Parallel zu den genannten Arbeiten werden Untersuchungen zu zweidimensionalen Detektorarrays sowie Multikanal-Auslesesystemen bis zu 1024 Kanälen durchgeführt. c) Strahlenreaktionen nach Radiochirurgie am Tiermodell. Bei der Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich stellen mögliche späte Strahlenschäden im Gehirn ein großes Risiko dar. Einmalige hohe Dosen wie bei der Radiochirurgie sind im gesunden Hirngewebe besonderes kritisch in Bezug auf die Entstehung von Nekrosen. Zur Abschätzung und Minimierung dieses Risikos muss deren Abhängigkeit von der Dosis und von anderen Bestrahlungsparametern gut bekannt sein. Dies hat uns veranlasst, die Dosis-Wirkungsbeziehung an einem Tiermodell zu untersuchen. Dazu diente das gesunde Rattenhirn. Mit Hilfe der stereotaktischen Radiochirurgie wurden kleine Areale von etwa 5mm Durchmesser im Gehirn bestrahlt. In einer Pilotstudie

49 wurden zunächst 60 Tieren behandelt. Die strahleninduzierten Veränderungen wurden mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomographie über einen Zeitraum von 1½ Jahren verfolgt und ausgewertet. Nachteilig bei diesem Ansatz ist allerdings, dass sich solche Ergebnisse nur bedingt auf den Menschen übertragen lassen. Der Vorteil bei einem Tiermodell ist jedoch, dass eine Dosiswirkungsbeziehung quantitativ und mit hoher Genauigkeit gemessen werden kann. Ziel war es, zunächst eine Referenzbeziehung zu etablieren um dann den Einfluss von anderen Bestrahlungsparametern, wie z.b. eine veränderte Fraktionierung, Dosishomogenität oder Strahlenart (Photonen, 12 C-Ionen) zu bestimmen zu können. Es wurden insgesamt 110 Tieren für die Bestimmung der Referenz-Dosis-Wirkungsbeziehung bestrahlt. Ergebnisse liegen als Publikation vor. Als erste Anwendung der Referenzkurve wurde ein Vergleich zwischen Photonen- und Schwerionenbestrahlung durchgeführt. Auch diese Ergebnisse, insbesondere in Form von RBE-Werten für die Einzeitbestrahlung in Hirngewebe, liegen nun publiziert vor. Publikationen (* =externe Koautoren) [1] Jäkel O., Hartmann G. H., Heeg P. Schardt D.: Effective point of measurement of cylindrical ionization chambers for heavy charged particles. Phys. Med. Biol. 45 (2000) [2] Jäkel O., Hartmann G. H., Karger C. P., Heeg P., *Rassow J.: Quality assurance for a treatment planning system in scanned ion beam therapy. Med Phys 27, , 2000 [3] Karger C. P., Hartmann G. H., Jäkel O., Heeg P.: Quality management of medical physics issues at the German heavy ion therapy project. Med Phys 27, , 2000 [4] Karger C.P., Hartmann G.H.: Determination of tolerance dose uncertainties and optimal design of dose response experiments with small animal numbers. Strahlentherapie und Onkologie 177 (2001) [5] Jäkel O., Jacob C., Schardt D., Karger C.P., Hartmann G.H.: Relation between carbon ion ranges and x-ray CT numbers for tissue equivalent phantom materials. Medical Physics 2001 (accepted). [6] Karger C.P., Hartmann G.H., Heeg P., Jäkel O.: A method for determining the alignment accuracy of the treatment table axis at an isocentric irradiation facility. Physics in Medicine and Biology 46 (2001) N19-N26 [7] Karger C.P., Jäkel O., Debus J., Kuhn S., Hartmann G.H.: Three-dimensional accuracy and interfractional reproducibility of patient fixation and positioning using a stereotactic head mask system. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 49, , 2001 [8] Barthold S, Echner G, Hartmann G, Pastyr O, Schlegel W: CoRA - A new Cobalt Radiotherapy Arrangement with multiple sources - A feasibility study. PhysicaMedica (submitted) [9] Karger C.P., Hartmann G.H.: Determination of tolerance dose uncertainties and optimal design of dose response experiments with small animal numbers. Strahlentherapie und Onkologie 177, 37-42, 2001 [10] Jäkel O., Jacob C., Schardt D., Karger C.P., Hartmann G.H.: Relation between carbon ion ranges and x-ray CT numbers for tissue equivalent phantom materials. Medical Physics 28(4) (2001) [11] Engler J, Hörandl JR, Hartmann GH, Hofmann R: Flüssigkeitsionisationskammern in der Strahlentherapie. FZK Nachrichten 33, , 2001 Abteilung E0400 Medizinische Physik [12] Hartmann GH, Föhlisch F: Dosimetric characterization of a new miniature multileaf collimator. Phys. Med. Biol., (submitted) Schwerionentherapieprojekt (E0409) O. Jäkel, P. Heeg, C.P. Karger, U. Oelfke In Zusammenarbeit mit: PD J. Debus, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie des DKFZ; Prof. M. Wannenmacher, Radiologische Klinik der Universität Heidelberg; Prof. G. Kraft, Arbeitsgruppe Biophysik der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI); R. Bendl, Abt. Medizinische Physik des DKFZ Die Arbeiten wurden durch den Strategiefonds des BMBF unterstützt, sowie durch Investitionsmittel des biomedizinischen Forschungsverbundes. Das Schwerionentherapieprojekt wird in Zusammenarbeit zwischen der Universitätsklinik, dem DKFZ und der GSI am Schwerionensynchrotron der GSI durchgeführt. Von Dezember 1997 bis Ende 2001 wurden im Rahmen klinischer Studie 110 Patienten mit Kohlenstoffionen strahlentherapeutisch behandelt. Dabei kommt ein sogenanntes Rasterscanverfahren zum Einsatz, welches eine dreidimensionale Anpassung der Dosisverteilung auch an sehr komplizierte Tumoren ermöglicht. Zusammen mit der erhöhten biologischen Wirkung der Ionenstrahlen wird damit ein besseres Ansprechen der Tumoren erwartet. Unsere Arbeitsgruppe ist in diesem Projekt für die medizinphysikalischen Aspekte verantwortlich. Dies sind die klinische Dosimetrie [7], die Bestrahlungsplanung [1,2], die Patientenpositionierung [3,4], sowie die Qualitätssicherung für diese Bereiche [5,8]. Im Bereich der Dosimetrie bestanden die Hauptaufgaben in der Verbesserung des Dosimetrieprotokolls und einer Optmierung der Dosisverifikation von Bestrahlungsplänen (s. Abb. 1). Als Vorbereitung auf die klinische Schwerionenanlage in Heidelberg wurde ein neuartiges Festkörperphantom zur dosimetrischen Verifikation der Behandlungspläne an einer drehbaren Strahlführung entwickelt. Es ermöglicht die simultane Messung an 24 variablen Meßpositionen im Phantom und soll das bisher verwendete Wasserphantom ablösen. Außerdem wurden Messungen durchgeführt die eine genauere Bestimmung des Meßortes ermöglichen [7]. Das Bestrahlungsplanungsprogramm, welches auf der in unserer Abteilung entwickelten graphischen Benutzeroberfläche VIRTUOS und dem an der GSI entwickelten Schwerionenalgorithmus TRiP aufbaut, wurde 2000/2001 ständig verbessert. Das Planungsprogramm bietet nun eine effizientere klinische Umgebung für die Therapieplanung mit Schwerionen [1,2] und befindet sich auf dem gleichen Stand wie die Therapieplanung für konventionelle Bestrahlungen am DKFZ. In einer Planungsstudie wurde untersucht welchen Vorteil der Patient durch den Einsatz einer drehbaren Strahlführung (Gantry) gegenüber einer festen horizontalen Strahlführung hat [6]. Dies dient als Vorbereitung auf die klinische Schwerionenanlage in Heidelberg, wo eine solche Strahlführung erstmals realisiert werden soll. 257

50 Abteilung E0400 Medizinische Physik In einem neuen Studienprotokoll wird seit 2000 auch die Behandlung von Beckentumoren mit Schwerionen durchgeführt. Dazu war es nötig, die Methoden der stereotaktischen Patientenpositionierung auf den Körperstammbereich auszudehnen. Um mehr eine größere Flexibilität bei der Einstrahlrichtung auf den Patienten zu erhalten, wurde zusätzlich zum Bestrahlungstisch ein Behandlungsstuhl im Bestrahlungsraum installiert (s. Abb. 2). Von unserer Arbeitsgruppe wurden hierzu eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt um die Fixierung mittels Maske auch bei sitzenden Patienten zu ermöglichen. Parallel wurden Verfahren erarbeitet die für die behördliche Genehmigung des Behandlungsstuhles Voraussetzung sind. Abb. 1: Phantom zur Dosisverifikation von Bestrahlungsplänen. Das Phantom besteht aus Steuerelektronik, zwei Vielkanaldosimetern, Wasserphantom und 24 Ionisationskammern. Im Rahmen der Qualitätssicherung wurden Testverfahren entwickelt, um die Genauigkeit der in den verschiedenen Bereichen angewandten Verfahren zu überprüfen und dauerhaft zu gewährleisten. Im Berichtszeitraum wurde insbesondere ein schnelleres Verfahren zur Kontrolle der Tischachse entwickelt [4] und eine Untersuchung der Genauigkeit der Patientenpositionierung durchgeführt [3]. 258 Für Bestrahlungen im Beckenbereich mußten zusätzliche Verfahren zur Kontrolle des Zielpunktes, Positionskontrolle des Patienten und die Güte der Bildgebungsverfahren in die Routine eingeführt werden. Die Verfahren wurden von der Genehmigungsbehörde geprüft und seit Mitte 2001 wurden 4 Patienten mit sakralen Chordomen mit Schwerionen therapiert. Im Berichtszeitraum wurden insgesamt 69 Patientenbestrahlungen mit Schwerionen an der GSI durchgeführt. Das entspricht einer Steigerung um 50% gegenüber dem Berichtszeitraum 1998/1999. Dies ist auf die größere Routine bei den durchzuführenden Arbeiten und verbesserte Arbeitsabläufe zurückzuführen. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] O. Jäkel, M. *Krämer, *C.P. Karger, J. Debus Treatment planning for heavy ion radio-therapy: clinical implementation and application Phys. Med. Biol. 46 (2001) [2] O. Jäkel, C. Jacob, D. Schardt, C.P. Karger. G.H. Hartmann, Relation between carbon ions ranges and X-ray CT numbers Med. Phys. 28(4) (2001) [3] Karger C. P., Jäkel O., Debus J., Kuhn S., Hartmann G. H.: Threedimensional accuracy and interfractional reproducibility of patient fixation and positioning using a stereotactic head mask system. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 49/5 (2001) [4] Karger C. P., Hartmann G. H., Heeg P., Jäkel O.: A method for determining the alignment accuracy of the treatment table axis at an isocentric irradiation facility. Phys. Med. Biol. 46 (2000) N19- N26. [5] O. Jäkel, G.H. Hartmann, C.P. Karger, P. Heeg: Quality assurance for a treatment planning system in scanned ion beam therapy. Med. Phys. 27 (2000) [6] O. Jäkel, J. Debus: Selection of beam angles for radiotherapy of skull base tumours using charged particles. Phys. Med. Biol. 45 (2000) [7] O. Jäkel, G.H. Hartmann, P. Heeg, D. Schardt: Effective point of measurement of cylindrical ionization chambers for heavy charged particles. Phys. Med. Biol. 45 (2000) [8] C.P. Karger, G.H. Hartmann, O. Jäkel, P. Heeg: Quality Management of Medical Physics Issues at the German Heavy Ion Therapy Project. Medical Physics 27 (2000) Abb. 2: Patientenstuhl zur Bestrahlung in sitzender Position. Die Fixierung erfolgt in der DKFZ-Kopfmaske, die mit dem Stuhl verbunden ist.

51 Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie Klinische Kooperationseineit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500) Leiter: PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus Wissenschaftliche Mitarbeiter Pierre Branitzki (-04/01) Isabell Braun (05/00-04/01) Dr. Klaus Braun (04/00-) Dr. Oktay Celebi* (08/01-) Dr. Heike Corban-Wilhelm* (06/01-) Bernd Didinger Dr. Martin Fuß (-06/01) Dr. Karin Henke-Wendt* Dr. Klaus Herfarth Peter Hipp Dr. Holger Hof (07/00-) Dr. Peter Huber* Dr. Jürgen Jenne* Phoebe Kaiser 03/02-) Dr. Maria Kissel (05/00-) Dr. Frank Lohr (-12/01) Sr. Stefanie Milker-Zabel Dr. Marc Münter Dr. Peter Peschke* Dr. Andrea Pirzkall (-05/00) Dr. Christian Plathow (07/00-10/01) Dr. Ralf Rastert Dr. Jens Rickert (-06/01) Dr. Daniela Schulz-Ertner Dr. Ioannis Simiantonakis (-08/01) Dr. Anke Strunz Dr. Christoph Thilmann* Dr. Angelika Zabel* Dr. Ivan Zuna* Doktoranden Silke Aumann (-12/00) Klaus Braun (-03/00) Leyla Cira (05/02-) Heike Corban-Wilhelm (-05/01) Gabriela Divkovic (04/02-) Anke Emig Stefan Haas Sandra Hessenthaler Michael Hlavac Maria Kissel (-04/00) Sylvia Münter Anna Nikoghosyan Daniel Poerschke Daniel Röder Alexandra Roth Mathias Schäfer Mario Steinbach Florian Sterzing Lennart Thilmann Leonie von Brasch Verena Widmer Heike Zieher Technische Mitarbeiter Amir Abdollahi (05/00-) Gabriele Becker* Petra Brade* Viola Göller* (10/00-) Dietmar Greulich* Renate Haselmann Stefan Hauser Katja Kuhn (05/02-) Sabine Kuhn Rainer Kühnlein* Miriam Lenz (-03/02) Annette Miltner Ingrid Reinke* (05/01-) Heike Reutner Tobias Richter (-12/01) Elisabeth Rittinghausen (01/02-) Annemarie Schrödersecker* (-09/00) Stephanie Stauch (-6/00) Alexandra Tietz* Zivildienstleistende Christian Bretthauer (-07/00) Marcus Thiemer (-06/00) Jörg Maltry (07/00-04/01) Sascha Donat (08/00-05/01) Michael Thiemer (07/01-04/02) Christoph Guggenberger (08/01-05/02) Daniel Burns (05/02-) Das Ziel der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie ist die Entwicklung neuer radio-onkologischer Behandlungsmethoden. Dabei sollen diese neuen Bestrahlungsmethoden nicht nur verbesserte technische Ansätze verfolgen, sondern im Besonderen auch die Möglichkeiten einer biologisch basierten Optimierung der Strahlenwirkung untersucht werden. Eine wesentliche Aufgabe der klinischen Forschungseinheit wird die Durchführung von Phase I/II- und Phase II-Studien sein, die die Sicherheit und Zuverlässigkeit hier neu etablierter Behandlungsverfahren und Therapieplanungsverfahren überprüfen. Die Optimierung der computergestützten Strahlentherapieplanung und Simulation kann hierzu wesentliche Beiträge leisten. Es soll darüber hinaus untersucht werden, inwieweit durch molekularbiologische Verfahren die Strahlensensibilität vorhergesagt und eventuell gezielt beeinflusst werden kann. Schwerionenstrahlen zeigen eine höhere biologische Effektivität und eine günstigere Dosisdeposition als Photonenstrahlen. Im Rahmen einer Studie wird die Anwendung der Schwerionenstrahlentherapie am Patienten in Zusammenarbeit mit der GSI Darmstadt klinisch geprüft. Weiterhin werden Untersuchungen zum Einsatz neuer nicht-invasiver Therapieverfahren, wie zum Beispiel der Einsatz der Ultraschalltherapie in der Tumorbehandlung durchgeführt. 259 * = DKFZ Haushalt

52 260 Forschungsschwerpunkt E Konformierende Strahlentherapie mit intensitätsmodulierten Bestrahlungsfeldern C. Thilmann, B. Didinger, M. Münter, J. Debus Das Ziel der Strahlentherapie ist die Zerstörung des Tumors, ohne dabei Nebenwirkungen hervorzurufen. Meist wird jedoch die für eine sichere Tumorkontrolle erforderliche Dosis durch die Strahlenempfindlichkeit des umliegenden gesunden Gewebes begrenzt. Die moderne Konformationsstrahlentherapie versucht, die physikalische Dosisverteilung möglichst genau an die Form des Zielvolumens anzupassen. Dies gelingt meist durch die Verwendung mehrerer Photonenfelder, deren Form individuell an die Kontur des Tumors angepasst ist. Bei der Bestrahlung komplex geformter Tumoren in unmittelbarer Nähe zu Risikoorganen stoßen konventionelle Techniken mit Bestrahlungsfeldern konstanter Dosis an ihre Grenzen. Besonders problematisch sind Zielvolumina, die konkav geformte Einbuchtungen aufweisen, die ein Risikoorgan umschließen. Eine Verbesserung der Dosisverteilung ist hier zu erreichen, wenn Photonenfelder appliziert werden, deren Intensität beliebig über den Strahlquerschnitt variiert werden kann. Dies erlaubt in vielen Fällen eine Dosiseskalation unter Beachtung der dosislimitierenden benachbarten Strukturen ohne Steigerung der Komplikationsrate oder eine Dosisreduktion an Risikostrukturen, ohne gleichzeitig Dosiseinbußen im Zielvolumen hinnehmen zu müssen. In den vergangenen Jahren lag der Schwerpunkt der Arbeiten darauf, Instrumente zur Planung, Umsetzung und Verifikation intensitätsmodulierter Bestrahlungstechniken zu schaffen. Am DKFZ wurde ein inverses Bestrahlungsplanungsmodul (KonRad ) entwickelt, das in der jeweiligen Bestrahlungssituation für eine vorgegebene Solldosisverteilung die optimalen Intensitätsprofile berechnet. Mit der step-and-shoot-technik, also der Zerlegung der intensitätsmodulierten Felder in einzelne Bestrahlungsfelder mit einem isointensen Dosisprofil, steht ein Instrument zur Verfügung, mit dem die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) sicher am Patienten eingesetzt werden kann. Ein automatisiertes Dosimetrieverfahren erlaubt die Verifikation eines jeden Bestrahlungsplanes, der zur Patientenbestrahlung eingesetzt werden soll, mit einem für die klinische Routine vertretbaren Zeitaufwand von min. [10] Es ermöglicht, die Umsetzung der geplanten Solldosisverteilung zu überprüfen und Abweichungen gegebenenfalls zu korrigieren. Es konnte von uns gezeigt werden, daß die von uns entwickelte Form der IMRT sowohl im Körperstammbereich als auch im Bereich des Kopfes präzise und zuverlässig angewendet werden kann. Am DKFZ wurden bis zum insgesamt 240 Patienten mit der IMRT behandelt (Tab. 1). Der Schwerpunkt der Aktivitäten liegt derzeit in der Entwicklung neuer Therapiekonzepte (z.b. Pleuramesotheliom) oder neue Dosierungskenzepte (z.b. integriertes Boostkonzept [3]. Darüber hinaus sollen anhand klinischer Untersuchungen Vorteile der IMRT gegenüber einer konventionellen Strahlentherapie herausgearbeitet werden. Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie Abb. 1: Hochdosierte Strahlenbehandlung bei Prostatacarcinom mit fünf intensitätsmodulierten 15MV-Photonenfeldern (100% = 76 Gy) 1. IMRT des lokalisierten Prostatakarzinoms Eine wichtige Indikation für die IMRT-Technik ist die primäre kurative Strahlenbehandlung des lokalisierten (nicht metastasierten) Prostatakarzinoms. Für eine langfristige Heilung ist in bestimmten Fällen die Verabreichung einer sehr hohen Strahlendosis von über Gy innerhalb der Prostata notwendig. Gleichzeitig befinden sich jedoch relativ strahlenempfindliche Organe (Mastdarm, Harnblase) in unmittelbarer Nähe des Zielvolumens. Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie eröffnet die Möglichkeit der Dosiseskalation ohne erhöhtes Risiko strahlenbedingter Schäden. Im Rahmen einer klinischen Phase I/II-Studie wurden seit 1998 bislang 27 Patienten mit Strahlendosen von 72 bis 76 Gy behandelt [1]. Mittels dreidimensionaler überlagerter hochauflösender CT- und MRT-Bildgebung war eine präzise Zielvolumen- und Organsegmentation möglich. Es entstanden Betrahlungspläne mit 5 isozentrischen, koplanaren intensitätsmodulierten Feldern (s..abb 1). Die sichere Applikation der Strahlung wurde durch individuelle dosimetrische Verifikation und regelmäßige CT-Lagerungskontrollen während der Therapieserie gewährleistet. Alle Patienten zeigten eine exzellente Verträglichkeit der hochdosierten Strahlentherapie ohne stärkergradige akute oder frühe chronische Nebenwirkungen. Die klinische und laborchemische Nachsorge ergab bei keinem Patienten bisher einen Hinweis auf Tumorrezidiv. Tab. 1: Zusammenfassung der bisher am DKFZ durchgeführten IMRT-Behandlungen

53 Abb. 2: Strahlenbehandlung einer Patientin mit Trichterbrust bei Mitbestrahlung des parasternalen Lymphabflusses (a) Dosisverteilung bei konventionelle RT (2 tang. 6MV-Photonenfelder + 15MeV-Elektronen (b) IMRT (12 IMRT-Felder, 101 Segmente, Bestrahlungszeit 19.5 min) Derzeit wird geprüft, ob eine Zielvolumendefinition, die die individuelle Lagevariabilität der Prostata anhand von fünf vor Beginn der Strahlentherapie durchgeführten Planungs- CT-Untersuchungen berücksichtigt, Vorteile gegenüber einer konventionellen Zielvolumendefinition bietet. 2. IMRT bei Kopf-Hals-Tumoren Die invers geplante und intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) bietet bei Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches gegenüber konventioneller Techniken Vorteile. Neben neuartigen Dosierungskonzepten mit einer integrierten Boostbestrahlung läßt sich eine gezielte Dosisreduktion der Ohrspeicheldrüsen erreichen. Im DKFZ wurden bisher 48 Patienten mit Tumoren im Kopf- und Halsbereich in kurativer Intention behandelt. Besonderes Augenmerk wurde der Schonung mindestens einer Ohrspeicheldrüse gewidmet, deren Funktion prospektiv erfaßt wurde. Die Behandlungszeit betrug zwischen 8 und 18 Minuten. Die Therapie wurde von allen Patienten gut toleriert. Gemäß RTOG/EORTC wurde keine höhere Frühtoxizität als Grad 3 beobachtet. Lediglich eine Grad 4 Spätkomplikation wurde bisher beobachtet. Die invers geplante und intensitätsmodulierte Strahlentherapie ist in der klinischen Routine zur Bestrahlung von Kopf-Halstumoren einsetzbar. Es können hohe Dosen im Zielvolumen bei gleichzeitiger Schonung der Risikostrukturen appliziert werden. Vielversprechend sind die bisherigen Ergebnisse bezüglich der posttherapeutischen Speicheldrüsenfunktion, die einen klinisch meßbaren Vorteil gegenüber einer Strahlenbehandlung in konventioneller Technik vermuten lassen. 3. IMRT des Mammacarcinoms Zur brusterhaltenden Therapie beim Mammacarcinom wurde von uns ein Verfahren entwickelt, das die inverse Bestrahlungsplanung zur IMRT anwendbar macht [5]. Hierbei wird rechnerisch zur Erzeugung der Strahlintensitäten mit dem Softwaremodul KonRad (MRC, Heidelberg) ein gedachter Bolus aufgelegt. Die Dosis wird separat mit dem am DKFZ entwickelte Bestrahlungsplanungssystem VIRTUOS ohne Bolus berechnet. Damit kann eine IMRT in Viel-Felder-Technik generiert werden, die präzise und zuverlässig in komplexen Bestrahlungssituationen wie zur Mitbestrahlung des lokoregionären Lymphabflusses oder bei bilateralem Befall klinisch einsetzbar ist [7]. Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie Die Ergebnisse einer Planvergleichsstudie mit 20 Patientinnen zeigen, daß bei Mitbestrahlung der lokoregionären Lymphknoten die IMRT Dosisverteilungen liefern kann, die einen klinischen Vorteil gegenüber einer konventionellen Bestrahlung erwarten lassen. Mit der IMRT konnte im Vergleich zu konventionellen Techniken eine deutlich verbesserte Konformität ans Zielvolumen und eine bessere Schonung der ipsilateralen Lunge erreicht werden. Bei Patientinnen mit linksseitigem Tumor war zusätzlich eine signifikante Herzschonung erreichbar. Bei alleiniger Brustbestrahlung ohne regionären Lymphabfluß steht einer verbesserten Konformität ans Zielvolumen eine höhere integrale Dosis im Normalgewebe entgegen. Derzeit wird die IMRT bei Patientinnen eingesetzt, die sich in der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg zur Brustbestrahlung unter Einschluß der Mammaria-Interna- Lymphknoten vorstellen und bei denen mit der konventionellen Therapie keine befriedigende Dosisverteilung erreicht werden kann (Abb. 2). Voraussetzung für die Anwendung der IMRT ist eine hinsichtlich Homogenität im Zielvolumen bzw. Dosisbelastung an Risikostrukturen verbesserte Dosisverteilung im Vergleich zur geeignetsten konventionellen Therapieform [6,8]. Bei alleiniger Brustbestrahlung ohne regionären Lymphabfluß steht einer verbesserten Konformität ans Zielvolumen eine höhere integrale Dosis im Normalgewebe entgegen. Die entwickelte Technik erlaubt den klinischen Einsatz der invers geplanten IMRT in der adjuvanten Situation des Mammacarcinoms. Aufgrund des großen Aufwandes hinsichtlich Planung und Lagerung und der Erhöhung der integralen Dosis im Normalgewebe bleibt die Viel-Felder-Technik Patientinnen vorbehalten, bei denen konventionell keine befriedigende Dosisverteilung zu erzielen ist. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Debus J, Zierhut D, Didinger B, Schlegel W, Wannenmacher M*. Inverse planning and intensity-modulated radiotherapy in patients with prostate cancer. Front Radiat Ther Oncol. 36:25-34 (2002). [2] Pirzkall A, Carol M*, Lohr F*, Hoss A, Wannenmacher M*, Debus J. Comparison of intensity-modulated radiotherapy with conventional conformal radiotherapy for complex-shaped tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48: (2000) [3] Thilmann C, Zabel A, Grosser KH, Hoess A, Wannenmacher M*, Debus J. Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) with an Integrated Boost to the Macroscopic Tumor Volume in the Treatment of High Grade Gliomas. Int J Cancer 96, (2001) [4] Thilmann C., Schulz-Ertner D, Zabel A, Herfarth KK, Wannenmacher M*, Debus J. Short communication: Intensity modulated radiotherapy of sacral chordoma: a case report and a comparison to stereotactic conformal radiotherapy. Acta oncol (2002) (zur Publikation angenommen) [5] Thilmann C, Grosser KH, Rhein B, Zabel A, Wannenmacher M*, Debus J. Virtueller Bolus zur inversen Bestrahlungsplanung bei intensitätsmodulierter Radiotherapie des Mammakarzinoms im Rahmen der adjuvanten Therapie. Strahlenther Onkol 178: (2002) [6] Thilmann C, Zabel A, Kuhn S, Bendl R, Rhein B, Wannenmacher M*, Debus J. Invers optimierte intensitätsmodulierte Strahlenbehandlung bei einer Patientin mit rechtsseitigem Mammakarzinom und Trichterbrust. Strahlentherap Onkol (zur Publikation angenommen) 261

54 262 Forschungsschwerpunkt E [7] Thilmann C, Zabel A, Milker-Zabel S, Schlegel W, Rhein B, Wannenmacher M*, Debus J. Number and Orientation of Beams in Inversely Optimised Intensity Modulated Radiotherapy of the Female Breast and the Parasternal Lymph Nodes. Radiat Oncol Investigat (2002) in press [8] Thilmann C, Zabel A, Rhein B, Hering P, Hoess A, Milker-Zabel S, Harms W, Schlegel W, Wannenmacher M*, Debus J. Inversely Optimised Intensity Modulated Radiotherapy of the Female Breast. Med Dosim (2002) (zur Publikation angenommen) [9] Zabel A, Thilmann C, Zuna I, Schlegel W, Wannenmacher M*, Debus J. Comparison of forward planned conformal radiation therapy and inverse planned intensity modulated radiation therapy for esthesioneuroblastoma. BJR (2002) (zur Publikation angenommen) [10] Rhein B, Häring P, Debus J, Schlegel W. Die dosimetrische Verifikation der intensitätsmodulierten Strahlentherapie am Deutschen Krebsforschungszentrum. Z Med Phys (zur Publikation angenommen) Stereotaktische Einzeitbestrahlung von lokalisierten Lungentumoren H. Hof, J. Debus In Analogie zur stereotaktischen Bestrahlung von Hirnmetastasen, wurde bereits 1997 an der Radiologischen Klinik in Heidelberg eine Phase I/II Studie zur Durchführung einer stereotaktischen Einzeitbestrahlung von singulären inoperablen Lebertumoren und Lungentumoren begonnen. Es konnte gezeigt werden, daß eine hohe Präzision in der Lagerung des Patienten und in der Repositionierung des zu behandelnden Tumors erreicht werden kann, die eine Einzeittherapie erlaubt. Bis in das Jahr 2000 wurden die ersten Bestrahlungen von Lungentumoren unter Vollnarkose in Jet-Ventilation durchgeführt. Dies geschah unter der Vorstellung, eine Minimierung der atmungsbedingten Lungenexkursionen zu erreichen, um eine genauere Erfassung des Zielvolumens zu erlauben. Diese Methode ist allerdings sehr aufwendig und erfordert eine enge Kooperation mit einer anästhesiologischen Klinik. Seit Herbst 2000 wurden daher die Bestrahlungen unter Spontanatmung des Patienten durchgeführt. Es zeigte sich, daß auch im Bereich der Lunge die bereits bei der Lebereinzeitbestrahlung erfolgreich eingesetzte Abdominalkompression zur Minderung der Tumorverschieblichkeit erfolgreich verwendet werden konnte. Durch eine Reduktion der kaudalen Exkursion des Zwerchfelles bei der Atmung konnten bei den ersten 15 Patienten atembedingte Tumorverschiebungen von 4,1 mm (± 1,4 mm) (Mittelwert ± Standardabweichung) cranio-caudal, von 2,8 mm (± 1,5 mm) anterio-posterior und 2,0 mm (± 1,4 mm) medio-lateral gemessen werden. Die Bestimmungen erfolgten durch eine neu eingeführte dynamische Untersuchung am Mehrzeilen-CT-Scanner, welche sich an die Akquisition des Bestrahlungsplanungs-CT anschloß. Die Entwicklung dieses Messverfahrens erfolgte im Hinblick auf eine individualisierte Bewegungsabschätzung zur individuellen Optimierung der Zielvolumendefinition, bei geringem zusätzlichem Aufwand. Bei apikaler oder thoraxwandnaher Tumorlage war es teilweise sogar möglich, die Bestrahlung aufgrund lediglich minimaler Tumormobilität unter normaler Ruheatmung ohne Abdominalkompression Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie Abb. 3: Verlauf nach stereotaktischer Einzeitbestrahlung: Rektumcarcinommetastase vor (links) und 8 Monate nach Radiatio (rechts). durchzuführen. Nur in besonderen Fällen erscheint daher die Bestrahlung unter Jet-Ventilation notwendig zu sein. Unter Verwendung dieser vereinfachten Technik konnten bisher 26 Lungentumore (sowohl Primärtumore als auch Metastasen) bei 23 Patienten bestrahlt werden, wobei Einzeitdosen zwischen 22 Gy und 26 Gy zur Anwendung kamen. Der mittlere follow-up Zeitraum beträgt bisher 5,7 Monate (1,4-10,7 Monate). Das primäre Ansprechen auf die Einzeittherapie ist sehr vielversprechend. Bei lediglich 1 Patienten ist bisher ein Rezidiv aufgetreten. Die aktuarische lokale Kontrolle beträgt somit nach 10,7 Monaten noch 92,3 %. Bei keinem der behandelten Patienten traten im Verlauf schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Als besondere Untergruppe sind die Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium I, d.h. in einem lokal begrenzten Stadium, anzusehen. Üblicherweise ist hier die Operation Methode der Wahl mit überzeugenden Resultaten. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen die chirurgische Intervention, z.b. aufgrund medizinischer Nebenerkrankungen, oder einer Ablehnung durch den Patienten ist alternativ die Radiatio möglich. Seit 1997 wurden insgesamt 14 Patienten aus dieser Gruppe in Einzeittechnik bestrahlt. Bei einem mittleren follow-up von 11,2 Monaten (1,8-24,4 Monate) traten lediglich 2 Lokalrezidive auf, die aktuarische lokale Kontrolle liegt nach 12 bzw. 24 Monaten bei 90% bzw. 67,5%. Das aktuarische Gesamtüberleben nach 12 bzw. 24 Monaten beträgt 100% bzw. 66%. Diese Ergebnisse sind sehr vielversprechend, liegen sie doch deutlich über den veröffentlichten Daten nach konventionell fraktionierter Bestrahlung. Insgesamt scheint die einzeitige Hochdosisbestrahlung von lokalisierten Lungentumoren eine wenig belastende, effektive und sichere Therapiemodalität darzustellen, die mit verhältnismäßig geringem Aufwand betrieben werden kann. Von besonderem Vorteil für den Patienten ist, dass im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung die Gesamttherapiedauer deutlich verkürzt wird.

55 Therapie mit schweren Ionen D. Schulz-Ertner, J. Debus Forschungsschwerpunkt E In Zusammenarbeit mit: Abteilungen E0100, E0200, E0400, DKFZ; Prof. Dr.Dr. Wannenmacher, Radiologische Universitätsklinik Heidelberg; Prof. Kraft, Dr. T. Haberer, GSI Darmstadt; Dr. Enghardt, Forschungszentrum Rossendorf Ziele der Arbeitsgruppe sind die Erarbeitung von klinischen Indikationen, die Optimierung der Schwerionentherapie und ihre Einführung in die klinische Routine. 1) Chordome und low grade Chondrosarkome der Schädelbasis: Die Patientenrekruitierung für eine klinische Phase I/II Studie zur Kohlenstoffionentherapie von Chordomen und low grade Chondrosarkomen der Schädelbasis wurde im Dezember 2001 abgeschlossen. Insgesamt wurden 75 Patienten rekrutiert. Eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 5 Jahren ist für die definitive Beurteilung von Spätnebenwirkungen und Tumorkontrolle notwendig. 2) Spinale / sacrale Chordome und low grade Chondrosarkome: a) klinische Phase I/II Studie zur Therapie von spinalen / sacralen Chordomen und low grade Chondrosarkomen mittels Photonen-IMRT und Kohlenstoffionenboost (Studienziele: Durchführbarkeit, Tumorkontrolle, Toxizität) b) Planvergleichsstudie zur Evaluierung der physikalischen Vorteile einer kombinierten Photonen-IMRT mit Kohlenstoffionenboost im Vergleich zur alleinigen Photonen-IMRT 3) Lokal fortgeschrittene adenoidzystische Karzinome mit Infiltration der Schädelbasis: a) klinische Phase I/II Studie zur Therapie von adenoidzystischen Karzinomen mit einer kombinierten Photonen-IMRT und Kohlenstoffionenboost (prospektive Erfassung von Tumorkontrolle, Gesamtüberleben und Toxizität) b) Planvergleichsstudie zur Evaluierung der physikalischen Vorteile einer kombinierten Photonen-IMRT mit Kohlenstoffionenboost im Vergleich zur alleinigen Photonen-IMRT 4) Prostatakarzinom a) Planvergleichsstudien zur Abhängigkeit der Schwerionentherapie von Lagerungsungenauigkeiten und unterschiedlichen Füllungszuständen benachbarter Hohlorgane b) Studien zur Bestrahlungsplanungsoptimierung für die Kohlenstoffionentherapie c) Planvergleichsstudie zum Vergleich von Photonen-IMRT plus Kohlenstoffionenboost vs. alleinige Photonen- IMRT anhand physikalischer Parameter für die Güte der Dosisverteilungen (Zielvolumenerfassung, Rektumschonung) d) Klinische Phase I/II Studie zur kombinierten Photonen- IMRT mit Kohlenstoffionenboost beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom mit Risikofaktoren (Studienziele: Durchführbarkeit, biochemisches rezidivfreies Überleben, Gesamtüberleben, Toxizität) Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie 5) Atypisches / Malignes Meningeom a) Therapie von atypischen / malignen Meningiomen im Rahme einer klinischen Phase I/II Studie mit Photonen- IMRT und Kohlenstoffionenboost (prospektive Erfassung von Tumorkontrolle und Toxizität) b) Planvergleichsstudie zur Evaluierung der physikalischen Vorteile einer kombinierten Photonen-IMRT mit Kohlenstoffionenboost im Vergleich zur alleinigen Photonen-IMRT Neue minimalinvasive Tumortherapieverfahren J. Jenne, R. Rastert, I. Simiantonakis, M. Moosmann, H. Strohmeyer, C. Bohris, M. Hlavac, D. Röder, P. Huber,I. Zuna In Zusammenarbeit mit: G. Rademaker und L. Schad, DKFZ; Siemens AG, Medizinische Technik, Erlangen; EDAP/TMS, Lyon, Frannkreich; J. Vrba, Dept. of Electromagnetic Field, Czech Technical University, Prag, Tschechische Republik; L. Pousek, Centre for BioMedical Engineering, Czech Technical University, Prag, Tschechische Republik. Therapie mit hochenergetischem fokussiertem Ultraschall: Erste Therapie am Patienten Die Wirkung von hochenergetischem Ultraschall auf biologisches Gewebe wird in thermische und nicht thermische, bzw. mechanische Effekte aufgeteilt, wobei die nicht thermischen Effekte hauptsächlich von der Kavitation hervorgerufen werden. Diese beiden grundlegend verschiedenen Wirkungsweisen des Ultraschalls können in der lokalen Tumortherapie angewandt werden [1-3]. Als besonders erfolgversprechend gilt die Therapie mit hochenergetischem fokussiertem Ultraschall (HIFU, engl. High Intensity Focused Ultrasound). Mit ihr ist es möglich Gewebe nichtinvasiv, zielgenau im Körperinnern thermisch zu zerstören. Die Präzision ist dabei so hoch, dass die Grenzschicht zwischen induzierter Koagulationsnekrose und nicht behandeltem Gewebe nur einige Zellschichten beträgt. Dieses Verfahren wird daher auch als Ultraschall- Chirurgie (FUS, engl. Focused Ultrasound Surgery) bezeichnet. Notwendige Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie mit HIFU ist ein effektives Therapiemonitoring, welches sowohl die Zielvolumendefinition, als auch die Beurteilung des Therapiefortschrittes und des Behandlungsergebnisses erlaubt. Hierfür hat sich die Magnetresonanztomographie (MRT), aufgrund ihrer hohen Temperatursensitivität und ihrer guten morphologischen Abbildungsqualität als besonders geeignet erwiesen. Im Dezember 2000 konnten wir als eine der ersten Gruppen weltweit eine Patientin mit einem invasiven Mammakarzinom unter MRT Kontrolle mit therapeutischen Ultraschall erfolgreich behandeln [2,4,5,6]. Hierzu wurde eine Behandlungseinheit entwickelt, die speziell für die Therapie von Tumoren der Mamma konzipiert wurde. Das Herzstück der Therapieeinheit bildet der Therapieapplikator, der auf der Liege des Magnet-Resonanz- Tomographen (Magnetom Vision Plus, Siemens AG) instal- 263

56 Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie liert wird. Dieser beinhaltet die Ultraschallquelle und ein Positioniersystem, welches ein ferngesteuertes Abscannen des Tumorvolumens ermöglicht. Während der Ultraschalltherapie liegt die Patientin auf der MRT-Liege, wobei die betroffene Brust in eine Vertiefung des US-Applikators vor die positionierbaren Ultraschallquelle fixiert wird. Der US-Applikator wird von einer externen Versorgungseinheit, angetrieben und zentral von einer Workstation ferngesteuert. Spezielle von uns entwickelte Software ermöglicht sowohl die MRT-gestützte Therapieplanung als auch die Auswertung der thermosensitiven MRT-Daten zur Überwachung der Therapie [7-9]. 264 Nach Umfangreichen Tests an verschiedenen Tiermodellen wurde mit einer prospektiven Phase I/II Studie zur Therapie des Mammakarzinoms begonnen, so dass im Dezember 2000 die erste Patientin behandelt werden konnte. Wir konnten zeigen, dass eine nicht invasive Behandlung mittels hochenergetischen fokussierten Ultraschalls unter MRT online Kontrolle möglich und sicher ist. Neben der effektiven Darstellung des Temperaturfokus im geplanten Zielgebiet mittels spezieller thermosensitiver MRT-Sequenzen, war es möglich die durch die Behandlung induzierte Gewebeveränderungen darzustellen und so den Behandlungserfolg zu verfolgen [7] (Fig. 5). Ein für diese neue Art von Therapie kritischer Faktor ist die relativ lange Therapiezeit. Ursache hierfür ist, dass der kleine Ultraschallfokus mit einem Volumen von einigen mm³, zwar eine sehr präzise Destruktion des Gewebe ermöglicht, sich hieraus bei großen Tumorvolumina eine lange Therapiezeit ergibt. Daher wurden von uns mehrere Methoden zur Verkürzung der Therapiezeit entwickelt und getestet. So wurde die Scanreihenfolge der einzelnen Beschallungspunkte so gewählt, dass die normalerweise zur Vermeidung der Temperaturakkumulation im Zielgebiet notwendige Wartezeit zwischen den einzelnen Ultraschallapplikationen deutlich reduziert werden konnte (Fig. 6). Um den Ultraschallfokus zu vergrößern, gleichzeitig aber die notwendige Fokussierung zu erhalten, wurden spezielle Phasenlinsen berechnet und hergestellt. Hierbei handelt es sich um asymmetrische Linsen mit einem zunehmenden Phasenshift ( f(b) = nb mit n=1) von 0 bis 2F [10]. Diese ermöglichten eine Verdopplung des Fokusdurchmessers ohne die Länge des Fokus merklich zu vergrößern. Um diese Methoden in der Praxis zu testen wurde Muskelgewebe des Oberschenkels von Kaninchen beschallt. Hierbei wurden L-förmige vordefinierten Zielgebiete konstanter Größe koaguliert und die erforderliche Therapiezeit ermittelt. Insgesamt wuden 22 vordefinerte Läsionen in 17 Kaninchen unter MRT Kontrolle induziert. Jeweils 11 mit und ohne die Verwendung der entwickelten Linse. Mit der Phasenlinse war es uns möglich den Abstand einzelner Ultraschallfoki zu verdoppeln ohne dass es dabei unbehandelten Aussparungen im Zielgebiet gekommen wäre. So konnte die Therapiezeit auf die Hälfte reduziert werden. Im nächsten Schritt werden die gewonnenen Erkenntnisse in die Therapie des Mammakarzinoms am Patienten eingehen. Abb. 4: Therapieapplikator für die Therapie mit hochenergetischem fokussiertem Ultraschall der Brust unter MRT-Kontrolle Abb. 5: Links: Weltweit erste Therapie von Mamatumoren mittels MRgFUS mit nachfolgender brusterhaltender Operation. Gezeigt sind thermosensitives MRT-Bild zur Detektion des Ultraschall- Temperaturfokus im Tumorgewebe. Oben links ist zur Kontrolle der Therapieplan eingeblendet. Rechts: T1w MRT Bild nach Kontrastmittelgabe (Magnevist). Deutlich ist das behandelte Zielvolumen als hypointenser Bereich zu erkennen. Abb. 6: Links ist die normale Beschallungsreihenfolge zu sehen, rechts die zeitlich optimierte. Hier liegen zwei aufeinanderfolgende Beschallungspunkte nie direkt neben einander. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Jenne J: Kavitation in biologischem Gewebe. Ultraschall Med. (2001); 22: [2] Huber PE, Rastert R, Simiantonakis I, Roder D, Hlavac M, Wannenmacher M*, Debus J, Jenne JW: [Magnetic resonanceguided therapy with focused ultrasound. Non-invasive surgery of breast carcinoma?] Radiologe. (2001); 41: [3] Jenne J, Moosmann M, Simiantonakis I, Rastert R, Huber P, Rheinwald M, Haase T, Debus J: ESR dosimetry of free radicals - A comparison between high intensity ultrasound fields and an ionizing Cs137 source. IEEE Ultrasounics Proc. 2000,

57 [4] Huber PE, Jenne JW, Rastert R, Simiantonakis I, Sinn HP, Strittmatter HJ*, von Fournier D*, Wannenmacher MF*, Debus J: A New Noninvasive Approach in Breast Cancer Therapy Using Magnetic Resonance Imaging-guided Focused Ultrasound Surgery. Cancer Res. (2001); 61: [5] Jenne JW, Rastert R., Simiantonakis I, Debus J, Huber P.E. MRI guided focused ultrasound surgery for the treatment of breast cancer; In: 2001 IEEE Ultrasonics Symposium. Ed.: DE Yuhas, SC Schneider: IEEE, (2001) [6] Simiantonakis I, Rastert R, Röder D, Rademaker G, Debus J, Huber P, Jenne J: Kernspin überwachte Therapie mit hochenergetischem fokussiertem Ultraschall. Medizinische Physik 2001, K. Welker, K. Zink (Herg.) [7] Bohris C, Jenne JW, Rastert R, Simiantonakis I, Brix G*, Spoo J, Hlavac M, Nemeth R*, Huber PE, Debus J: MR- monitoring of focused ultrasound surgery in a breast tissue model in vivo. Magn Reson Imaging. (2001); 19: [8] Bohris C; Rastert R; Jenne J; Simiantonakis I; Spoo J; Hlavac M; Huber P; Brix G*; Debus J: MR monitoring of focused ultrasound surgery (FUS). In: Proceedings of the 8th Scientific Meeting of the Int. Magnetic Resonance in Medicine, Vol. 3. Hrsg.: International Society of Magnetic Resonance in Medicine. Denver, USA: ISMRM, (2000) [9] Rademaker G, Rastert R, Jenne J, Simiantonakis I, Rumpf C*, Röder D, Daecke W, Schad LR: Schnelle MR-Temperaturbildgebung zur Kontrolle von fokussiertem Ultraschall (HIFU) und laserinduzierter Thermotherapie (LITT). Medizinische Physik 2001, K. Welker, K. Zink (Herg.) [10] Rastert R, Simiantonakis I, Moosmann M, Huber P, Debus J, Jenne J: Treatment acceleration by modification of sound fields and sonication modalities. IEEE Ultrasounics Proc. 2000, [11] Boese JM, Siegler P, Jenne J, Rastert R, Simiantonakis I, Schad LR: MR-Elastography for the detection of lesions induced by high intensity focused ultrasoundprog. Int. Soc. Mag. Reson. Med 9 (2001) 1643 [12] Siegler P, Boese JM, Jenne J, Rastert R, Schad LR: Entwicklung einer Multi-Echo-Sequenz für die statische Methode der Magnetresonanz-Elastographie Medizinische Physik 2001 K. Welker, K. Zink (Herg.) [13] Benck U; Clorius JH; Zuna I; Ritz E*: Renal hemodynamic changes during smoking: effects of adrenoreceptor blockade. European Journal of Clinical Investigation, 29 (2000) [14] Clorius JH; Haufe S*; Leotta K; Kallinowski F*; Zuna I; Haberkorn U: Essential hypertension (EH) in petients with renovaskular disease. Does the recognition of EH matter?. Journal of Nuclear Medicine (2001) submitted. [15] Clorius JH; Schottler T*; Haufe S*; Zuna I; Reinbold F; Kaick G van: Afferent-efferent vessel dysfunction appears to be a specific characteristic of a large subset of patients with essential hypertension. American Journal of Hypertension, 13 (2000) [16] Debus J; Wuendrich M; Pirzkall A; Hoess A; Schlegel W; Zuna I; Engenhart-Cabillic R*; Wannenmacher M: High efficacy of fractionated stereotactic radiotherapy of large base-of-skull meningiomas: long term results. Journal of Clinical Oncology, 19(15) (2001) [17] Delorme S; Haberkorn U; Kinscherf R*; Zuna I; Bahner ML; Kaick van G.: Changes of tumor vaskularity during gene therapy monitored with color doppler US. Ultrasound in Medicine and Biology, 27 (2001) [18] Delorme S; Peschke P; Zuna I; Kaick G.van: Darstellbarkeit kleister Tumorgefäse mit Hilfe der Farbdopplersonographie. Der Radiologe, 41 (2001) [19] Delorme S; Zuna I: Ad multos annos. Ultraschall in der Medizin, 21 (2000) Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie [20] Dietz A*; Delorme S; Rudat V*; Zuna I; Conradt C*; Vanselow B*; Weidauer H*: Prognostic assessment of sonography and tumor volumetry in advanced cancer of the head and neck by use of Doppler ultrasonography. Otolaryngology and Head and Neck Surgery, 122 (2000) [21] Huber S*; Danes J*; Zuna I; Teubner J*; Medl M*; Delorme S: Relevance of sonographic B-mode criteria and computer-aided ultrasonic tissue characterization in differential/diagnosis of solid breast masses. Ultrasound in Medicine and Biology, 26 (2000) [22] Huber S*; Medl M*; Helbich T*; Taucher S*; Wagner T*; Rudas M*; Zuna I; Delorme S: Locally Advanced Breast Carcinoma: Computer Assisted Semiquantitative Analysis of Color Doppler Ultrasonography in the Evaluation of Tumor Response to Neoadjuvant Chemotherapy (Work in Progress). Journal of Ultrasound in Medicine and Biology, 19 (2000) [23] Huber S*; Medl M*; Vesely M*; Czembirek H*; Zuna I; Delorme S: Ultrasonographic Tissue Characterization in Monitoring Tumor Responce to Neoadjuvant Chemotherapy in Lically Advanced Breast Cancer (Work in Progress). Journal of Ultrasound in Medicine and Biology, 19 (2000) [24] Huber S*; Steinbach R*; Sommer O*; Zuna I; Czembirek H*; Delorme S: Contrast-enhanced power Doppler harmonic imaginginfluence on visualization of renal vasculature. Ultrasound in Medicine and Biology, 26 (2000) [25] Huber S*; Vesely M*; Zuna I; Delorme S; Czembirek H*: Kontrastmittelverstärkte power Doppler-Sonographie von Fibroadenomen - Computergestützte quantitative Evaluierung und histopathologische Korrelation. Ultraschall in der Medizin, Suppl. S1, 21 (2000) S7. [26] Huber S*; Wagner M*; Zuna I; Medl M*; Czembirek H*; Delorme S: Locally advanced breast carcinoma: evaluation of mammography in the prediction of residual disease after induction chemotherapy. Anticancer Research, 20 (2000) [27] Huber S; Vesely M*; Zuna I; Delorme S; Czembirek H: Fibroadenomas: Computer-Assisted Quantitative Evalution of Contrast- Enhanced Power Doppler Features and Correlation with Histopathology. Ultrasound in Medicine and Biology, 27 (2001) [28] Novak P*; Pousek L*; Schreib P*; Peschke P; Vrba J*; Zuna I: Noninvasive temperature monitoring using ultrasound tissue characterization method. Progress in Biomedical Optics and Imaging, 2 (2001) [29] Novak P*; Zuna I; Pousek L*; Peschke P; Lorenz A; Schreib P*; Vrba J*; Debus J: Bestimmung der Temperaturverteilung im erhitzten Tumorgewebe durch Segmentation von Ultraschallbildern. Ultraschall in der Medizin, Suppl. S1, 21 (2000) S73-S74. [30] Pohl J*; Zuna I; Stremmel W*; Rudi J*: Systematic Chemotherapy with Epirubicin for Treatment of Advanced or Multifocal Hepatocellular Carcinoma. Chemotherapy, 47 (2001) [31] Schlemmer H-P; Bachert P; Herfarth K; Zuna I; Delorme S; Debus J; Kaick G van: Unterscheidung von Tumorprogression und radiogenen Gewebeveränderungen nach stereotaktischer Strahlentherapie von Hirntumoren mittels Protonen-MR-Septroskopie. Fortschritte auf dem Gebiet d. Röntgenstrahlen u.d. bildgeb. Verfahren, 173 (2001) 71. [32] Schlemmer HP; Bachert P; Herfarth KK; Zuna I; Debus J; Kaick G van: Evaluation of suspected brain lesions after stereotactic radiotherapy of brain tumors using proton MR spectroscopy. American Journal of Neuroradiology (2000) submitted. [33] Schlemmer HP; Bachert P; Herfarth KK; Zuna I; Debus J; Kaick G van: Proton MR spectroskopic evaluation of suspicious brain lesions after stereotactic radiotherapy. American Journal of Neuroradiology, 22 (2001)

58 266 Forschungsschwerpunkt E [34] Schönberg S; Knopp M; Lomdy F*; Krishnan S*; Zuna I; Lang N; Essig M; Hawighorst H; Maki J*; Stafford-Johnson D*; Kallinowski F; Chenevert T*; Prince M*: Morphologic and Functional Magnetic Resonance Imaging of Renal Artery Stenosis: A Multireader Tricencer Study. Journal of the American Society of Nephrology, 13 (2002) [35] Suhm N*; Jacob AL*; Zuna I; Roser HW*; Regazzoni P*; Messmer P*: Strahlenexposition des Patienten durch intraoperative Bildgebung bei Marknagelosteosynthesen. Radiologe, 41 (2001) [36] Weber M-A; Schlemmer H-P; Günter M; Thilmann CH; Lichy M; Debus J; Zuna I; Schad L; Delorme S; van Kaick G: Determination of perfusion changes in brain metastases undergoing stereotactic radiotherapy using a noninvasive quantitative MRI arterial spin labeling technique. In: Proc. of the 9th Scientific Meeting of the Int. Society for Magnetic Resonance in Medicine. Hrsg.: Interational Society for Magnetic Resonance in Medicine. Glasgow, UK: ISMRM, (2001) [37] Weber MA; Schlemmer HP; Guenther M; Thilmann C; Debus J; Zuna I; Lichy M; Schad LR; Delorme S; Kaick G van: Perfusionsmessungen in Hirnmetastasen während stereotaktischer Radiotherapie mit der quantitativen MRT arterial spin labeling - Technik. Fortschritte auf dem Gebiet d. Röntgenstrahlen u.d. bildgeb. Verfahren, (2001) 173. [38] Weber MA; Schlemmer HP; Guenther M; Thilmann C; Debus J; Zuna I; Schad LR; Delorme S; Kaick G van: Determination of perfusion changes in brain metastases undergoing stereotactic radiotherapy: Utility of noninvasive quantitative MRI arterial spin labelling methods. European Radiology, (2001) 431. [39] Zuna I; Novak P*; Pousek L*; Schreib P*; Peschke P; Lorenz A; Debus J: Noninvasive monitoring of temperature distribution in the target field of hyperthermia by ultrasonic tissue characterization. Ultrasound in Medicine and Biology, Suppl. 2, 26 (2000) A54. Ultraschall-Thermometrie unter Mikrowellen- Hyperthermie I. Zuna, P. Peschke, J. Debus In Zusammenarbeit mit: L. Pousek, Centre for BioMedical Engineering, Czech Technical University, Prag, Tschechische Republik. Für eine wirksame Wärmebehandlung von Tumoren ist eine Temperaturüberwachung des zu behandelnden Bereiches während der Therapie unabdingbar. Bisher war dies nur mit Hilfe von implantierten Temperaturfühlern möglich. Ziel unserer Untersuchungen war es, zu prüfen ob sich eine computergestützte Gewebedifferenzierung mittels Ultraschall für ein nichtinvasives Temperaturmonitoring eignet. Im Rahmen eines Tierversuches wurden hierzu Prostatatumoren (Sublinie Dunning R3327-AT1), die bei Ratten in einem dorsalen Haut-Pedicle implantiert waren mit einem Mikroprozessor-gesteuertem Mikrowellenapplikator lokal erwärmt und die induzierte Temperaturverteilung im Zielbereich sonographisch gemessen. Für alle Bildfolgen mit gut dargestellter Textur wurden die Bildtexturparameter berechnet und mit invasiv gemessenen Temperatur-Referenzwerten korreliert. Im Messbereich zwischen 37 C und 44 C betrug bei individuellen Tumoren der Korrelationskoeffizient zwischen der Temperatur und dem mittleren Grauwert 0.94±0.04 (Fig 7). Als zweitbester Parameter erwies sich der mittlere Gradient mit einem Korrelationskoeffizienten von r = 0.74±0.21. Berücksichtigt man das Gesamtkollektiv von n = 56 Tumoren ergab sich ein Korrelationskoeffizient für den mittleren Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie Abb. 7: Korrelation von Mittlerem Grauwert ermittelt aus Ultraschall-B-Bildern mit der invasiv gemessenen Temperatur in lokal erwärmten Prostatatumoren (Dunning R3327-AT1). Abb. 8: Ultraschall-Thermometrie der Mikrowellen- Hyperthermie: Die Änderung des mittleren Grauwertes mit der Temperatur ist deutlich zu erkennen. Grauwert von r = 0.77 (p<0.0001). Der durchschnittliche Zuwachs des mittleren Grauwerts für 1 C betrug 3 % des Anfangswertes bei 37 C. Fig. 8 zeigt den Anstieg der Temperatur des Tumorgewebes in der untersuchten Region in Abhängigkeit von der prozentualen Veränderung des mittleren Grauwerts. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sonographisch bestimmte Bildtexturparameter, insbesondere der mittlere Grauwert, sich sehr gut zur nichtinvasiven Temperaturbestimmung im Zielbereich der Hyperthermie eignen. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] P. Novak*, I. Zuna, L. Pousek, P. Peschke, A. Lorenz, P. Schreib*, J. Vrba*, J. Debus: Bestimmung der Temperaturverteilung im erhitzten Tumorgewebe durch Segmentation von Ultraschallbildern, Ultraschall 2000 Wien, Ultraschall in der Medizin, Suppl. 1, 2000, Georg Thieme Verlag Stuttgart, pp , 100 [2] I. Zuna; P. Novak*; L. Pousek*; P. Schreib*; P. Peschke; A. Lorenz; J. Debus: Noninvasive monitoring of temperature distribution in the target field of hyperthermia by ultrasonic tissue characterization. Ultrasound in Medicine and Biology, Suppl. 2, 26 (2000) A54. [3] P. Novak*, L. Pousek*, P. Schreib*, P. Peschke, J. Vrba*, I. Zuna: Noninvasive temperature monitoring using ultrasound tissue characterization method, Progress in Biomedical Optics and Imaging (2001); SPIE Vol 4322: [4] Sauer G*, Weber KJ*, Peschke P, Eble MJ* Measurement of hypoxia using the comet assay correlates with preirradiation microelectrode po2 histography in R3327-AT rodent tumors. Radiat Res 154 (2000) [4] Schlicker A, Peschke P, Sinn H, Hahn EW Albumin as a carrier system for delivering drugs to solid tumors. PDA J Pharm Sci Technol 54 (2000)

59 [5] Kissel M, Peschke P, Subr V*, Ulbrich K*, Schuhmacher J, Debus J, Friedrich E.* Synthetic macromolecular drug carriers: biodistribution of poly[(n-2-hydroxypropyl)methacrylamide] copolymers and their accumulation in solid rat tumors. PDA J Pharm Sci Technol. 2001; 55: [6] Delorme S, Peschke P, Zuna I, van Kaick G. Imaging the smallest tumor vessels using color Doppler ultrasound in an experiment. Radiologe. 2001; 41: [7] Haberkorn U, Henze M, Altmann A, Jiang S, Morr I, Mahmut M, Peschke P, Kubler W, Debus J, Eisenhut M. Transfer of the human NaI symporter gene enhances iodide uptake in hepatomacells. J Nucl Med. 2001; 42: Molekulare Analyse differentiell exprimierter Gene nach Behandlung mit Kohlenstoffionen A.M. Strunz, J. Debus Die verglichen zu konventioneller Photonenstrahlung erhöhte relative biologische Wirksamkeit (RBW) von Schwerionen geht einher mit einer Verringerung des O2- Einflusses, einer reduzierten Zellzyklusabhängigkeit und einer reduzierten Reparaturleistung der Zelle. Die genauen molekularbiologischen Mechanismen, die zur erhöhten RBW von Schwerionen führen, sind noch weitgehend unbekannt. Eine Erklärung für die höhere Effizienz der Kohlenstoffionentherapie könnten möglicherweise neben physikalischen und physiologischen Gründen Hoch-LET-spezifische Unterschiede auf Ebene der Genexpression sein. Zum besseren Verständnis der grundlegenden molekularen Wirkungsmechanismen nach Schwerionenstrahlung werden an der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt HT-29-Zellen, humane Colonadenokarzinomzellen, mit Kohlenstoffionen bestrahlt. Mittels subtraktiven Hybridisierungen nach der SSH (suppression subtractive hybridization)-technik sollen Gene identifiziert werden, die durch Bestrahlung mit Kohlenstoffionen relativ zu unbestrahlten Kontrollzellen differentiell exprimiert werden. Hierbei wird sowohl der Effekt von Kohlenstoffionen Abb. 10: Abb. 11: Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie aus dem Plateau-Bereich des Ionenstrahls als auch aus dem biologisch hochwirksamen Bragg-Peak-Bereich getestet. Zusätzlich wird die Genexpression nach Schwerionenbestrahlung relativ zu konventioneller Niedrig-LET- Strahlung gemessen. Es ist zu vermuten, daß Aktivitätsveränderungen einerseits Gene betreffen, deren Produkte an Funktionen wie DNA- Reparatur, Zellzykluskontrolle oder Stress-Response beteiligt sind, andererseits ermöglicht das gewählte Verfahren die Aufdeckung neuer, bisher unbekannter biologischer Regulationsprozesse. Letztendlich ist das Verfahren Grundvoraussetzung für den Aufbau neuer prädiktiver Verfahren auf der Basis von DNA-Microarrays. Optimierung von Tumorgerichtetem Transport: Pharmakokinetik und Tumoranreicherung von poly(n-2-(hydroxy-propyl)-methacrylamid) in vivo M. Kissel, J. Debus Poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamid) (phpma) reichert sich aufgrund des sogenannten EPR Effekts (enhanced permeation and retention) und den langen Zirkulationszeiten in soliden Tumoren an. Um diesen Effekt für die Tumortherapie zu nutzen und die Aufnahme im Tumor zu optimieren, wurden Pharmakokinetiken von phpmas unterschiedlichen Molekulargewichts und -Ladung in einem Rattenprostatatumormodell untersucht. Radioaktiv markiertes 131 I oder 125 I-pHPMA mit einem MW zwischen 23.4 and 74 kd wurden i.v. in Ratten mit einem R3327-AT1 Dunning Prostatatumor gleicher Größe injeziert (Abb. 9). Die dynamische Aufnahme von Radioaktivität in verschiedenen Regionen (Herz, Leber, Tumor, ganzes Tier) wurde über 7 Tage mit einer C-Kamera gemessen. Am 7. Tag wurden die Tiere getötet und die Anreicherung in allen Organen und in den Tumoren bestimmt (% der applizierten Dosis/g Gewebe). Abb. 9: Die Aufnahme von phpma in den Organen ist abhängig vom Molekulargewicht und der Ladung (Abb. 10). Bevorzugt wurde phpma im Hoden, in der Leber und am meisten im Tumor aufgenommen. Alle phpmas zeigten EPR Effekt außer dem 23.4 kd phpma. Eingeführte Ladungen verändern die Verteilung in den Organen. Tumor, Milz und Leber reichern signifikant (p< 0.005) weniger phpma an als der neutrale Träger, abhängig von der Anzahl der Ladungsgruppen im Molekül. Negativ wie positiv geladene phpmas werden vermehrt ausgeschieden, dadurch wird die Aufnahme im Tumor reduziert. Zusätzlich wurden die zelluläre Lokalisation und die lokoregionale Verteilung in den Organen ex vivo mittels eines biotinylierten phpmas und an radioaktiven phpmas (Autoradiographieverfahren) untersucht (Abb. 11). 267

60 268 Forschungsschwerpunkt E Weitere pharmakokinetische Studien mit radiosensibilisierenden Drug-Carrier Konjugaten sind in Planung, wobei die Konjugate unterschiedliche Linker aufweisen. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J., Debus J., Friedrich E.*; Synthetic Macromolecular Drug Carriers: Biodistribution of Poly(N-2-(hydroxypropyl)-methacrylamide and its Accumulation in Solid Rat Tumors. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol 55, pp , (2001). [2] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J., Debus J., Friedrich E.*; Biodistribution of charged poly(n-2- (hydroxypropyl)methacrylamide in tumor bearing rats. 28th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials. San Diego, June 23-27, 2001, California, USA. [3] Peschke P., Kissel M., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J., Debus J., Friedrich E.*; Synthetic Macromolecular Drug Carrier: Biodistribution of poly(n-2-(hydroxypropyl)-methacrylamide and its Accumulation in Solid Rat Tumors. 28th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials. San Diego, June 23-27, 2001, California, USA. [4] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Strunz A.M., Kühnlein R., Debus J., Friedrich E.*; Detection and cellular localization of the synthetic soluble macromolecular drug carrier phpma. Eingereicht bei: European Journal of Nuclear Medicine (Nov 2001), Angenommen März 2002 [5] A.M. Strunz, P. Peschke, W. Waldeck, V. Ehemann*, M. Kissel, J. Debus. Preferential radiosensitization in p53-mutated human tumour cell lines by pentoxifylline-mediated disruption of the G2/ M-checkpoint control. Eingereicht beim International Journal of Radiation Biology (Okt 2001), Angenommen März 2002 Suizid Gentherapie H. Corban-Wilhelm, J. Debus In Zusammenarbeit mit: Dr. William E. Hull, Zentrale Spektroskopie, DKFZ Ein Hauptproblem gentherapeutischer Ansätze ist die vollständige Transfektion eines Tumors. Die Suizidgen/Prodrug Strategie baut auf dem sog. Bystander Effekt auf, welcher die unvollständigen Transfektionsraten kompensieren kann. Der Bystander Effekt ist ein wichtiger Verstärkungsfaktor im Suizidgen-System, bei dem der Transport der toxischen Metabolite von den transfizierten Zellen zu den nicht-transfizierten Zellen über Gap junctions oder apoptotische Vesikel erfolgt, oder das Resultat eines aktiven oder auf Diffusion beruhenden Exports der konvertierten Substanzen ist. Die Studien wurden am Dunning Prostatakarzinom der Ratte (Sublinie R3327 AT-1) durchgeführt und als Suizidgen/Prodrug Modell wurde das System bakterielle Cytosine Deaminase (CD)/5-Fluorocytosine (5-FC) gewählt. Die CD+ transfizierten Zellen reagierten sensitiv auf eine 5-FC Prodrug Behandlung in vitro (IC50 = 78µM) als auch in vivo im soliden Tumor. Experimente mit gemischten CD+ und CD- Zellen zeigten, dass kein Bystander Effekt in vitro und in vivo gegen CD- detektiert werden konnte, obwohl beide Zelltypen auf die gleiche Inhibitionskonzentration von 5-Fluorouracil (5-FC, IC50 = 3 µm) reagierten [1]. Um diese unerwarteten Ergebnisse zu verstehen, wurde eine 19 F-Magnetresonanz Spektroskopie an kultivierten Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie Zellen durchgeführt, um die 5-FC Aufnahme, die intrazelluläre Konversion zu 5-FU und den anschließenden Metabolismus der zytotoxischen Fluoronukleotide zu beobachten. Folgendes konnte gezeigt werden: Die Produktion von 5-FU in CD+ Zellen war relativ langsam, die intrazelluläre Konzentration von 5-FU war deutlich höher als die extrazelluläre Konzentration im Medium (langsamer Export), die Hauptmenge an intrazellulärem 5-FU wurde in Fluoronukleotide konvertiert und es war kein Katabolismus von 5-FU detektierbar. Das nicht vorhanden sein eines Bystander Effektes in dem verwendeten Modell wird auf einen kombinatorischen Effekt zurückgeführt, der zum einen aus dem intrazellulären Trapping des 5-FU in CD+ Zellen aufgrund des negativen ph-gradienten in Tumoren zustande kommt, und zum anderen durch die schnelle intrazelluläre Konversion von 5-FU zu Fluoronukleotiden, welche die Zellen nicht verlassen können. Dies führt zu einem effizienten töten der CD+ Zellen und somit zu einem stilllegen der 5-FU Fabrik, bevor ein signifikanter Bystander Effekt eingetreten ist [2]. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Corban-Wilhelm H., Peschke P., Debus J.: Einfluss des Bystander-Effektes bei einer in vivo Suizidgen-Therapie im Dunning R3327 AT-1 Tumormodel. Strahlentherapie und Onkolgie 176 (2000) 45 [2] Corban-Wilhem H.: Untersuchungen zur Charakterisierung der Bystander-Effekte bei einer in vivo Therapie mit Suizidgenen. Archiv Mainzer elektronischer Dissertationen (ArchiMeD) Nr.: 2001/ 0053 Molekularer Transport K. Braun, J. Debus In Zusammenarbeit mit J. Jenne, R. Rastert, S. Heckl, G. Wolber, E0200; W. Waldeck, Genregulation und DNA Topologie, H0600; R. Pipkorn, zentrale Peptidsynthese, B0401, alle DKFZ; A. Ho, S. Frühauf, Uni-Heidelberg, Poliklinik; V. Ehemann Uni Heidelberg, Pathologie; K. Weber, Uni Heidelberg, Strahlenbiologie; U. Nehrbass, S. Münter Institut Pasteur, Paris, Frankreich Die DNA ist in der klassischen Chemotherapie das Ziel von Wirksubstanzen. Dies geschieht jedoch sehr unspezifisch und kann zu drastischen Nebenwirkungen führen, die sich für Patienten therapielimitierend erweisen können. Die Anti-Gen-Strategie stellt eine neue Art von Chemotherapie dar. Dabei werden Nukleinsäuren selbst zum Drug. Aufgrund ihrer Spezifität sind geringe Nebenwirkungen zu erwarten. Wegen der Empfindlichkeit gegen Nukleasen sind natürliche DNA-Moleküle als Therapeutika ungeeignet und deshalb werden Backbone-modifizierte Peptidnukleinsäuren (PNA) verwendet. Unser Ziel sind Untersuchungen zur Transkriptionskontrolle von Onkogenen mittels neuartigen Anti-Gen -Strategien [1]. Es hat sich gezeigt, dass der passive Transport von genetischem Material durch Biomembranen unzureichend ist und einen Carrier erforderlich macht. Zur Lösung dieses Problems wurde ein modular strukturierter nicht viraler Transporter, Bioshuttle genannt, (Abb. 12) entwikkelt [2].

61 Abb. 12 : Schema des modular aufgebauten Bioshuttels. Getestet wurde das Bioshuttle Konstrukt im Rahmen folgender Studien: Anti-Gen-Strategien: 1. An BCR/ABL mittels einer Anti-Gen-Strategie mit PNA am Beispiel der Zelllinie K562. Die PNA war gegen genomische Sequenzen des Rekombinationslokus BCR/ABL Fusionsgensgens von K562 Zellen, einer CML Zelllinie, gerichtet und hat das Wachstum herunterreguliert 2. Am c-myc-gen konnte mit an regulatorischen Bereiche gerichteten PNAs ein Proliferationsstop in Zellen gezeigt werden [2]. 3. Gegen E6 und E7 Gene HPV18 gerichtete PNAs resultierten sowohl in Proliferationsarrest als auch in erhöhter Strahlenempfindlichkeit von HeLa Zellen 4. Im Rahmen einer Studie zur HIV-Kontrolle werden gegen NCp7 Gen adressierte PNAs getestet. Transport von Wirksubstanzen: 5. Es werden Studien über den Bioshuttle vermittelten Transport von genetischem Material in unterschiedliche Zellkompartimente durchgeführt. 6. Untersuchungen zur Verbesserung des Transports von Bor zur Optimierung der Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT). 7. Molekularen Bildgebung zur Differenzierung von Tumor- und Normalgewebezellen Es konnte gezeigt werden, dass durch intelligente Delivery -Systeme von z.b. MR sensitiven Substanzen ein gezieltes Targeting und somit eine Identifizierung genetischer Veränderungen von Zellen möglich erscheint. Publikationen (* = externe Koautoren) [1] Braun K. Dissertation: Entwicklung von Transportmodulen zur Transkriptionskontrolle von Genen, 2000 [2] Braun K; Peschke P; Pipkorn R; Lampel S*; Wachsmuth M; Waldeck W; Friedrich E*; Debus J; A biological transporter for the delivery of peptides to the nuclear compartment in living cells. J Mol Biol 318: (2002) [3] R. Pipkorn, W. Waldeck, V. Ehemann*, A. Eisenmenger, H. Reutner, D. Greulich, G Wolber, J. Debus, K. Braun, Functional Boron-Peptides for NC Tumor Therapy p-bpa + Neutron Particles- A Key to a Door? Proc: 7th INTERNAT. SYMP. & EXHIBITION SOLID PHASE SYNTHESIS & COMB. CHEMIC. LIB., Univ. of Southampton, England, UK, in press (2002) [4] K. Braun, G. Wolber, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. Braun*, J. Debus. Modular Peptide Carrier For Efficient Drug Delivery and Targeting Into Living Cells Proc: Re-Evaluation of Peptide Research for the 21st Century s 2001 Bioscience Kyoto, Japan; p Klinische Kooperationseinheit E0500 Strahlentherapeutische Onkologie [5] R. Pipkorn; K. Braun; W. Waldeck; I. Braun*; M. Koch; J. Debus. Peptide Carrier For Efficient Drug Transport Into Living Cells. Proc: 2nd Int. Peptide Symp.in conjunction with the 17th American Peptide Symp., San Diego, California, 2001; p 692 [6] K. Braun, G. Wolber, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. Braun*, V. Ehemann, A. Eisenmenger, J. Debus. The Neutron Capture Therapy - Where to go? J Radiat Onc Biol Phys 177: S. 110; 7. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie DEGRO 2001 Hamburg, Germany [7] G. Wolber, K. Braun, A. Eisenmenger, A. Bankamp, J. Debus. Untersuchungen zur Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT) in Feldern schneller Neutronen. Med. Physik 2001, S Proc. 7. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Med. Physik e.v. DGMP, Berlin Hrsg.:H. Gfirtner: DGMP, 2001 [8] Braun K, Pipkorn R, Waldeck W, Spring H, Jenne J, Rastert R, Müller G, Braun I*, Ehemann V Corban-Wilhelm H, Greulich D, Reutner H and Debus J. Breakthrough in DNA Delivery for Gene Therapy Protocols: Use of the Bioshuttle System and Local Activation of Gene Expression, Published Date : 06-Nov-2001; Pharma-Transfer Internet database, London [9] H. Corban-Wilhelm, K. Braun, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. Braun*, H. Spring, J. Jenne, R. Rastert, D. Greulich, J. Simiantonakis and J. Debus. Biological Gene Delivery and the Local Activation, 6th Int. Symp. BIOLOGICAL THERAPY OF CANCER, 2001 From Basic Research to Clinical Application Munich, Germany, Europ J Cancer 37: (Suppl 3): p 88, 2001 [10] Westphal G., Van den Berg-Stein* S., Braun K., Knoch T.A., Langowski J., Debus J., Friedrich* E. Detection of the NGF- Receptors TrkA and p75ntr in human tumor cell lines and the effect of NGF on the growth characteristic of the UT-7/EPO cell line. J Exp Clin Cancer Res in press (2002) [11] G. Westphal*, K. Braun, J. Debus. Detection and quantification of the soluble form of the human Epo receptor (sepor) in the growth medium of tumor cell lines and in the plasma of blood samples. J Exp Clin Med. accepted (2002) Klinisch-Experimentelle Radioonkologie A. Abdollahi, R. Rastert (ab 10/01), P.E. Huber In Kooperation mit: I. Simiantonakis, St Wiemann, Chr Maercker, B Korn, R Saffrich, P Peschke, alle DKFZ; EMBL Heidelberg: W Ansorge, R Saffrich, A Richter, Chr Schwager, A Gerlhof; Universitätsklinik Heidelberg: KJ Weber, F Lohr, M Bischof, R Krempien, Chr Plathow, D von Fournier, HJ Sinn, M Wannenmacher; Stiftung Orthopädische Universitätsklinik Heidelberg- Schlierbach: A Sckell; Thoraxklinik Heidelberg-Rohrbach: JR Fischer, Chr Manegold; Harvard Medical School, Boston, USA: K Hynynen, F Jolesz, C Maki; DFCI, Harvard Medical School, Boston, USA: L Hlatky, P Hahnfeldt; Pharmacia, Inc., Sugen, Inc., Eli Lilly, Siemens Medizin Wir beschäftigen uns mit 2 Forschungskomplexen, zum einen mit dem Komplex Angiogenese und Strahlentherapie, und zum anderen mit dem Komplex experimentelle strahlentherapeutische Verfahren. Der Komplex Angiogenese beinhaltet Grundlagenuntersuchungen zur Tumorangiogenese im Zusammenhang mit Mechanismen der Strahlentherapie als etablierter Krebstherapie. Gleichzeitig gehen wir von der Möglichkeit aus, dass künftig eine medikamentöse Hemmung der Tumorangioneogenese in multimodalen Tumor-Therapieschemata eingesetzt werden wird. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer Untersuchung der Kombinationseffekte von Strahlentherapie mit medikamentösen Inhibitoren der Angiogenese. Im Forschungskomplex experimentelle Strahlentherapie untersuchen wir besonders in biologischer und medizinischer Hinsicht die 269