Perioperatives Anämiemanagement

Transkript

1 Systematische Übersichtsarbeit Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie

2 An die Österreichische Gesellschaft für Anästhesiologie, Reanimation und Intensivmedizin Prim. Univ. Doz. Dr. Sibylle Kozek-Langenecker Höfergasse 1A/Stg.1/DG/Top Wien Von der Donau-Universität Krems Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Dr.-Karl-Dorrek-Straße Krems an der Donau Impressum Donau-Universität Krems Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Dr.-Karl-Dorrek-Straße Krems Tel Fax

3 AutorInnen Univ.-Prof. Dr. Gerald Gartlehner, MPH Dr. in Maria Flamm, MPH Barbara Nußbaumer, Bakk. BSc. MSc. Mag. a Christina Kien Dr. in Anna Glechner Megan G. Van Noord, MSIS

4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Methoden Fragestellung Literatursuche Selektion der Literatur Datenextraktion Beurteilung der methodischen Validität Auswahl relevanter Endpunkte Beurteilung der Stärke der Evidenz Synthese der Evidenz Resultate Frage1: Diagnostische Abklärung und kausale Therapie einer Anämie in der perioperativen Phase Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie präoperativer Anämie Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie postoperativer Anämie Frage 2: Risiko für eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes durch Eisensubstitution bei PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie Diskussion Referenzen Appendizes Appendix A: Suchstrategie Appendix B: Kontaktierte AutorInnen Appendix C: Ausgeschlossene Studien Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationstyp (10): Ausschluss wegen nicht zutreffender Population (26): Ausschluss wegen nicht zutreffender Intervention oder Kontrollintervention (22): Ausschluss wegen nicht zutreffender Endpunkte (10): Ausschluss wegen nicht zutreffendem Studiendesign (19): Ausschluss wegen nicht zutreffender Sprache (1): Ausschluss da nur Abstract verfügbar (3): Ausschluss da Volltext nicht verfügbar (1): Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationsjahr (10):... 51

5 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Einschlusskriterien... 5 Tabelle 2: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über präoperative Anämiebehandlung Tabelle 3: Numbers-Needed-to-Treat bei Populationen mit unterschiedlichen Risiken für Bluttransfusionen Tabelle 4: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Tabelle 5: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über postoperative Anämiebehandlung Tabelle 6: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Tabelle 7: Charakteristika und Ergebnisse von Studien, die Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie untersuchten Tabelle 8: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Tabelle 9: Gegenüberstellung der vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativer Anämietherapie und keiner Therapie Tabelle 10: Gegenüberstellung der vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativer Anämietherapie und keiner Therapie Tabelle 11: Gegenüberstellung der vergleichenden Sicherheit von Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie Tabelle 12: Bestimmungsfaktoren der Stärke der Empfehlung Tabelle 13: Suchstrategie PubMed Tabelle 14: Suchstrategie Cochrane Tabelle 15: Suchstrategie Web of Science Tabelle 16: Suchstrategie CINAHL Tabelle 17: Suchstrategie EMBASE Tabelle 18: Kontaktierte Autoren Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung Abbildung 2: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung Abbildung 3: Darstellung der Durchsicht der Literatur Abbildung 4: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage Abbildung 5: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativen Bluttransfusionen bei präoperativeer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie Abbildung 6: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativer Mortalität bei präoperativer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie Abbildung 7: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage Abbildung 8: Meta-Analyse des relativen Risikos von schweren unerwünschten Ereignissen bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen Abbildung 9: Meta-Analyse des relativen Risikos von Mortalität bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen... 32

6

7 1 Einleitung Perioperative Anämie und Anämie bei PatientInnen mit Krebserkrankungen oder Infektionen sind wesentliche prognostische Faktoren für eine erhöhte Morbidität und Mortalität. Die ausschließlich symptomatische Behandlung einer Anämie durch Erythrozytenkonzentrate wird aufgrund der Gefahr einer Unverträglichkeit und eines immer vorhandenen Restrisikos für Infektionen zunehmend kritisch beurteilt. Neben Erythrozytenkonzentraten stehen zur Behandlung einer vorhandenen Anämie auch medikamentöse Therapien wie ESA (erythropoeitin-stimulating agents)-präparate und orales oder intravenöses Eisen zur Verfügung. Bei PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie wird die Verabreichung von Eisenpräparaten allerdings kritisch gesehen, weil Eisen die Effektivität der Immunantwort beeinflusst und somit theoretisch den Verlauf einer Tumorerkrankung oder Infektion determinieren könnte. Die Ziele der vorliegenden Arbeit sind die systematische Beurteilung: 1) der Wirksamkeit und Sicherheit von perioperativen Interventionen zur diagnostischen Abklärung und kausalen Therapie von Anämie und 2) des Einflusses von Eisenpräparaten auf den Verlauf von Tumorerkrankungen und schweren Infektionen bei anämischen PatientInnen. Seite 1

8 2 Methoden 2.1 Fragestellung Unter Einbeziehung des Auftraggebers, wurden folgende Fragestellungen vor Durchführung der Literaturrecherchen definiert: 1. Führt bei erwachsenen PatientInnen eine labordiagnostische Abklärung und kausale Therapie einer perioperativen Anämie zu besseren patientenrelevanten Ergebnissen als keine Therapie oder eine ausschließlich symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen? 2. Kann bei erwachsenen PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie, Eisensubstitution zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes oder einer rascheren Progression des Tumors im Vergleich zu einer Anämie-Behandlung ohne Eisensubstitution führen? Abbildung 1 und Abbildung 2 stellen die Fragestellungen grafisch dar. Nebenwirkungen: Falsch positive Ergebnisse Nebenwirkungen der Therapie PatientInnen mit perioperativer Anämie Präoperative labordiagnostische Abklärung d. Anämie Keine präoperative labordiagnostische Abklärung Kenntnis der Ursachen der Anämie Kausale Behandlung der Anämie Symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen Besserung der labormedizinischen Parameter einer Anämie Perioperative Mortalität Perioperative Komplikationen Lebensqualität Funktionelle Kapazität Stationäre Aufenthaltsdauer Reduktion von Bluttransfusionen Andere gesundheitsrelevan te Outcomes Nebenwirkungen der Bluttransfusionen Abbildung 1: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung 1 Seite 2

9 Kurzfristige Nebenwirkungen (Obstipation, etc.) Langfristige Nebenwirkungen: Patientinnen mit Tumor- oder Infektionsassoziierter Anämie Eisensubstitution Anämietherapie ohne Eisensubstitution Besserung der labormedizinischen Parameter der Anämie Mortalität Erhöhte Tumorprogression Eingeschränkte Lebensqualität Eingeschränkte Immunantwort Schwerer Infektionsverlauf Kurzfristige Nebenwirkungen (Allergische Reaktionen, etc.) Abbildung 2: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung Literatursuche Für die Identifikation von relevanter Literatur zur Beantwortung der Fragestellungen wurden folgende elektronische Literaturdatenbanken durchsucht: PubMed, die Cochrane Library, Web of Science, CINAHL und EMBASE. Die Suche wurde mit Hilfe einer Kombination aus relevanten Schlüsselwörtern (Keywords) und, wenn anwendbar, mit MeSH (Medical Subject Headings)-Begriffen durchgeführt. Dabei wurden jeweils Schlüsselwörter oder MeSH- Begriffe zur Intervention und Kontrolle sowie zu möglichen Endpunkten kombiniert. Die Suche wurde auf Humanstudien im Suchzeitraum 2002 bis Oktober 2012 limitiert. Die Suchstrategie ist in Appendix A: Suchstrategie dargestellt. Die systematische Suche in Datenbanken wurde mit einer umfassenden Handsuche mittels einer halbautomatisierten Methode unter Einbindung von Scopus ergänzt. 1 Alle Literaturstellen wurden in eine elektronische Datenbank importiert (EndNote X.4) und mit diesem Programm verwaltet. Seite 3

10 2.3 Selektion der Literatur Für die Auswahl der Studien entwickelte das Forschungsteam in Zusammenarbeit mit den AuftraggeberInnen á priori definierte Einschlusskriterien. Diese sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Literaturselektion erfolgte in zwei aufeinanderfolgenden Schritten (Erst- und Zweitselektion) und wurde jeweils durch zwei ProjektmitarbeiterInnen unabhängig voneinander durchgeführt. Bei der Erstselektion wurden alle Abstracts (bzw. die Titel, wenn kein Abstract vorhanden war) auf Basis der vorab definierten Ein- und Ausschlusskriterien selektiert. Wenn sich beide BegutachterInnen einig waren, dass die Studie nicht den Auswahlkriterien entspricht, wurde sie ausgeschlossen. Bei Unsicherheiten über den Einoder Ausschluss eines Abstracts wurde das Abstract eingeschlossen und der Zweitselektion zugeführt. Die Zweitselektion basierte auf den Volltexten der relevanten Studien. Publikationen, die den Einschlusskriterien nicht entsprachen, wurden in diesem Schritt nur dann ausgeschlossen, wenn zwei BegutachterInnen der gleichen Meinung waren. Bei Uneinigkeiten wurde eine dritte Person herangezogen. Seite 4

11 Tabelle 1: Einschlusskriterien POPULATION INTERVENTION KONTROLLINTERVENTION Frage 1: Erwachsene PatientInnen mit Anämie in der perioperativen Phase (unmittelbar vor der Operation bis 2 Wochen nach der Operation) Frage 2: Erwachsene PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie Frage 1: Labordiagnostische Abklärung der Ursachen der Anämie Eisen-Serum Parameter Vitamin B12 Status Folsäure Status Retikulozytenzahl Hämoglobingehalt der Retikolozyten Hepcidin Transferrinrezeptor Quotient Transferrinrezeptor/Ferritin Andere, wenn relevant und kausale Therapie der Anämie Vitamin B12 Folsäure Eisensubstitution Eythropoetin Andere, wenn relevant Frage 2: Orale und intravenöse Eisensubstitution Frage 1: Symptomatische Therapie der Anämie mit Bluttransfusionen bzw. keinerlei Therapie Frage 2: Andere Formen der Behandlung von Anämie OUTCOMES Frage 1: Frage 2: Perioperative Mortalität Perioperative Komplikationen Postoperative Mortalität Postoperative Komplikationen Lebensqualität Funktionelle Kapazität Stationäre Aufenthaltsdauer Reduktion von Bluttransfusionen Andere gesundheitsrelevante Endpunkte innerhalb von 30 Tagen postoperativ Mortalität Tumorassoziierte Mortalität Tumorprogression Infektionsdauer Lebensqualität Stationäre Aufenthaltsdauer Andere gesundheitsrelevante Endpunkte TIMING Frage 1: Intervention in der perioperativen Phase (unmittelbar vor bis 2 Wochen postoperativ) Outcomes bis 30 Tage postoperativ Frage 2: keine zeitlichen Einschränkungen bei Interventionen und Outcomes STUDIENDESIGNS Randomisierte Kontrollierte Studien (RCTs) Systematische Reviews und Meta-Analysen von RCTs oder prospektiven, kontrollierten Studien Prospektive kontrollierte Beobachtungsstudien Abkürzungen: RCTs, Randomisiert kontrollierten Studien Seite 5

12 2.4 Datenextraktion Die Datenextraktion erfolgte anhand eines standardisierten Formulars, das in einer Pilotphase getestet und überarbeitet wurde. Alle Personen, die Daten extrahierten, nahmen an einer Schulung teil, um eine konsistente Beschreibung aller Studien sicherzustellen. Die Angaben zur Datenextraktion sowie zur Beurteilung des Biasrisikos der Studien eines Begutachters/einer Begutachterin wurden von einer weiteren Person kontrolliert. Unterschiedliche Beurteilungen und Diskrepanzen bei der Datenextraktion wurden mittels Diskussion und Konsens zwischen den zwei BegutachterInnen der Studie oder über die Beiziehung einer dritten, unabhängigen Person gelöst. Für jede inkludierte Studie galt es folgende Charakteristika und Inhalte der Studien zu beschreiben: Beurteilung des Biasrisikos, detaillierte Informationen zur Studie (Autor, Jahr, Finanzierung), Dauer der Studie bzw. Beobachtungszeitraum, Studiendesign und Stichprobengröße, Beschreibung der Messung der Zielparameter und der Intervention, Beschreibung der Studienpopulation hinsichtlich Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, Stichprobengrößen der Gruppen und Resultate der Studie. Das Forschungsteam kontaktierte AutorInnen von Studien zur Klärung von offenen Fragen (siehe Appendix B: Kontaktierte AutorInnen). 2.5 Beurteilung der methodischen Validität Analog zur Vorgehensweise bei der Datenextraktion lagen auch für die Beurteilung des Biasrisikos der inkludierten Studien standardisierte Beurteilungsformulare vor. Das Instrument zur Beurteilung von RCTs (Randomisiert kontrollierten Studien) basiert auf dem Cochrane Risk of Bias Tool. 2 Die Beurteilung von nicht-randomisierten Studien orientiert sich an einer Arbeit von Deeks et al. 3 Die Beurteilung der einzelnen Kriterien wurde von zwei BegutachterInnen unabhängig voneinander durchgeführt und resultierte in einer zusammenfassenden Bewertung des Biasrisikos jeder Studie in den Kategorien niedriges, unklares und hohes Biasrisiko. Unstimmigkeiten in der Beurteilung lösten die BegutachterInnen via Diskussion und Konsens. Seite 6

13 2.6 Auswahl relevanter Endpunkte In einem iterativen Prozess wurden gemeinsam mit den AuftraggeberInnen Endpunkte ausgewählt, die sowohl für die PatientInnen als auch für die Entscheidungsfindung im klinischen Alltag wesentlich sind. Die Auswahl fiel auf folgende Endpunkte: Frage 1: Perioperative Mortalität Perioperative Komplikationen Postoperative Mortalität Postoperative Komplikationen Lebensqualität Funktionelle Kapazität Stationäre Aufenthaltsdauer Reduktion von Bluttransfusionen Andere gesundheitsrelevante Endpunkte innerhalb von 30 Tagen postoperativ Frage 2: Mortalität Tumorassoziierte Mortalität Tumorprogression Infektionsdauer Lebensqualität Stationäre Aufenthaltsdauer Andere gesundheitsrelevante Endpunkte 2.7 Beurteilung der Stärke der Evidenz Die Beurteilung der Stärke der Evidenz basiert auf dem Ansatz der GRADE (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Working Group. 4 Die Stärke der Evidenz wurde getrennt für wesentliche mit den AuftraggeberInnen abgestimmte Endpunkte bewertet. Folgende Bereiche wurden für die Bewertung der Stärke der Evidenz berücksichtigt: Biasrisiko, Konsistenz der Ergebnisse, Direktheit und Präzision der Ergebnisse, Publikationsbias, Dosis-Wirkungsbeziehung, Größe der Effekte und Einfluss von Confoundern. Die Bewertung des Biasrisikos beinhaltete eine Einschätzung des Studiendesigns und des aggregierten Biasrisikos aller Studien. Wenn Studien mit guter Seite 7

14 Qualität vorhanden waren, wurde die Evidenz mit einem geringen Biasrisiko eingeschätzt. Die Evidenz wurde als konsistent bewertet, wenn die Effektstärken über die einzelnen Studien hinweg ähnlich waren und in die gleiche Richtung zeigten. Wenn die Evidenz die Intervention unmittelbar mit einem gesundheitsrelevanten Endpunkt in Verbindung brachte und die Studienergebnisse auf die interessierende Population übertragbar waren, dann wurde sie als direkt klassifiziert. Die Evidenz wurde als präzise beurteilt, wenn die Studienergebnisse einen geringen Grad an Unsicherheit aufwiesen. Die gesammelte Beurteilung der Stärke der Evidenz erfolgte in vier Stufen 5 : Hohe Qualität Moderate Qualität Niedrige Qualität Sehr niedrige Qualität Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt. Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist. Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein. Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer. Die vorhandene Evidenz wurde mit GRADEprofiler 3.6 zusammengefasst und als Evidenzprofil dargestellt ( 2.8 Synthese der Evidenz Die vorhandene Evidenz wurde in erster Linie deskriptiv zusammengefasst. Dabei wurde darauf geachtet, dass alle Studien, die die gleiche Fragestellung beantworten gemeinsam diskutiert werden. In der Darstellung werden neben Informationen zu Studiengröße, Studiendauer und Biasrisiko auch Effektmaße, die Konsistenz der Resultate der verschiedenen Studien und Faktoren, die die externe Validität einschränken können, Seite 8

15 erläutert. Wenn mehrere Studien unterschiedlicher Qualität vorlagen, wurde der Fokus auf die Studie mit der höchsten Aussagekraft gelegt und genauer beschrieben. Bei vergleichbaren Studien, die denselben Endpunkt untersuchten, führten wir Meta- Analysen durch. Alle durchgeführten Meta-Analysen untersuchten binäre Endpunkte mit relativem Risiko und wurden mit zufälligen Effekten nach DerSimonian&Laird-Methode berechnet. Vorhandene Heterogenität wurde mit Q-Statistik und I 2 erhoben. Aufgrund der geringen Studienzahl konnten keine Funnel Plots für Publikationsbias verwendet werden. Seite 9

16 3 Resultate Insgesamt identifizierten unsere Literatursuchen 1958 relevante Abstracts. Von diesen wurden 113 als Volltexte eingeschlossen und einer genaueren Begutachtung unterzogen. 11 Studien entsprachen den a priori definierten Einschlusskriterien. Abbildung 3 stellt den Verlauf der Literaturdurchsicht grafisch dar. Die Gründe für den Ausschluss von Studien auf Volltextebene sind in Appendix C: Ausgeschlossene Studien dargestellt Abstracts identifiziert durch Datenbank-Recherche 440 zusätzliche Abstracts aufgrund weiterer Quellen identifiziert Abstracts nach Löschen von Duplikaten Abstracts begutachtet Abstracts ausgeschlossen 113 Volltext-Artikel für Review vorgesehen 11 Artikel entsprechen Einschlusskriterien 102 Volltext-Artikel ausgeschlossen 10 Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationstyp 26 Ausschluss wegen nicht zutreffender Population 22 Ausschluss wegen nicht zutreffender Intervention od. Kontrollintervention 10 Ausschluss wegen nicht zutreffender Endpunkte 19 Ausschluss wegen nicht zutreffendem Studiendesign 1 Ausschluss wegen nicht zutreffender Sprache 3 - Ausschluss da nur Abstract verfügbar 1 - Ausschluss da Volltext nicht verfügbar 10 - Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationsjahr Abbildung 3: Darstellung der Durchsicht der Literatur Seite 10

17 3.1 Frage1: Diagnostische Abklärung und kausale Therapie einer Anämie in der perioperativen Phase Im folgenden Kapitel fassen wir die vorhandene Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit einer diagnostischen Abklärung und kausalen Therapie einer perioperativen Anämie im Vergleich zu keiner Therapie oder ausschließlich symptomatischer Therapie mit Bluttransfusionen zusammen. Wir stellen zunächst die Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit in der präoperativen und anschließend in der postoperativen Phase, geordnet nach Endpunkten, dar. Diese Darstellung beruht auf der Rationale, dass PatientInnen, die schon präoperativ anämisch sind aufgrund von Ko-Morbiditäten und Grunderkrankungen wahrscheinlich eine eingeschränkte Vergleichbarkeit mit PatientInnen haben, die erst aufgrund des Blutverlustes während der Operation anämisch wurden. Die Reihung der Endpunkte innerhalb der Abschnitte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz in Bezug auf einen spezifischen Endpunkt. In anderen Worten, Endpunkte für die es ausreichend Evidenz gibt, um Schlussfolgerungen zu ziehen, sind zuerst gereiht. Am Ende der jeweiligen Kapitel wird die Stärke der Evidenz in Bezug auf die wesentlichsten Endpunkte in Form von GRADE Tabellen dargestellt. Unsere Recherchen fanden keine Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung der Ursachen der Anämie und einer gezielten kausalen Therapie untersuchten. Die vorhandene Evidenz beschränkt sich auf Populationen bei denen das Vorhandensein einer Anämie diagnostiziert wurde (meist nach Kriterien der World Health Organization [WHO] 6 ), jedoch keine weitere diagnostische Abklärung der Art und der Ursachen der Anämie erfolgte. Insgesamt wurden für Frage 1 sechs experimentelle Studien 7-12 und eine systematische Übersichtsarbeit 13 eingeschlossen. Zwei RCTs 7,8 und die systematische Übersichtsarbeit 13 untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativen Interventionen. Vier RCTs führten die Interventionen postoperativ durch Fünf Studien testeten die Wirksamkeit von Eisenpräparaten zur Behandlung von perioperativer Anämie 8-12, eine Studie eine Kombination von Eisenpräparat und Erythropoetin 9 und eine Studie nur Erythropoetin. 7 Die Kontrollgruppen in allen Studien erhielten keine Therapie oder eine inaktive Placebo-Therapie. Seite 11

18 Random sequence generation (selection bias) Allocation concealment (selection bias) Blinding of participants and personnel (performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Complete outcome data (attrition bias) Selective reporting (reporting bias) Intention-to-Treat Other bias Perioperatives Anämiemanagement Eine detaillierte Darstellung des Biasrisikos der experimentellen Studien erfolgt in Abbildung 4. Alle eingeschlossenen Interventionsstudien wurden mit unklarem Biasrisiko beurteilt, der systematische Review mit geringem Biasrisiko. Nur drei der insgesamt sechs eingeschlossenen Studien waren doppelt-verblindete RCTs. Nur eine Publikation erklärte explizit für die Studie keine externen Sponsoren zu haben. 12 Die anderen Publikationen machten keine Angaben über Sponsoren. Lidder 2007 Madi-Jebara 2004 Parker 2010 Prasad 2009 Sutton 2004 Yoo ? + +?? + + +? + +?? - - +? + + +? - - +? - + +? + +?? +? +?? Abbildung 4: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie präoperativer Anämie Wir schlossen für die Fragestellung über die Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativen Interventionen zwei RCTs 7,8 und eine systematische Übersichtsarbeit 13, mit Daten über circa 400 PatientInnen ein, 250 davon erhielten eine aktive Intervention. Tabelle 2 fasst die Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Seite 12

19 Tabelle 2: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über präoperative Anämiebehandlung. Studie, Studiendesign, Sponsor Population (N) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention Relevante Endpunkte, Studiendauer Resultate Biasrisiko Yoo et al, , RCT, einfach verblindet, ka PatientInnen mit Anämie vor Herzklappenchirurgie (74) BasisHb: <12 g/dl (Frauen) <13 g/dl (Männer) 1. Erythropoetin 500 IU/kg mg Eisensuccrose i.v. (37) 2. Placebo i.v. (37) 1 Tag prä-op Anzahl der Bluttransfusionen Anteil an PatientInnen mit Bluttransfusionen Post-OP Komplikationen Signifikant weniger Bluttransfusionen pro PatientIn in der Interventionsgruppe alsin der Placebogruppe (Peri-OP 1,0 vs. 3,3; P <0,5; Post-OP 0,3 vs. 2,1; P <0,5) Signifikant weniger PatientInnen mit Bluttransfusionen in der Interventionsgruppe alsin der Placebogruppe (59% vs. 86%; P=0,009) Signifikant häufiger postoperatives Vorhofflimmern in der Placebogruppe im Vergleich zur Interventionsgruppe (54,3% vs. 24,3%; P=0,017) Unklar Post-OP Mortalität Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Mortalitätsrate in der Interventionsgruppe vs. Placebo (0% vs. 2,7%; P=kA) Stationäre Aufenthaltsdauer Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe (11,3 vs. 13,5 Tage; P =0,133) 7 Tage post-op Seite 13

20 Studie, Studiendesign, Sponsor Devon et al, , Systematischer Review, ka Lidder et al, , RCT, doppelt verblindet, ka Population (N) Anämische Erwachsene vor einer Operation aufgrund eines Kolon- Karzinoms (421) HB-Level < 14g/dl (Männer) HB-Level < 12,5g/dl (Frauen) PatientInnen mit kolorektaler Malignität vor kolorektaler Resektion (45) Subgruppenanal yse von Pat. mit Anämie (20) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention Subkutanes rekombinantes EPO im Zeitraum von der Diagnose bis zur Operation bzw. zur Entlassung 1. Eisensulfat 200 mg TDS (23; SG: 6) 2. Keine Intervention (22; SG: 14) 2 Wochen prä-op Relevante Endpunkte, Studiendauer Anteil von PatientInnen mit Bluttransfusionen Thrombotische Komplikationen Post-OP Mortalität (30 Tage) Anteil der PatientInnen mit Bluttransfusionen Durchschnittliche Anzahl Bluttransfusionen Studiendauer: ka Resultate Gepooltes Ergebnis (n=210) Kein signifikanter Unterschied zwischen EPO- und Placebo- Gruppe bezüglich der Proportion erhaltener Bluttransfusionen RR=0,92, 95% KI 0,65, 1,31 Gepooltes Ergebnis (n=421):kein Unterschied zwischen EPO- und Placebo-Gruppe: RR=1,71, 95% KI 0,41, 7,08 Gepooltes Ergebnis (n=136): Kein Unterschied in post-op Mortalität. RR=2,12, 95% KI 0,59, 7,65 Kein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe. 50% vs. 71% (P=NR [nicht signifikant]) Kein signifikanter Unterschied zwischen anämischen PatientInnen in der Interventions- und der Kontrollgruppe Eisen: 1 (0-2) vs. KG: 2,5 (0-11) Abkürzungen: dl, Deziliter; EPO, Erythropoetin; g, Gramm; Hb, Hämoglobin; IU, International Units; i.v., intravenös; ka, keine Angaben; kg, Kilogramm; KI, Konfidenzintervall; KG, Kontrollgruppe; N, Anzahl der PatientInnen; NR, nicht berichtet; OP, Operation; P, Wahrscheinlichkeitswert; RCT, Randomized Controlled Trial; RR, Relatives Risiko; SG, Subgruppe; vs., versus; Biasrisiko Gering Unklar Seite 14

21 Der systematische Review und ein RCT untersuchten die Wirksamkeit von Erythropoetin bei anämischen PatientInnen vor geplanter Operation wegen eines kolorektalen Karzinoms. 8,13 Der systematische Review 13 schloss hierbei auch Studien ein, die zeitlich außerhalb des Suchzeitraumes für diese Arbeit lagen, die jedoch sonst den Einschlusskriterien entsprochen hätten Beim RCT handelt es sich um eine doppelt-verblindete Studie, die sowohl PatientInnen mit und ohne Anämie einschlossen. 8 Die im Anschluss präsentierten Resultate dieses RCTs beruhen auf einer Subgruppen-Analyse von PatientInnen dieser Studie mit Anämie (n=20). Der zweite RCT erhob die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von Eryhtropoetin und intravenöser Eisengabe (Dosierungen siehe Tabelle 2) bei PatientInnen mit geplanter Herklappenchirurgie. 7 Die erhobenen patientenrelevanten Endpunkte in diesen drei Arbeiten beschränkten sich auf die Anzahl von Bluttransfusionen, postoperativer Mortalität, stationäre Aufenthaltsdauer thromboembolischen Komplikationen und andere Nebenwirkungen. Die Studiendauer lag zwischen sieben und 30 Tagen. Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass mit präoperativer Behandlung der Anämie durch Erythropoetin oder Eisen, weniger PatientInnen perioperative und postoperative Bluttransfusionen erhielten. In Bezug auf andere patientenrelevante Endpunkte wie postoperative Mortalität, stationäre Aufenthaltsdauer oder Nebenwirkungen wie thromboembolische Ereignisse, war die vorhandene Evidenz aufgrund der geringen Fallzahlen wenig aussagekräftig. Breite Konfidenzintervalle der Ereignisse schlossen sowohl möglichen Nutzen als auch möglichen Schaden von präoperativer Anämiebehandlung ein. Sowohl fehlende statistische Power, als auch mögliche Zufallsergebnisse kleiner Studien limitieren das Vertrauen in diese Ergebnisse. Im Folgenden werden die einzelnen Endpunkte näher beschrieben. Die Reihung der Endpunkte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz für die jeweiligen Endpunkte. Eine Zusammenfassung der Stärke der Evidenz nach GRADE wird in Tabelle 4 dargestellt Reduktion von Bluttransfusionen Wir führten eine Meta-Analyse der Studien des systematischen Reviews und der beiden eingeschlossenen RCTs durch. Der Endpunkt der Meta-Analyse war die Wahrscheinlichkeit von PatientInnen zumindest eine Transfusion zu erhalten. Als Interventionen kombinierten wir jegliche Interventionen, die eingesetzt wurden, um eine Anämie präoperativ zu behandeln. Die Interventionen bestanden aus Erythropoetin 14-16, Erythropoetin kombiniert mit Eisen 7 und der alleinigen Gabe von Eisen 8 (Dosierungen siehe Tabelle 2). Ergebnisse Seite 15

22 zeigten eine absolute Reduktion des Einsatzes von Bluttransfusionen um 10 Prozentpunkte, bei PatientInnen mit präoperativer Intervention im Vergleich zu jenen ohne Intervention (43% vs. 53%). Das relative Risiko eine Bluttransfusion zu erhalten war bei PatientInnen mit präoperativer Intervention um 22% niedriger als bei PatientInnen ohne präoperativer Intervention. Dieser Unterschied erreichte aufgrund der eingeschränkten Fallzahlen jedoch knapp nicht statistische Signifikanz (RR 0,78, 95% KI 0,61 1,02; siehe Abbildung 5). Die Number-Needed-to-Treat (NNT), um bei einer Person Blutransfusionen zu vermeiden, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Darstellung bezieht sich auf das Basisrisiko in der Kontrollgruppe. Zum Beispiel, wenn in einer Population mit präoperativer Anämie 60% der PatientInnen perioperative Bluttransfusionen bekommen würden, können bei jeder 8. Person (NNT=8) diese vermieden werden, wenn eine präoperative Behandlung durchgeführt wird. Aufgrund der geringen Fallzahlen waren die NNTs knapp nicht statistisch signifikant. Study name Transfused / Total Risk ratio and 95% CI Risk Lower Upper ratio limit limit Intervention Control Heiss et al., / 17 4 / 10 Kettelhack et al., / / 54 Lidder et al., / 6 10 / 14 Qvist et al., / / 43 Yoo et al., / / Fav ors interv ention Fav ors control Random effects meta-analysis; I-squared 15% Abbildung 5: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativen Bluttransfusionen bei präoperativeer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie Tabelle 3: Numbers-Needed-to-Treat bei Populationen mit unterschiedlichen Risiken für Bluttransfusionen Anteil der PatientInnen mit Bluttransfusionen wenn keine präoperative Behandlung erfolgt NNT um bei einer Person perioperative Bluttransfusionen zu vermeiden 95% Konfidenzintervall 50% 10 6 [Nutzen] bis 100 [Schaden] 60% 8 5 [Nutzen] bis 84 [Schaden] 70% 7 4 [Nutzen] bis 72 [Schaden] 80% 6 4 [Nutzen] bis 63 [Schaden] Abkürzungen: NNT: number needed to treat Seite 16

23 Die Stärke der Evidenz, dass durch eine präoperative Intervention mit Erythropoetin und/oder Eisen die Rate an Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten reduziert werden kann, ist moderat (Tabelle 4) Peri- und postoperative Mortalität Wir führten eine Meta-Analyse der Studien des systematischen Reviews und der beiden eingeschlossenen RCTs durch. Der Endpunkt der Meta-Analyse war die kombinierte per- und postoperative Mortalität. Als Interventionen kombinierten wir jegliche Intervention, die eingesetzt wurde, um eine Anämie präoperativ zu behandeln. Ergebnisse zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied in peri- und postoperativer Mortalität (RR=1,59, 95% KI 0,48 5,31; siehe Abbildung 6). Aufgrund der geringen Fallzahlen sind diese Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. Die Stärke der Evidenz, dass es keinen Unterschied im Mortalitätsrisiko zwischen den Behandlungsgruppen gibt, ist niedrig (Tabelle 4). Study name Dead / Total Risk ratio and 95% CI Risk Lower Upper ratio limit limit Intervention Control Heiss et al., / 17 1 / 10 Kettelhack et al., / 52 2 / 57 Yoo et al., / 37 1 / Fav ours Interv ention Fav ours Control Random effects meta-analysis; I-squared 0% Abbildung 6: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativer Mortalität bei präoperativer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie Nebenwirkungen Der systematische Review konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied im thromboembolischen Risiko zwischen den Behandlungsgruppen feststellen (RR=1,71, 95% KI 0,41 7,08). 13 Numerisch zeigte sich jedoch eine Erhöhung des absoluten Risikos bei PatientInnen mit Erythropoetin (1,6% vs. 0,56%), das aufgrund der geringen Fallzahlen keine statistische Signifikanz erreichte. Seite 17

24 Ein RCT berichtete eine höhere Rate an postoperativem Vorhofflimmern bei PatientInnen in der Kontrollgruppe im Vergleich zur Erythropoetin und Eisen Behandlungsgruppe (54,3% vs. 24,3%; P=0,017). 7 Aufgrund der geringen Fallzahlen sind diese Ergebnisse jedoch wenig verlässlich und müssen vorsichtig interpretiert werden. Die Stärke der Evidenz, dass es keinen Unterschied im Risiko von thromboembolischen Ereignissen zwischen Erythrpoetin mit oder ohne Eisen und Placebo gibt, ist sehr niedrig (siehe Tabelle 4) Stationäre Aufenthaltsdauer Ein RCT (n=74) beschrieb eine ähnliche stationäre Aufenthaltsdauer von PatientInnen, die mit Eryhtropoetin und Eisen oder Placebo behandelt wurden (11,3 vs. 13,5 Tage; P= 0.133). 7 Die Stärke der Evidenz, dass die stationäre Aufenthaltsdauer für PatientInnen, die mit Erythropoetin und Eisen behandelt werden, ähnlich ist wie für jene mit Placebo, ist sehr niedrig (siehe Tabelle 4) Funktionelle Kapazität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden Postoperative Komplikationen Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden Lebensqualität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. Seite 18

25 Tabelle 4: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Population: PatientInnen mit präoperativer Anämie Settings: ka Intervention: Präoperative Behandlung der Anämie Vergleichsgruppe: Keine Intervention Outcomes Vergleichendes Risiko (95% KI) Relativer Effekt (95% KI) Keine Intervention Präoperative Behandlung von Anämie Anzahl der PatientInnen (Studien) Stärke der Evidenz (GRADE) Kommentare Rate an Bluttransfusionen Follow-up: 7-30 Tage Postoperative Mortalität Follow-up: 7-30 Tage Thromboembolische Ereignisse Follow-up: 7-30 Tage Stationäre Aufenthaltsdauer Tagen Follow-up: 7-30 Tage Studienpopulation RR 0,78 (0,61 bis 1,02) 532 per per 1000 (324 bis 542) Studienpopulation RR 1,59 (0,48 bis 5,31) 38 per per 1000 (18 bis 204) Studienpopulation RR 1,71 (0,41 bis 7,08) 6 per per 1000 (2 bis 40) Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 13,5 Tage Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 11,3 Tage (2,2 Tage weniger) 304 (5 Studien) 210 (3 Studien) 421 (4 Studien) 74 (1 Studie) Moderat 2 Niedrig 1 Niedrig 1 Sehr niedrig 3 Abkürzungen: ka, keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; RR: Relatives Risiko; GRADE Working Group: Stärke der Evidenz Hohe Qualität: Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt. Moderate Qualität: Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist. Niedrige Qualität: Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein. Sehr niedrige Qualität: Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer. 1 Geringe Fallzahlen; sehr breite Konfidenzintervalle, die klinisch wichtige Unterschiede einschließen 2 Geringe Fallzahlen 3 Nur 1 von 3 eingeschlossenen Studien berichtet über stationäre Aufenthaltsdauer. Outcome Reporting Bias wahrscheinlich Seite 19

26 3.1.2 Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie postoperativer Anämie Unsere Recherchen fanden keine Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung der Ursachen der Anämie und einer gezielten kausalen Therapie untersuchten. Bei Studien, die die Intervention unmittelbar postoperativ durchführten, lässt sich als Ursache der Anämie jedoch immer Blutverlust während der Operation annehmen, insbesondere wenn es sich präoperativ um eine Population ohne vorhandene Anämie gehandelt hat. Wir schlossen für die Fragestellung über die Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativen Interventionen vier RCTs 9-12 mit Daten über 560 PatientInnen ein, circa 300 davon erhielten eine aktive Intervention. In drei Studien wurde orales Eisensulfat als Therapie verabreicht Die vierte Studie hatte zwei aktive Arme und verglich die Gabe von intravenösem Eisen mit einer Kombination von intravenösem Eisen und Erythropoetin. 9 Tabelle 5 fasst Dosierungen, Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Seite 20

27 Tabelle 5: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über postoperative Anämiebehandlung. Studie, Studiendesign, Sponsor Population (N) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention Relevante Endpunkte, Studiendauer Resultate Biasrisiko Madi-Jebara et al, , RCT, doppelt verblindet, ka Parker et al, , RCT, nicht verblindet, Kein Sponsor Prasad et al, RCT, nicht verblindet, ka PatientInnen nach elektiver Herzchirurgie, (120) Basis Hb 7-10 g/dl PatientInnen mit Anämie nach Schenkelhals-fraktur (300) Hb: < 11 g/dl PatientInnen mit postoperativer Anämie nach Oberschenkelhalsfraktur (68) 1. Keine Intervention (40) mg Eisen i.v., ab 1. post OP Tag bis individuell berechnetes Eisendefizit behoben war (40) mg Eisen i.v., nach Schema wie in Gruppe IU/kg Erythropoetin post OP Tag 1(40) 1. Eisensulfat 200 mg 3 x tägl. p.o.(150) 2. Keine Gabe (150) 28 Tage 1. Eisensulfat 200mg 3 x tägl. p.o.(34) 2. Keine Gabe (32) 4 Wochen ab Tag 2 post-op Anzahl Bluttransfusionen Mortalität Nebenwirkungen 30 Tage Mortalität ( 1 Jahr) Nebenwirkungen (6 Wochen nach Spitalsentlassung) Nebenwirkungen (4 Wochen nach OP) Anzahl der Bluttransfusionen: 22% (9/40) vs. 25% (10/40)vs. 17% (7/40); P = NR Keine Todesfälle Keine Nebenwirkungen Mortalität: kein signifikanter Unterschied, 19,3% jeweils in der Interventions- und der interventionsfreien Gruppe Nebenwirkungen: 17,3% der PatientInnen der Interventionsgruppe berichten von abdominalen Schmerzen und veränderter Darmtätigkeit Nebenwirkungen: 6,3% der PatientInnen der Interventionsgruppe berichten von Verstopfung Unklar Unklar Unklar Hb: Männer 8-12 g/dl Frauen 8-11g/dl Seite 21

28 Studie, Studiendesign, Sponsor Sutton et al, RCT, doppelt verblindet, kein Sponsor Population (N) PatientInnen mit Anämie nach totaler Hüft- oder Knieersatzendoprothes e (72) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention 1. Eisensulfat 200mg 3 x tägl. p.o.(35) 2. Placebogabe: Gelatinekapseln 3 x tägl. p.o. (37) Relevante Endpunkte, Studiendauer Nebenwirkungen (6 Wochen) Resultate Ähnliche Rate an leichten gastrointestinalen Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen (22% vs. 22%) Biasrisiko Unklar Hb: Männer 8-12 g/dl Frauen 8-11 g/dl 6 Wochen ab Spitalentlassung Abkürzungen: dl, Deziliter; g, Gramm; Hb, Hämoglobin; IU, International Units; ka, keine Angaben; kg, Kilogramm; N, Anzahl der PatientInnen; OP, Operation; p.o., per os; RCT, Randomized Controlled Trial; TEP, Total Endoprothese Seite 22

29 Die vier eingeschlossenen Studien untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativer Anämiebehandlung bei PatientInnen mit unterschiedlichen Operationsindikationen. Eine Studie schloss anämische PatientInnen nach elektiver Herzchirurgie ein 9, die drei anderen RCTs inkludierten PatientInnen nach orthopädischen oder unfallchirurgischen Operationen Die erhobenen patientenrelevanten Endpunkte in den eingeschlossenen Studien beschränkten sich auf die Anzahl von Bluttransfusionen, postoperative Mortalität und Nebenwirkungen. Die Studiendauer lag zwischen 4 Wochen und 1 Jahr. Insgesamt zeigte keine der Studien eine Verbesserung patientenrelevanter Endpunkte, wie Reduktion von Bluttransfusionen, stationäre Aufenthaltsdauer oder postoperative Mortalität durch die Behandlung von postoperativer Anämie mit Eisen oder einer Kombination aus Eisen und Erythropoetin. Die vorhandene Evidenz ist aufgrund der geringen Fallzahlen jedoch wenig aussagekräftig. Breite Konfidenzintervalle der Ergebnisse schlossen sowohl möglichen Nutzen als auch mögichen Schaden von postoperativer Anämiebehandlung ein. Im Folgenden werden die einzelnen Endpunkte näher beschrieben. Die Reihung der Endpunkte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz für die jeweiligen Endpunkte. Eine Zusammenfassung der Stärke der Evidenz nach GRADE wird in Tabelle 6 dargestellt Reduktion von Bluttransfusionen Ein RCT (n=120) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Eisen und einer Kombination von intravenösem Eisen mit einer Einmalgabe von Erythropoetin im Vergleich zu Placebo. 9 Die Ergebnisse zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen (25% vs. 17% vs. 22%; P=kA). Keine der anderen Studien machte Angaben über die Anzahl der Bluttransfusionen. Die Stärke der Evidenz, dass eine postoperative Intervention mit intravenösem Eisen oder einer Kombination von intravenösem Eisen und Erythropoetin zu keiner Reduktion von Bluttransfusionen führt, ist niedrig (Tabelle 6) Postoperative Mortalität Zwei Studien berichteten, dass PatientInnen mit postoperativer Behandlung von Anämie nach 30 Tagen (0% vs. 0% 9 ; 4% vs. 2% 10 ), bzw. 1 Jahr (19,3% vs. 19,3%) 10 ähnliche Mortalitätsraten hatten wie PatientInnen ohne Therapie. Seite 23

30 Aufgrund der geringen Fallzahlen, sind diese Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. Die Stärke der Evidenz, dass eine postoperative Intervention mit intravenösem Eisen oder einer Kombination von intravenösem Eisen und Erythropoetin zu keiner Reduktion von postoperativer Mortalität verglichen mit Placebo führt, ist sehr niedrig (Tabelle 6) Stationäre Aufenthaltsdauer Ein RCT beschrieb eine ähnliche stationäre Aufenthaltsdauer von PatientInnen nach Operation wegen Schenkelhalsfraktur, die mit oralem Eisen oder Placebo behandelt wurden (18,8 vs. 21,3 Tage; P= 0,26). 10 Die Stärke der Evidenz, dass die stationäre Aufenthaltsdauer für PatientInnen, die mit oralem Eisen behandelt werden, ähnlich ist, wie für jene mit Placebo, ist sehr niedrig (siehe Tabelle 6) Nebenwirkungen In den Studien mit oraler Eisengabe berichten zwischen 6% und 22% der PatientInnen über gastrointestinale Nebenwirkungen Postoperative Komplikationen Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden Lebensqualität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden Funktionelle Kapazität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. Seite 24

31 Tabelle 6: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Population: PatientInnen mit postoperativer Anämie Settings: ka Intervention: Anämiebehandlung Vergleichsgruppe: Keine Intervention Outcomes Vergleichendes Risiko (95% KI) Relativer Effekt (95% KI) Kontrolle Anämiebehandlung Rate an Blutransfusionen Follow-up: durchschnittlich 30 Tage Postoperative Mortalität Follow-up: durchschnittlich 30 Tage Stationäre Aufenthaltsdauer Follow-up: durchschnittlich 28 Tage Studienpopulation RR 0, per per 1000 (0,48 bis 1,98) (108 bis 446) Anzahl der PatientInnen (Studien) 120 (1 Studie) 2 per per (2 Studien) Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 18,8Tage Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 21,3 Tage (2,5 Tage weniger) 300 (1 Studie) Stärke der Evidenz (GRADE) Niedrig 1,2 Niedrig 2 Sehr niedrig,3 Kommentare Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; RR: Relatives Risiko; GRADE Working Group: Stärke der Evidenz Hohe Qualität: Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt. Moderate Qualität: Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist. Niedrige Qualität: Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein. Sehr niedrige Qualität: Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer. 1 Nur PatientInnen nach elektiver Herzchirurgie mit starkem Blutverlust 2 Geringe Fallzahlen 3 Nur PatientInnen nach Hüftendoprothese Seite 25

32 3.2 Frage 2: Risiko für eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes durch Eisensubstitution bei PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie Im folgenden Kapitel fassen wir die vorhandene Evidenz zur Sicherheit von Eisensubstitution bei tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie zusammen. Wir wollen damit die Frage beantworten, ob bei erwachsenen PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie, Eisensubstitution zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes oder einer rascheren Progression des Tumors im Vergleich zu einer Anämie- Behandlung ohne Eisensubstitution führen kann. Wir stellen die Evidenz für die Sicherheit, geordnet nach Endpunkten, dar. Die Reihung der Endpunkte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz in Bezug auf einen spezifischen Endpunkt. In anderen Worten, Endpunkte für die es ausreichend Evidenz gibt, um Schlussfolgerungen zu ziehen, sind zuerst gereiht. Am Ende der jeweiligen Kapitel wird die Qualität der Evidenz in Bezug auf die wesentlichsten Endpunkte in Form von GRADE Tabellen dargestellt. Insgesamt wurden für Frage 2 drei experimentelle Studien eingeschlossen. Eine detaillierte Darstellung des Biasrisikos der experimentellen Studien findet sich in Abbildung 7. Einer der eingeschlossenen RCTs hatte ein unklares Biasrisiko. 17 Bei zwei Studien wurde das Biasrisiko als hoch eingestuft. 18,19 Keine der drei eingeschlossenen Studien waren doppelt-verblindete RCTs. Alle inkludierten Studien berichteten über Sponsoring von der pharmazeutischen Industrie. Eine Studie 17 wurde unterstützt von Watson Laboratories, Inc, eine weitere Studie 18 erhielt Unterstützung von Dompé Biotec und die dritte Studie 19 von Luitpold Pharmaceuticals/ American Regent, Inc. Seite 26

33 Random sequence generation (selection bias) Allocation concealment (selection bias) Blinding of participants and personnel (performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Incomplete outcome data (attrition bias) Selective reporting (reporting bias) Intention-to-Treat Other bias Perioperatives Anämiemanagement Henry 2007 Lowell 2011 Pedrazzoli ?? ?? -?? + + +?? -? + + Abbildung 7: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage 2. Unsere Recherchen fanden keine Studien, welche die Sicherheit von alleiniger Eisensubstitution bei PatientInnen mit tumor- oder infektionsassoziierter Anämie mit anderen Therapieoptionen oder keiner Therapie verglich. Es wurde ebenso keine Studien zu infektionsassoziierter Anämie identifiziert, die den Einschlusskriterien entsprachen. Die vorhandene Evidenz beschränkt sich auf Populationen, bei denen PatientInnen mit tumorassoziierter Anämie mit Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESAs) und zusätzlicher Eisensubstitution per os oder i.v behandelt wurden. Die Kontrollgruppen in allen Studien erhielten neben der Therapie mit ESAs keine Eisensubstitution oder eine inaktive Placebo- Therapie. Drei Studien, die ebenfalls die Sicherheit von ESAs mit zusätzlicher Eisensubstitution untersuchten, wurden aufgrund einer Mischpopulation von PatientInnen mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien exkludiert ohne statifizierte Angabe der Ergebnisse Wir schlossen für die Fragestellung über die Sicherheit von Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie drei RCTs mit Daten über 562 PatientInnen ein, knapp 300 davon erhielten eine aktive Intervention. Tabelle 7 fasst die Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Seite 27

34 Tabelle 7: Charakteristika und Ergebnisse von Studien, die Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie untersuchten. Studie, Studiendesign, Sponsor Population (N) Interventionen (Dosierung) (N), Zeitraum der Intervention Relevante Endpunkte, Studiendauer Resultate Biasrisiko Henry et al, , RCT, multizentrisch, Watson Laboratories PatientInnen mit chemotherapieassoziierter Anämie (189) BasisHb: < 11 g/dl 1. Epoetin Alpha U 1x Woche + Eisengluconat 125mg i.v. 1x Woche (63) + Eisen p.o 325 mg. 3x tgl. (62)* 2. Epoetin Alpha U 1x Woche + Placebo p.o. (64) Adverse Events (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) Mortalität 12 Wochen Komplikationsrate (schwere unerwünschte Ereignisse) war in den Eisengruppen vs. Placebogruppe: 26,4% vs. 25.4%; P=kA Numerisch höhere Mortalitätsrate in den Eisenguppen vs. Placebogruppe (4% vs. 1.6%) Unklar Lowell et al, , RCT, multizentrisch, open-label, Luitpold Pharmaceuticals/ American Regent, Inc. Shyley, NY PatientInnen mit tumor- oder chemotherapieinduzierter Anämie (224) BasisHb: 10 g/dl 12 Wochen (Epoetin); 8 Wochen (Eisen) 1. Erythropoese stimulierender Faktor + Eisensucrose i.v. 7 mg/kg bis max. 500mg (99**) 2. Erythropoese stimulierender Faktor (125**) Eisen (9 Wochen) Erythropoese stimulierender Faktor (12 Wochen) Schwere unerwünschte Ereignisse (thrombolembolische Events) Mortalität 12 Wochen Numerisch ähnliche thromboembolische Eventrate in der Eisengruppe (6% vs. 4,8%; P=kA) Numerisch ähnliche Mortalitätsrate in der Gruppe mit Eisen (3% vs. 5,6%; P=kA) Hoch Seite 28