Vorlesung Rechtskunde und Toxikologie Aufnahme, Verteilung, Elimination

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1 Vorlesung Rechtskunde und Toxikologie Aufnahme, Verteilung, Elimination Prof. Dr. W. Dekant Institut für Toxikologie Universität Würzburg

2 Toxikokinetische und toxikodynamische Phase bei der Wechselwirkung einer Substanz mit dem Organismus resorptive Verfügbarkeit biologische Verfügbarkeit Effekt Resorption Verteilung Biotransformation Exkretion Toxikokinetik Rezeptor- Wechselwirkung chemische Läsion Toxikodynamik

3 Wege der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen im Organismus Inhalation über die Lunge intravenöse Gabe Zielorgan Blut Aufnahme über die Haut orale Gabe Leber Niere Galle Kot Urin

4 Bioverfügbarkeit

5 Magen-Darm-Trakt des Menschen Rachen (6,2-7,2) Speiseröhre (4-7,2) Zwölffingerdarm (Duodenum) (4,8-8,2) Dickdarm (Enddarm, Colon) (7,9-8,0) Magen (1,0-3,0 nüchtern bis 7,0) Bauchspeicheldrüse (Pankreas) Dünndarm (Jejunum) (7,6) Dünndarm (Krummdarm, Ileum) (7,6) Dickdarm (Blinddarm) Mastdarm (Rektum) (7,8) Die in Klammern gesetzten Zahlen geben die ph-werte in den einzelnen Abschnitten an.!

6 Eine schematische Darstellung der Lunge zeigt die Verästelung der Bronchien bis in feinste Kapillaren, die mit Alveolen (Lungenbläschen) besetzt sind

7 Aufbau der Haut des Menschen und der Säugetiere Stratum corneum (Hornschicht) Oberhaut (Epidermis) Tastkörperchen mit Gefäßnetz Talgdrüse Lederhaut (Corium) Schweißdrüse Muskel Haarbalg Unterhaut (Subcutis) Fettpolster

8 Faktoren, welche die enterale Resorption von chemischen Stoffen beeinflussen 1.!Substanzeigenschaften! - Wasserlöslichkeit! - Lipophilie (Verteilungskoeffizient)! - Molekülmasse! - Säure-/Base-Charakter, pk! 2.!Galenische Faktoren! - Zerfall der Arzneiform (Desintegrationszeit)! - Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit! - Galenische Hilfstoffe! 4.!Faktoren von seiten des Patienten! - Oberfläche des Magen-Darm-Trakts! - Durchblutung des Magen-Darm-Trakts! - ph-verhältnisse im Magen-Darm-Trakt! - Magenentleerungszeit! - Passagezeit im Darm! - Präsystemischer Metabolismus in! Darm und Leber! 3.!Beeinflussung der Resorption durch andere Stoffe! - Andere Pharmaka! - Nahrungsaufnahme!

9 Kapillartypen - Aufbau, Vorkommen, Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle diskontinuierlich Endothel und Basalmembran lückenhaft Leber, Milz, rotes Knochenmark Interzelluläre Verbindung (bright junction) kontinuierlich Endothel und Basalmembran lückenlos Herz- und Skelettmuskel, glatter Muskel sehr durchlässig wenig durchlässig fenestriert Das Endothel besitzt durch Membranen verschlossene Öffnungen Plexus chorioideus, Mukosa des Magen- Darm-Trakts, Niere, Drüsen Intrazelluläre Verbindung (bright junction) kontinuierlich mit zusätzlich aufgelagerten Gliazellen Gehirn und Rückenmark gut durchlässig nahezu durchlässig

10 Das fluid mosaic-model der Zellmembran interstitieller Raum Oligosaccharidketten Phospholipidmoleküle Innenseite der Zelle Glykoproteine II I peripheres Protein integrale Proteine

11 Speicherung und Plasmaeiweißbindung von Fremdstoffen (X) und ihr Einfluß auf systemische Verfügbarkeit Plasmaprotein X Blutgefäß X Ausscheidung X Speicherung im Fettgewebe toxische Wirkung im Zielorgan

12 Verteilung und Umverteilung von Thiopental Verteilung und Umverteilung von Thiopental im Organismus auf gut durchblutete, weniger gut durchblutete und schlecht durchblutete Geweberäume. Phase I: Übertritt vom Blut in das Gehirn. Phase II: Rasche Umvertilung in den Bereich der Skelettmuskulatur. Phase III: Langsame Umverteilung ins Fettgewebe. Die Kreissektoren geben das relative Volumen der Verteilungsräume in % vom Körpergewicht wieder.!

13 Intravenöse (A) und intraarterielle (B) Injektion eines Pharmakons Bei A wird das Pharmakon durch das zuströmende venöse Blut sehr schnell verdünnt. Bei B gelangt das Pharmakon in hoher endothelschädigender Konzentration in die arteriellen Endgefäße.!

14 Verteilungsräume im Organismus Verteilungsraum % des Körpergewichts 5 % 20 % Plasmaraum 5 % Interstitieller Raum 15 % Wasser in den Körperhöhlen 3 % Pharmakon Konzentration c 1 = 100 % c 2 = 25 % 63 % Intrazellulärer Raum 40 % inakzessibles Wasser 7 % c 3 8 % Trockenmasse 30 %

15 Schematische Darstellung der für die Verteilung eines i.v. angewandten Arzneimittels wichtigen Membranen und Flüssigkeitsräume im Organismus

16 Physiologie der Leberzelle und Aufnahme und Abgabe von Fremdstoffen aus der Leberzelle Die Leberkapillaren transportieren das Blut von der Pfortader zur Leberzelle. Die Wand dieser Kapillaren ist durch den Disséschen Raum von der Oberfläche der Leberzellen getrennt. Durch Microvilli hat die Leberzelle eine sehr große Oberfläche und kann daher Stoffe aus dem Blut gut aufnehmen. In der Leberzelle veränderte Fremdstoffe können zurück ins Blut (Molekulargewicht kleiner als 500 Dalton) oder in die Galle (Molekulargewicht größer als 500 Dalton) abgegeben werden.!

17 Für die renale Exkretion von Arzneistoffen relevante Prozesse

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