Qualit ät s- Dat en- CRF (Case Report Form ) Design. Studienregistrierung. Selektionsvisite. Initiierungsvisite. Datenbankdesign

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1 Studienwegweiser Die folgenden Seiten liefern einen strukturierten Wegweiser durch die verschiedenen Arbeitsschritte, die im Zusammenhang mit der Planung und Durchführung einer klinischen Studie nach den Richtlinien der Good Clinical Practice (ICH GCP E6) notwendig sind. Die Darstellung bedient sich dabei der im Haus etablierten Syntax des Prozessmanagements, die eine allgemein verständliche Darstellung komplexer Arbeitsabläufe erlaubt. Das Angebot richtet sich speziell an klinische Forscher, die selbst ein patientenorientiertes Forschungsprojekt initiieren und damit im allgemeinen neben der Rolle des Hauptprüfarztes (Principal Investigator) auch die Sponsorenrolle und die damit verbundene Verantwortung übernehmen müssen (z.b. Sicherstellung von Monitoring und Datenmanagement). St udienablauf/ Qualit ät s- Dat en- SAE -phasen m anagem ent m anagem ent M anagem ent Konzeption Studienregistrierung CRF (Case Report Form ) Design Genehm igung Selektionsvisite Planung Initiierungsvisite Datenbankdesign SAE/SUSAR Durchführung Monitorvisite(n) Datenerfassung Erfassung und Meldung Datenvalidierung Abschluss Abschlussvisite Datenbankabschluss Die Darstellung deckt alle Prozesse ab, die für prospektive Interventionsstudien mit Arzneimitteln und nicht zertifizierten Medizinprodukten nach ICH GCP E6 verpflichtend sind. Bei Studienvorhaben, die nicht in diese Kategorien fallen, sind unter Umständen nicht alle aufgeführten Unterprozesse relevant. Für diesbezügliche Fragen steht Ihnen das CTU-Team gerne zur Verfügung. Eine druckbare Version der Prozesse im PDF-Format ist ebenfalls verfügbar. Legende Ereignis Ereignis Funktion Funkt ion Prozessschnittstelle Prozessschnit t st elle UND-Verknüpfung ODER-Verknüpfung XOR-Verknüpfung 1

2 Konzeptionsphase Klinische Fragestellung vorhanden Forschungsidee vorhanden Literatur recherchieren Idee in wissenschaftl. Kontext gesetzt wissenschaftl. Fragestellung entwickeln Projektskizze erstellt Studienprotokoll entwickeln Studienprotokoll erstellt CRF Design weitere Studienunterlagen zusam m enstellen Studiendossier finalisiert Genehm igungsphase Klinische Fragestellung vorhanden Die Studienberatung ist ein Serviceangebot der CTU, das allen Abteilungen des Universitätsspitals Basel, des Universitäts-Kinderspitals beider Basel und des Kantonsspitals Bruderholz zur Verfügung steht. In Abhängigkeit von freien Valenzen ist es nach Absprache möglich, dass auch andere Einrichtungen von uns beraten werden. Die Beratung umfasst die Klärung methodischer, statistischer, organisatorischer und regulatorischer Fragen im Zusammenhang mit einer geplanten klinischen Studie. Die Dienstleistung richtet sich sowohl an ärztliches als auch an nicht-ärztliches Studienpersonal. Merkblatt Studienberatung Kontaktformular Literatur recherchieren Die Bibliothek der Universität Basel bietet Unterstützung bei der Literatursuche. Dies beinhaltet das Suchen über MeSH Terms in Pubmed sowie das Suchen der Artikel selbst. Diese Dienstleistung ist gratis und bedingt eine Mitgliedschaft bei der Bibliothek (Tel.: ). Systematische Literatursuchen werden durch den Leiterin der Medizinischen Bibliothek der Universität, Frau Dr. Daniela Omlin, angeboten (Tel.: ). Daniela Omlin Bibliothek der Universität Basel Studienprotokoll entwickeln 2

3 Ein Studienprotokoll ist ein standardisiertes Dokument, in dem ein Studienprojekt umfassend beschrieben wird. Als Leitlinien für den Aufbau können die 'Minimalanforderungen an ein Studienprotokoll' dienen, die von der CTU Basel erarbeitet wurden. Für prospektive Interventionsstudien muss das Studienprotokoll für Arzneimittel gemäss den Vorgaben der ICH GCP E6 Guideline und für nicht zertifizierte Medizinprodukte nach EN ISO /-2 gegliedert werden. ICH GCP E6 EN ISO /-2 kann beim Schweizerischen Informationszentrum für technische Regeln bezogen werden Minimalanforderungen an ein Studienprotokoll Musterprotokoll kurz deutsch ist bei der CTU erhältlich Musterprotokoll kurz englisch ist bei der CTU erhältlich Musterprotokoll lang deutsch ist bei der CTU erhältlich Musterprotokoll lang englisch ist bei der CTU erhältlich weitere Studienunterlagen zusammenstellen Zusätzlich zum Protokoll ist es je nach Studie notwendig, weitere Studienunterlagen zu erstellen. Meist handelt es sich um die Patienteninformation und Einverständniserklärung oder Case Report Forms. Muster PatientenInfo Muster Einverständniserklärung CRF und ecrf Unterstützung durch die CTU möglich 3

4 Genehmigungsverfahren (Studieneinreichung) Konzeptionsphase Studiendossier finalisiert Ethikantrag vorbereiten und verschicken Eingang von Ethikkom m ission bestätigt nachzureichende Dokum ente zusam m enstellen und verschicken Entscheidung der Ethikkom m ission Votum mit Auflagen positives Votum negatives Votum Konzeptionsphase Notifikationspflicht abklären Studie notifikationspflichtig Studie nicht notifikationspflichtig Notifikationsantrag vorbereiten und verschicken Eingang von Swissm edic bestätigt geforderte Dokum ente zusam m enstellen und verschicken Entscheidung von Swissmedic Nachforderung Rückstellung Planungsphase Notifikation erfolgt Ethikantrag vorbereiten und verschicken Hierbei handelt es sich um einen standardisierten Antrag, der neben den in der Konzeptionsphase erstellten Unterlagen eine Reihe weiterer Dokumente enthält. Es bestehen geringfügige Unterschiede zwischen den verschiedenen kantonalen Ethikkommissionen in der Zusammensetzung dieses Antrags und der Anzahl benötigter Kopien. Nachfolgend stehen die Angaben für die Ethikkommission beider Basel (siehe auch Der EKBB stehen ab Eingang der Unterlagen maximal 30 Tage zur Begutachtung zur Verfügung. Checkliste EKBB Vereinfachtes Verfahren Basisformular Versicherungsantrag Verpflichtung zur Geheimhaltung Vertragsvorlagen sind bei der CTU erhältlich Zusammenstellung Ethikdossier ist durch die CTU möglich 4

5 Notifikationspflicht abklären Grundsätzlich besteht bei allen Interventionsstudien mit einem Arzneimittel oder einem nicht zertifiziertem Medizinprodukt eine Notifikationspflicht. Bei Beobachtungsstudien mit zugelassenen Arzneimitteln muss die Notifikationspflicht vor Studienbeginn individuell bei der Swissmedic ( abgeklärt werden. Notifikationsantrag vorbereiten und verschicken Hierbei handelt es sich um einen standardisierten Antrag, der neben den in der Konzeptionsphase erstellten Unterlagen, den positiven Ethikentscheid und eine Reihe weiterer Dokumente enthält. Swissmedic stehen ab Eingang der Unterlagen max. 30 Tage zur Begutachtung zur Verfügung. Checkliste Swissmedic für die Zusammenstellung eines Notifikationsformulars Anleitung zur Zusammenstellung eines Notifikationsdossiers für klinische Versuche mit Arzneimitteln Notifikationsformular für Arzneimittel Notifikationsformular für Medizinprodukte Zusammenstellung Swissmedicdossier ist durch die CTU möglich, kostenpflichtig Prüfetiketten Unterstützung durch die Spitalpharmazie ist möglich Rückstellung Wir weisen darauf hin, dass bei Swissmedic nur noch eine Rückstellung erfolgt. Sollten von der Swissmedic aufgeworfenen Fragen in der ersten Antwort nicht zufrieden stellend geklärt sein, muss das gesamte Dossier neu eingegeben werden. 5

6 Planungsphase Genehm igungsphase Notifikation erfolgt Studie nicht notifikationspflichtig Studienregistrierung Arbeitsanweisungen bereitstellen Arbeitsanweisungen bereitgestellt Personelle, zeitliche und finanzielle Ressourcen planen Ressourcen geplant Monitoring-Plan erstellen Monitoring-Plan erstellt Selektionsvisite Studienspez. Dokumente und Materialien bereitstellen Studienspez. Dokumente und Materialien bereitgestellt Alle involvierten Abteilungen und Kooperationspartner inform ieren Alle Beteiligten sind informiert Initiierungsvisite Personen- und Aufgabenverteilung festlegen Studie beginnt Durchführungsphase Arbeitsanweisungen bereitstellen Studienspezifische Arbeitsanweisungen beschreiben in detaillierter Form Arbeitsaufgaben und Prozesse eines bestimmten Studienvorhabens, wie beispielsweise die Aufbereitung und Lagerung von Blutproben, die Zubereitung der Studienmedikation oder den Umgang mit der Studiendatenbank. Je nach Umfang und Komplexität der Studie sind diese Anweisungen bereits im Protokoll enthalten oder in einem Studien- Handbuch zusammengefasst. 6

7 Im Gegensatz zu diesen studienspezifischen Dokumenten existieren zentrenspezifische Standardarbeitsanweisungen für klinische Studien (Standard Operating Procedures, SOPs), die studienunabhängig die Qualitätssicherung und kontrolle klinischer Studien nach den Richtlinien der Good Clinical Practice (ICH GCP E6) beschreiben. Es ist darauf zu achten, dass sich die studienspezifischen Arbeitsanweisungen in Einklang mit den übergreifenden SOPs befinden. Grundsätzlich liegt die Erstellung der übergreifenden SOPs wie auch der studienspezifischen Anweisungen in der Verantwortung des Sponsors. Für Studien ohne kommerziellen Sponsor (sogenannte Investigator-initiierte Studien) stellt die CTU übergreifende SOPs zur Verfügung, die alle studienrelevanten Aufgabenbereiche abdecken. Alle SOPs der CTU unterliegen einer kontinuierlichen Weiterentwicklung zur Verbesserung der Qualität und Effizienz. SOP Liste Personelle, zeitliche und finanzielle Ressourcen planen Vor Studienbeginn muss detailliert geplant werden, welche personellen, finanziellen und vor allem zeitlichen Ressourcen für die Umsetzung der Studie notwendig sind. Durch die Anfertigung eines 'Activity Plans' lässt sich dies sehr gut abschätzen. In diesem Schritt werden die im Spital benötigten Abteilungen und Stationen festgelegt, die für die Durchführung der Studie notwendig sind. Activity Plan ist bei der CTU erhältlich Monitoring-Plan erstellen Im Monitoring-Plan werden die logistischen Details des Monitorings festgehalten, d.h. welche und wieviel Prozent der Quelldaten monitoriert werden, die Häufigkeit der Visiten in den Zentren, in welcher Form die Dokumentation der Visiten erfolgt und der Zeitrahmen in dem Visiten-Ergebnisse und Probleme geklärt werden müssen. Monitoringpläne werden insbesondere für Multi-Center Studien benutzt, um ein einheitliches Vorgehen beim Monitoring zu gewährleisten. Studienspez. Dokumente und Materialien bereitstellen Nach ICH GCP E6 müssen vor Studienbeginn vom Sponsor weitere erforderliche Dokumente wie z.b. TMF, ISF, Subject Screening/ Enrolment Log, AE/SAE Bögen etc., bereitgestellt werden. Bei nicht kommerziellen Studien müssen Sie in Ihrer Rolle als Sponsor-Investigator diese Dokumente zur Verfügung stellen. Weiterhin empfiehlt es sich, die Studienmedikation grundsätzlich durch die Apotheke bereitstellen und verwalten zu lassen. Subject Screening/Enrolment Log sind bei der CTU erhältlich AE/SAE Bögen sind bei der CTU erhältlich Inhaltsverzeichnis Trial Master File (TMF) ist bei der CTU erhältlich Inhaltsverzeichnis Investigator Site File (ISF) ist bei der CTU erhältlich Alle involvierten Abteilungen und Kooperationspartner informieren Vor Studienstart sind alle involvierten Abteilungen mit der Studie vertraut zu machen. Hierfür bestehen am Universitätsspital Basel in den einzelnen Abteilungen unterschiedliche Zeitlimite und Anmeldeprozeduren. Es empfiehlt sich, spätestens 3 Wochen vor Studienstart alle Beteiligten über die bevorstehende 7

8 Studie zu informieren. Prospektive Interventionsstudien müssen am USB vor Studienbeginn bei der Patientenadministration angemeldet werden. Anmeldung Patientenadministration nur im Intranet des Universitätsspitals zugänglich Personen- und Aufgabenverteilung festlegen Nachdem alle erforderlichen Unterlagen zusammengestellt sind und die involvierten Abteilungen und Kooperationspartner feststehen, sind die genauen Verantwortlichkeiten festzulegen und im 'Delegation of Responsibility Log' festzuhalten. Delegation of Responsibility Log ist bei der CTU erhältlich 8

9 Durchführungsphase Planungsphase Studie beginnt Studienteilnehm er vorscreenen Potentielle Studienteilnehm er identifiziert Patienteninform ation und Einwilligung einholen Studienteilnehm er lehnt ab Studienteilnehm er stimmt zu Studienteilnehm er screenen (In-/Exclusion) Studienteilnehm er ausgeschlossen Studienteilnehm er eingeschlossen Studienteilnehm er gem. Protokoll behandeln Source Daten in CRF dokum entiert Montitorvisite Daten gem. Protokoll vollständig sammeln Abschlussvisite Studiendaten vollständig Abschlussphase Studienteilnehmer screenen (In-/Exclusion) Es ist zu beachten, dass sämtliche studienspezifische Untersuchungen wie z.b. Blutuntersuchungen, Schwangerschaftstest etc. erst nach erfolgter Information und Einwilligung des Studienteilnehmers vorgenommen werden dürfen. Source Daten in CRF dokumentiert Als Source Data bezeichnet man die in der Krankenakte dokumentierten Quelldaten. Diese müssen in die CRFs übertragen werden. Falls keine Krankenakte vorhanden ist (z.b. bei Phase I Studien an gesunden Probanden), müssen studienspezifische Dokumente zur Erfassung der Source Data erstellt werden. Dies ist notwendig, um im Rahmen der Qualitätskontrolle zu gewährleisten, dass eine Überprüfung und Abgleichung von Source und CRF Daten möglich ist. 9

10 Erstellung der Source Data Dokumentation Unterstützung durch die CTU möglich Daten gem. Protokoll vollständig sammeln Es ist zu beachten, dass der Sponsor während der Studiendurchführung jährliche Zwischenberichte an die zuständigen Ethikkommissionen und ggf. regulatorischen Behörden (Swissmedic) über den Stand der klinischen Prüfung einreichen muss. Gleiches gilt für die Meldung von AEs und SAEs. 10

11 Abschlussphase Durchführungsphase Datenbankvalidierung Studiendaten vollständig Datenbank geschlossen und archiviert Studie medizinisch abschliessen Studie statistisch abschliessen Medizinischer Abschlussbericht erstellt Studienabschluss an EKBB/Swissm edic m elden Studienabschluss gem eldet Publikation vorbereiten Daten statistisch ausgewertet Publikation veröffentlicht Studie medizinisch abschliessen Nachdem die Studiendaten vollständig sind und die Datenbank geschlossen ist, ist durch den Sponsor ein medizinischer Abschlussbericht an die zuständigen Ethikkommissionen (bei der EKBB in Briefform) und ggf. regulatorischen Behörden (Swissmedic) einzureichen. Hierbei müssen, wie bei den jährlichen Zwischenberichten, Informationen über den Studienverlauf inklusive AEs uns SAEs, sowie Ergebnisse und Schlussfolgerungen enthalten sein. 11

12 Studienregistrierung Planungsphase Notifikation erfolgt Registrierungspflicht abklären Studie nicht notifikatonspflichtig Studie nicht registrierungspflichtig Studie registrierungspflichtig Zugangsdaten bei CTU anfordern Zugang eingerichtet Daten eingeben Studie registriert Zugangsdaten bei CTU anfordern Bei Frau Emilie Müller ( Müller Emilie) können Sie Ihre Zugangsdaten zu Clinical Trials anfordern. Weitere Informationen im Merkblatt Studienregistrierung. Merkblatt Studienregistrierung Daten eingeben Nach Erhalt des positiven Ethikvotums und ggf. der Swissmedic Notifizierung, müssen Sie Ihre Daten vollständig eingeben. Die Studie kann von uns erst freigeben werden, wenn Sie Ihren Eintrag als 'Complete' gekennzeichnet haben. Studie registriert Die Studie ist erst registriert, wenn eine Registrierungsnummer von Clinical Trials vergeben worden ist. 12

13 Selektionsvisite Planungsphase m ögliche Zentren identifiziert Zentren über Studie informieren und Machbarkeit prüfen Vorauswahl der Zentren Selektionsvisten planen und durchführen Zentren überprüft Monitorberichte erstellen und an Sponsor verschicken Sponsor ist über das Zentrum inform iert Sponsor entscheidet über Teilnahme des Zentrums Zentrum abgelehnt Zentrum akzeptiert Monitorbericht im TMF ablegen Monitorbericht im TMF ablegen Zentrum eingeschlossen Initiierungsvisite Selektionsvisten planen und durchführen Selektionsvisiten werden vom Sponsor durchgeführt. Sie sollen sicherstellen, dass ein Zentrum in der Lage ist, eine Studie in jeder Hinsicht adäquat durchzuführen. Bei der 'Vor-Ort-Visite' wird erfasst, ob ausreichend qualifiziertes Personal vorhanden ist, ob die technischen Einrichtungen und die organisatorischen bzw. strukturellen Gegebenheiten den Anforderungen entsprechen und ob die Population, die in der Studie untersucht werden soll, im benötigten Umfang zur Verfügung steht. Monitorbericht im TMF ablegen Das Original des Monitoringberichts ist im Trial Master File (TMF) abzuheften. Monitorbericht im TMF ablegen Das Original des Monitoringberichts ist im Trial Master File (TMF) abzuheften. 13

14 Initiierungsvisite Selektionsvisite Zentrum eingeschlossen Initiierungsvisite planen und durchführen Zentrum spersonal über Studienablauf inform iert Monitorbericht erstellen und an Sponsor verschicken Sponsor über Initiierungsvisite inform iert Monitorbericht im TMF ablegen Initiierungsvisite abgeschlossen und Zentrum freigegeben Monitorvisite(n) Initiierungsvisite planen und durchführen Die Initiierungsvisite ist eine formale Visite durch den Sponsor und dient der nochmaligen Klärung des Studienablaufs und der Verantwortlichkeiten vor Studienbeginn. Sie soll sicherstellen, dass ein Zentrum mit allen Aspekten das Studienablaufs vertraut ist, und alle Studienmaterialien vorhanden sind. Erst nach der Initiierungsvisite kann mit der Rekrutierung von Patienten begonnen werden. Monitorbericht im TMF ablegen Das Original des Monitoringberichtes ist im Trial Master File (TMF) abzuheften. 14

15 Monitorvisite Initiierungsvisite Initiierungsvisite abgeschlossen und Zentrum freigegeben Monitorvisite(n) planen und durchführen Status und Qualität der Studienunterlagen dokum entiert CRFs an Datenm anagem ent weitergeben Monitorbericht erstellen und an Sponsor verschicken Daten an Datenm anagem ent übertragen Sponsor über Studienstatus inform iert Datenerfassung Monitorbericht im TMF ablegen Monitorvisite(n) abgeschlossen Abschlussvisite Monitorvisite(n) planen und durchführen Aufgabe des Monitors während einer Monitorvisite ist es, die Studien-Dokumentation mit den Quelldaten zu vergleichen, den Einschluss von Patienten anhand von Patienteninformation und Einwilligungserklärung zu kontrollieren, das Zentrum bei der Führung des Investigator Site Files (ISF) zu unterstützen und alle auftretenden Fragen und Belange vor Ort zu klären. Ziel der Monitorvisiten ist es, die Sicherheit der Patienten und die Studiendurchführung per Protokoll zu gewährleisten und einen Überblick über den aktuellen Status der Studie in den Zentren zu erhalten. Monitorbericht im TMF ablegen Das Original des Monitoringberichtes ist im Trial Master File (TMF) abzuheften. 15

16 Abschlussvisite Monitorvisite(n) Monitorvisite abgeschlossen Abschlussvisite planen und durchführen Säm tliche Studienunterlagen kom plettiert CRFs an Datenm anagem ent weitergeben Abschlussbericht erstellen und an Sponsor verschicken Daten an Datenm anagem ent übertragen Sponsor über Studienabschluss inform iert Datenerfassung Monitorbericht im TMF ablegen Abschlussvisite beendet und Studienzentrum geschlossen Abschlussvisite planen und durchführen Die Abschlussvisite ist im Rahmen einer monitorierten Studie die letzte Monitoringvisite, die in der Regel 4 bis 6 Wochen nach dem letzten Follow-up des zuletzt eingeschlossenen Studienpatienten erfolgt. Vorbereitung und Durchführung entsprechen denen einer Monitorvisite. Spezifisch ist, dass nach dieser Visite sämtliche Dokumente im ISF komplettiert sind und dass die Rücknahme des gesamten nicht verwendeten Studienmaterials und die Versendung der letzten Proben und Bilder organisiert sein müssen und die Drug Accountability abgeschlossen werden muss. Das Zentrum muss darüber hinaus auf die Pflicht zur Archivierung der Studienunterlagen, die Erstellung des Schlussberichtes und die Abmeldung der Studie bei der lokalen Ethikkommmission hingewiesen werden. Monitorbericht im TMF ablegen Das Original des Monitoringberichtes ist im Trial Master File (TMF) abzuheften. 16

17 CRF (Case Report Form) Design Konzeptionsphase Studienprotokoll erstellt CRF anhand der Vorgaben des Studienprotokolls erstellen Draft CRF erstellt CRF von Sponsor kontrollieren lassen Korrekturen im plem entiert CRF korrigieren Korrekturen notwendig keine Korrekturen notwendig Freigabe des CRF durch Sponsor CRF freigegeben Datenbankdesign CRF anhand der Vorgaben des Studienprotokolls erstellen Hilfestellung zur CRF-Erstellung 17

18 Datenbankdesign CRF Design CRF freigegeben CRF Layout als grafische Vorgabe für Webseite gestalten Eigenschaften der Datenitem s definieren (Typ, Form at, etc.) Grafik-Datei für Webseite erstellt Datenitem s vollständig beschrieben Wertebereiche und Abhängigkeiten definieren SQL-Tabellen, Trigger und Audittrail erstellen Datenitem s erstellt ecrf der Studie generieren ecrf generiert ecrf kontrollieren Korrekturen im plem entiert ecrf korrigieren Korrekturen notwendig keine Korrekturen notwendig Testversion für Benutzer freischalten Testversion freigegeben Benutzertests durchführen keine Korrekturen notwendig Zugangsberechtigungen/Rollen definieren Zugang definiert und freigegeben ecrf freischalten und Zugangsinfos verschicken Datenbank erstellt Datenerfassung 18

19 CRF Layout als grafische Vorgabe für Webseite gestalten Das Layout des ecrfs kann und sollte vom Projektteam konzipiert werden. Der Datenmanager wird vorgängig erläutern, worauf geachtet werden muss. Das Layout bildet den grafischen Hintergrund jeder ecrf-seite (Webseite) und gibt somit auch vor, welche Information auf welcher ecrf-seite in welcher Form erfragt wird. Alles, ausser den variablen Teilen (Datenfelder, Studientagnummer, Seitennummerierung etc.) gehört zum Layout - also auch die Fragestellungen, die Antwortmöglichkeiten, Trennlinien, Studientitel etc. Jede ecrf-seite muss am Schluss als Grafikdatei vorliegen und sollte nicht grösser als eine DIN A4 Seite sein, da die einzelnen ecrf-seiten auch als PDF gedruckt werden. Der Datenmanager wird entsprechende Beispiele zeigen und kann den Projektleiter auf Wunsch bei der Formatierung unterstützen. Eigenschaften der Datenitems definieren (Typ, Format, etc.) Der Datenmanager wird aufgrund der Art der Information, die mittels eines Datenfeldes erfragt wird, den Typ des Feldes definieren. Dazu muss er vom Projektteam über den genauen Inhalt des Feldes informiert werden: Typ, Format, Wertebereich, Ausnahmewerte (other, not done, not applicable,...). ecrf der Studie generieren Dies beschreibt den Prozess, den die Software beim Zusammenführen des rein grafischen Hintergrundes mit den Informationen der Datenfelder aus der Datenbank leistet. Das Endprodukt sind die einzelnen ecrf-seiten, bereit zur Erfassung der definierten Daten. Gleichzeitig werden auch die Mechanismen der Zugriffsrechte, des Audit-Trails, des Schedulers etc. definiert. ecrf freischalten und Zugangsinfos verschicken Der ecrf wird zunächst nur als Testversion freigegeben. Erst nach erfolgreichem Test durch das Projektteam wird er mit den definierten Zugriffsrechten freigeschaltet. 19

20 Datenerfassung Monitorvisite(n) Selektionsvisite Datenbankdesign Daten an Datenm anagem ent übertragen Datenbank erstellt Daten erfassen Daten in Datenbank erfasst Datenvalidierung Daten erfassen Bei der Datenerfassung wird das 4-Augen-Prinzip berücksichtigt: Deshalb werden die Daten entweder von zwei verschiedenen Personen doppelt erfasst und entsprechend abgeglichen oder nach der Erfassung durch eine zweite Person kontrolliert. 20

21 Datenvalidierung Datenerfassung Daten in Datenbank erfasst Daten auf Vollständigkeit und Konsistenz prüfen Queries erstellt Queries abarbeiten Datenbank bereinigt Datenbank schliessen Datenbank geschlossen und archiviert Daten auf Vollständigkeit und Konsistenz prüfen Beim Validieren der Daten prüft man auf deren Vollständigkeit, Richtigkeit und Plausibilität. Diese Checks können manuell oder elektronisch durchgeführt werden. Änderungen der elektronischen Daten werden in einem automatischen Audit-Trail festgehalten (ICH GCP E ), d.h., wer hat wann was geändert. Bei Rückfragen an den Investigator, kommt der Query-Prozess zum Zuge: Die Frage wird in einem Formular eingetragen und an den Investigator geschickt, welcher die Antwort wiederum in das Formular einträgt und dieses unterschreibt und zurückschickt. Dieser Vorgang kann sowohl auf Papier als auch elektronisch vonstatten gehen. Die Query-Formulare werden durch den Datenmanager verwaltet und abgelegt. Datenbank schliessen Dieser Vorgang bedeutet: Sicherstellen, dass Daten in der Datenbank nicht mehr geändert, ergänzt oder gelöscht werden können! Dies geschieht auf Veranlassung des Sponsors dann, wenn alle Daten erfasst sind, alle Queries behandelt wurden und eine allfällige Textkodierung abgeschlossen ist. 21

22 SAE/SUSAR Erfassung und Meldung Adverse Event (AE) beobachtet Ereignis "schwerwiegend" (SERIOUS)? AE ist nicht schwerwiegend AE ist schwerwiegend Ereignis "erwartet" (EXPECTED)? AE ist erwartet AE ist nicht erwartet Gibt es einen Kausalzusam m enhang (Causally reasonably RELATED)? Kausal zusam m enhang nicht vorhanden Kausal zusam m enhang vorhanden Lebensbedrohlich o. Tod eingetreten (Lifethreatening, fatal or death)? Es ist lebensbedrohlich o. der Tod eingetreten Es ist nicht lebensbedrohlich PI meldet Ereignis an Sponsor innert 24 Stunden PI meldet Ereignis an Sponsor innert 24 Stunden PI meldet Ereignis im Rahmen des Monitorings an Sponsor Ereignis an Sponsor gemeldet Ereignis an Sponsor gemeldet Ereignis an Sponsor gemeldet Meldung durch PI an EKBB innert 7 Tagen Meldung durch PI an EKBB innert 15 Tagen Meldung durch PI an EKBB im Jahresbericht Meldung durch Sponsor an Swissmedic innert 7 Tagen Meldung durch Sponsor an Swissmwedic innert 15 Tagen Meldung durch Sponsor an Swissmedic im Jahresbericht Adverse Event (AE) beobachtet Definition eines Adverse Event (Unerwünschte Arzneimittelwirkung): Ein Adverse Event (AE) ist jedes ungünstige Ereignis (einschließlich z.b. abnormaler Laborwerte), jedes Symptom oder jede Erkrankung, die im zeitlichen Zusammenhang mit dem Gebrauch eines Arzneimittels oder Medizinproduktes auftritt, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel oder dem Medizinprodukt angenommen wird oder nicht. Als Teilmenge der Adverse Events gelten die Adverse Reactions (AR), bei denen ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel oder Medizinprodukt vermutet wird. Ereignis "schwerwiegend" (SERIOUS)? 22

23 Einschätzung des Schweregrades (Seriousness): Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) ist jedes unerwünschte Ereignis, das zum Tode führt. lebensbedrohend ist (die Lebensgefahr muss tatsächlich bestanden haben; es reicht nicht, dass das Ereignis, wäre es schwerer gewesen, zum Tode hätte führen können). einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht oder einen bestehenden verlängert. zu einer dauerhaften Behinderung führt. eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsdefekt ist. ein anderes, nach medizinischer Einschätzung klinisch relevantes Ereignis. Ereignis "erwartet" (EXPECTED)? Einschätzung ob das Ereignis erwartet oder unerwartet auftritt (Expectedness): Als ein "unerwartetes unerwünschtes Ereignis" im Zusammenhang mit dem Prüfprodukt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) bezeichnet man ein Ereignis, dessen Natur oder der Schweregrad nicht mit den bekannten Daten über die Sicherheit und Verträglichkeit des Produkts übereinstimmen. Bei zugelassenen Arzneimitteln und Medizinprodukten sind diese Daten in der Fachinformation niedergelegt, bei nicht zugelassenen Arzneimitteln und Medizinprodukten in der Investigator s Brochure. Für vermutete schwerwiegende unerwartete unerwünschte Reaktionen, sogenannte SUSARs (suspected serious unexpected adverse reaction) gelten besondere Meldefristen. Gibt es einen Kausalzusammenhang (Causally reasonably RELATED)? Einschätzung des Kausalzusammenhangs: Für die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung eines Prüfproduktes (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und dem AE werden folgende Definitionen verwendet: Sicher: Eine Reaktion, die einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung des Prüfproduktes folgt oder bei der die Arzneimittelkonzentration, die in Körpergewebe oder -flüssigkeit gemessen wurde, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfprodukt folgt und nach Absetzen oder Dosisreduktion verschwindet und bei erneuter Exposition wieder auftritt. Wahrscheinlich: Eine Reaktion, die einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung des Prüfproduktes folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfprodukt folgt und nach Absetzen oder Dosisreduktion verschwindet und nicht durch die bekannten Merkmale des klinischen Zustandes des Probanden/Patienten erklärt werden kann. Möglich: Eine Reaktion, die einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung des Prüfproduktes folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfprodukt folgt, die aber auch durch eine Reihe anderer Faktoren hervorgerufen worden sein könnte. Ohne Zusammenhang: Eine Reaktion, bei der ausreichend Informationen vorliegen für die Annahme, dass kein Zusammenhang mit dem Prüfprodukt besteht. Nicht beurteilbar: Eine Einschätzung des Zusammenhangs ist nicht möglich. PI meldet Ereignis an Sponsor innert 24 Stunden Meldung und Dokumentation von AEs, SAEs und SUSARs Jedes unerwünschte Ereignis muss in einem gesonderten AE bzw- SAE Formular dokumentiert werden, das vom Prüfarzt datiert und unterzeichnet wird. Das AE/ SAE Formular ist Bestandteil des CRFs. Abhängig vom Schweregrad und Erwartungsgrad des AE gelten unterschiedliche Meldefristen. Die Beschreibung des unerwünschten Ereignisses enthält den Zeitpunkt des Auftretens, die Dauer, Schwere, Intensität, Ausgang und die Beurteilung der Kausalität mit der Studienmedikation oder 23

24 Studienanwendung und die notwendige Behandlung. Therapeutische Konsequenzen müssen dokumentiert werden, z.b. medikamentöse Behandlung, Ausschluss aus der Studie o.ä. Der Prüfarzt soll die Intensität jedes unerwünschten Ereignisses, basierend auf der folgenden Einteilung, einschätzen: Leicht (mild): Das unerwünschte Ereignis ist vorübergehend und vom Probanden/Patienten leicht zu ertragen. Mässig (moderate): Das unerwünschte Ereignis bereitet dem Probanden/Patienten Unannehmlichkeiten und behindert ihn bei seinen üblichen Tätigkeiten. Schwer (severe): Das unerwünschte Ereignis bereitet dem Probanden/Patienten erhebliche Störungen seiner üblichen Aktivitäten. Cave: Ein in seiner Intensität schweres AE (z.b. Kopfschmerz) ist nicht unbedingt schwerwiegend. 24