Diabetes-News 1 /2016. Typ 1 Diabetes: Prävention. Institut für Diabetesforschung. Liebe Leserinnen und Leser,

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1 Institut für Diabetesforschung Diabetes-News 1 /2016 >> NEUES AUS DER DIABETES-FORSCHUNG Liebe Leserinnen und Leser, in knapp 30 Jahren Diabetesforschung sind wir unserem vorrangigen Ziel einen großen Schritt nähergekommen: den Typ 1 Diabetes bei Kindern mit einem hohen Erkrankungsrisiko zu verhindern. Erste Ergebnisse der Pre-POINT-Studie geben uns Anlass zu der Hoffnung, mit oralem Insulin das kindliche Immunsystem trainieren zu können, dass der zur Erkrankung führende Autoimmunprozess abgewehrt werden könnte. Hierauf sowie auf weitere Studienergebnisse gehen wir auf den nächsten Seiten näher ein. Wir hoffen, Ihnen mit diesem ersten Instituts-Newsletter einen informativen Überblick über unsere Forschungen geben zu können und wünschen viel Spaß beim Lesen! Ihr Studienteam Typ 1 Diabetes: Prävention ERSTE HÜRDE ZUR IMPFUNG GEGEN TYP 1 DIABETES GENOMMEN internationalen Pre-POINT-Studie deuten auf eine positive Immunreaktion bei Risikopersonen hin, denen Insulin oral verabreicht wurde. Zu Nebenwirkungen wie einer Unterzuckerung kam es dagegen nicht. Den ersten Schritt hin zu einer präventiven Insulin-Impfung gegen Typ 1 Diabetes haben Wissenschaftler des DFG Center for Regenerative Therapies Dresden, TU Dresden, sowie des Instituts für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München, zusammen mit Forschern aus Wien, Bristol und Denver erfolgreich vollzogen: Auswertungen der In der Pre-POINT-Studie wurden Kinder mit einem hohen Erkrankungsrisiko für Typ 1 Diabetes in Deutschland, Österreich, den Vereinigten Staaten und Großbritannien durchschnittlich ein halbes Jahr lang einmal täglich mit oralem Insulin behandelt. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo. Die Gruppe mit dem Wirkstoff nahm das Insulin als Pulver in unterschiedlicher, im Laufe der Monate ansteigender Dosis zusammen mit der Nahrung ein. In der höchsten Dosis (67,5 mg) rief das Insulinpulver schließlich die gewünschte Immunantwort hervor. Das heißt: Es wurden Zellen bereitgestellt, welche die Zerstörung der eigenen Betazellen verhindern könnten. Diese schützende Immunantwort soll mit Hilfe der Insulin-Impfung antrainiert werden. Da das Insulin in dieser Verab

2 reichungsform im Magen aufgespalten wird, hatte es keinen Einfluss auf den Blutzuckerspiegel. Einzigartig ist bei dieser Doppel-Blind-Studie, dass das Insulin prophylaktisch als Impfstoff zu einem Zeitpunkt verabreicht wurde, an dem die Kinder noch keine Autoimmunreaktion das heißt noch keine Autoantikörper entwickelt hatten. In einer nachfolgenden Studie soll nun eine größere Anzahl von Kleinkindern, die Typ 1 Diabetes-Risikogene und erkrankte Verwandte und somit ein hohes Erkrankungsrisiko haben, mit Insulin behandelt werden. Sollte der Impfstoff die Autoimmunerkrankung dauerhaft verhindern, wäre der Weg frei für eine flächendeckende Vorsorgeimpfung. Originalpublikation: Bonifacio E, Ziegler AG, Klingensmith G, Schober E, Bingley PJ, Rottenkolber M, Theil A, Eugster A, Puff R, Peplow C, Buettner F, Lange K, Hasford J, Achenbach P for the Pre-POINT-Study Group: Effects of High-Dose Oral Insulin on Immune Responses in Children at High Risk for Type 1 Diabetes. The Pre-POINT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 313(15):1-10. doi: /jama GESUCHT: Teilnehmer für Präventionsstudie Pre-POINTearly Alter: 6 Monate bis 2 Jahre Informationen: Tel.: ; prevent.diabetes@lrz.uni-muenchen.de Typ 1 Diabetes: DIAGNOSE TYP 1 DIABETES ENTWICKELT SICH IN VERSCHIEDENEN STADIEN Führende Diabetesexperten empfehlen, die bisherige Klassifikation und den Diagnosezeitpunkt von Typ 1 Diabetes zu verändern: Zusammen mit internationalen Wissenschaftlern hat die Forschergruppe um Prof. Anette-Gabriele Ziegler ein Drei-Stadien-Modell entwickelt, mit dem sich Typ 1 Diabetes frühzeitig diagnostizieren lässt. In der klinischen Praxis wird Typ 1 Diabetes heute in der Regel erst diagnostiziert, wenn sich klinische Symptome bemerkbar machen. Bei jedem dritten Krankheitsfall wird die Diagnose sogar erst gestellt, wenn der Patient als Notfall mit einer Ketoazidose (Stoffwechselentgleisung) ins Krankenhaus eingeliefert wird. Dies kann verhindert werden, wenn die Erkrankung bereits frühzeitig, also in einem der unten beschriebenen Vorstadien, diagnostiziert wird. Stadium 1 Im 1. Vorstadium sind zwei oder mehr Inselautoantikörper nachweisbar, welche für Typ 1 Diabetes spezifisch sind. In dieser Prädiabetes-Phase liegen die Blutzuckerwerte noch im Normbereich. Stadium 2 Der Autoimmunprozess ist mittlerweile so weit fortgeschritten, dass sich neben den Inselautoantikörpern eine Glukoseintoleranz oder Dysglykämie (Störung des Glukosestoffwechsels) messen lassen. Stadium 3 Die Erkrankung bricht aus: Typische klinische Symptome treten auf. Studienteilnehmer, bei denen vorab eine Vorstufe des Typ 1 Diabetes nachgewiesen wurde und die unter medizinischer Kontrolle standen, hatten nachweislich seltener Stoffwechselentgleisungen bei Auftreten der ersten Symptome und wiesen zum Diagnosezeitpunkt einen besseren Blutzuckerwert auf. Der Diabetes ließ sich besser einstellen, weshalb sie seltener oder kürzer im Krankenhaus betreut werden mussten als diejenigen Patienten, bei denen die Erkrankung vollkommen überraschend eintrat. Da die Insulinbehandlung bei den Studienteilnehmern frühzeitig aufgenommen werden konnte, mussten in den ersten zwölf Monaten der Therapie geringere Mengen an Insulin verabreicht werden. Das Wissen um die Erkrankung bietet den Betroffenen außerdem die Möglichkeit, an einer Präventionsstudie teilzunehmen (siehe auch Seite 5 und 6). Originalpublikation: Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA, Chiang JL, Dabelea D, Gottlieb PA, Greenbaum CJ, Herold KC, Krischer JP, Lernmark A, Ratner RE, Rewers MJ, Schatz DA, Skyler JS, Sosenko JM, Ziegler AG: Staging Presymptomatic Type 1 Diabetes. Diabetes Care Oct; 38 (10): doi: /dc

3 Test auf Vorstadien von Typ 1 Diabetes: Fr1da-Studie (Bayern) und Fr1dolin-Studie (Niedersachsen) Testen lassen können sich alle Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren Informationen: München: Tel.: ; diabetes.frueherkennung@helmholtz-muenchen.de Hannover: Tel.: ; diabetesstudie@hka.de Typ 1 Diabetes: Umweltfaktoren LUFTSCHADSTOFFE BESCHLEUNIGEN DIE ENTWICKLUNG VON TYP 1 DIABETES Eine hohe Feinstaub- und Stickstoffdioxidbelastung führt zu einer früheren Manifestation von Typ 1 Diabetes bei Kleinkindern. Dies lassen Analysen von 671 Typ 1 Diabetes-Patienten vermuten, die zwischen April 2009 und Mai 2013 im Bayerischen Diabetesregister DiMelli (Diabetes Incidence Cohort Registry) erfasst wurden. Wissenschaftler des Instituts für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München, hatten den Zeitpunkt der Diagnose des Typ 1 Diabetes mit der Exposition gegenüber bestimmten Luftschadstoffen am Wohnort abgeglichen sowie die Blutproben der Patienten auf verschiedene Entzündungsmarker zum Zeitpunkt der Diagnose untersucht. Es zeigte sich, dass kleine Kinder aus einem Wohnumfeld mit hoher Luftschadstoffbelastung im Schnitt knapp drei Jahre früher einen Typ 1 Diabetes entwickelten als Kinder derselben Altersstufe aus Gegenden mit geringen Belastungswerten. Dieser Zusammenhang bestand bei Feinstaubpartikeln mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikrometern und Stickstoffdioxid, die unter anderem im Straßenverkehr entstehen. Allerdings fanden die Forscher keinen klaren Zusammenhang zwischen der Luftschadstoffbelastung und den untersuchten Entzündungsmarkern Interleukin (IL)-1ß, IL-6, IL-8 und dem Tumornekrosefaktor (TNF) und somit keine Hinweise auf mögliche Krankheitsmechanismen. Im DiMelli-Register werden bayernweit die Neuerkrankungen aller Diabetestypen bei Kindern und Jugendlichen bis zum 20. Lebensjahr erfasst. Mittels Laboranalysen werden die Betazellrestfunktion, der Autoantikörper-Status (bezüglich GAD, IAA, IA2, ZnT8, ttg, TPO) und der C-Peptid-Spiegel der Patienten kostenlos bestimmt. Der Diabetestyp wird genau klassifiziert. Von einer standardisierten Phänotypisierung können die Patienten profitieren, da sie die Basis für eine optimale Therapie bildet. Alle niedergelassenen Ärzte und Klinikärzte in Bayern können Diabetesfälle an das Di- Melli-Register melden, bei denen der Patient das 20. Lebensjahr noch nicht vollendet hat und die Diagnose nicht länger als sechs Monate zurückliegt. Sie helfen uns damit, die Diabetesfälle in Bayern möglichst umfassend zu dokumentieren. Original-Publikation: Beyerlein A, Krasmann M, Thiering E, Kusian D, Markevych I, D Orlando O, Warncke K, Jochner S, Heinrich J, Ziegler AG: Ambient Air Pollution and Early Manifestation of Type 1 Diabetes. Epidemiology May;26(3):e31-2. doi: /EDE

4 PROBIOTIKA BEUGEN MÖGLICHERWEISE TYP 1 DIABETES VOR Möglicherweise verhindern Probiotika bei Kindern mit einem hohen genetischen Risiko für Typ 1 Diabetes die Bildung von Inselzell-Antikörpern, die als ein frühes Zeichen eines drohenden Typ 1 Diabetes gelten. Zu diesem Ergebnis kommt die TEDDY-Studie (The Environmental Determinants in the Young). Sie erforscht seit 2004 in sechs Kliniken in Europa und den USA, welche Umweltfaktoren die Entstehung von Typ 1 Diabetes begünstigen könnten. Bei mehr als 8000 Kindern im Alter von drei bis 48 Monaten wurde alle drei Monate, danach alle sechs Monate das Auftreten von Inselzell-Antikörpern im Blut untersucht. Das Forscherteam unter Beteiligung des Instituts für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München, prüfte nun, ob sich bei Kindern mit hohem Diabetesrisiko durch eine Probiotika-Gabe im ersten Lebensjahr die Inselzell-Antikörper reduzieren ließen. Probiotika sind lebende Organismen wie Milchsäure- oder Bifidobakterien, die durch Ihre Wirkung auf die Darmflora das Immunsystem beeinflussen können. Einige Säuglinge erhielten probiotische Nahrungsergänzungsmittel vom Tag der Geburt an bis 27 Tage danach, einige erst nach 27 Tagen und eine weitere Gruppe erhielt keine Probiotika. Die Auswertung zeigte, dass Säuglinge, die in den ersten 27 Tagen nach der Geburt Probiotika erhielten, im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen um ein Drittel seltener Inselzell-Antikörper bildeten. Dieser Effekt trat allerdings nur bei Kindern mit einer bestimmten genetischen Konstellation, dem so genannten DR3/4-Genotyp auf, der mit dem größten Risiko für Typ 1 Diabetes verbunden ist. Hier bildeten 60 Prozent seltener Inselzell-Antikörper. Die Studienautoren schlussfolgern, dass Probiotika vor einer Inselzell-Autoimmunität schützen könnten allerdings nur Kinder mit dem höchsten Risiko für Typ 1 Diabetes. Die Wissenschaftler betonen, dass weitere Untersuchungen nötig seien, um diesen Effekt zu bestätigen. Allein durch diese Studie könne noch keine protektive Wirkung von Probiotika auf Autoimmunerkrankungen abgeleitet werden. Original-Publikation: Uusitalo U1, Liu X1, Yang J1, Aronsson CA2, Hummel S3, Butterworth M1, Lernmark Å2, Rewers M4, Hagopian W5, She JX6, Simell O7, Toppari J8, Ziegler AG3, Akolkar B9, Krischer J1, Norris JM10, Virtanen SM11, TEDDY Study Group: Association of Early Exposure of Probiotics and Islet Autoimmunity in the TEDDY Study. JAMA Pediatr Jan 1;170(1):20-8. doi: /jamapediatrics Typ 2 Diabetes: Risiko EINFACHER RISIKOTEST FÜR DIABETES NACH DER SCHWANGERSCHAFT Gestationsdiabetes ist eine der häufigsten Begleiterkrankungen während der Schwangerschaft. Obwohl die Symptome nach der Entbindung in der Regel verschwinden, haben Gestationsdiabetikerinnen ein erhöhtes Risiko, in den folgenden Jahren einen sogenannten postpartum Diabetes zu entwickeln. Forscher vom Helmholtz Zentrum München haben eine Methode entwickelt, die es erlaubt, die Wahrscheinlichkeit dieser fortdauernden Diabeteserkrankung nach der Schwangerschaft präzise vorherzusagen. Für ihre Studie untersuchten die Wissenschaftler vom Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München, Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), die Daten von 257 Fällen von Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes), die zwischen 1989 und 1999 erfasst und über einen Zeitraum von 20 Jahren nach der Entbindung begleitet wurden. 110 der beobachteten Frauen entwickelten in diesem Zeitraum einen postpartum Diabetes. Um vorhersagen zu können, bei welcher Mutter sich die Erkrankung nach der Geburt manifestiert, prüfte das Team um Institutsdirektorin Prof. Dr. Anette-Gabriele Ziegler verschiedene Parameter, die bekanntermaßen für die Entstehung maßgeblich sind

5 Bei der Berechnung spielen folgende Parameter eine Rolle: der Body Mass Index (BMI), die erbliche Vorbelastung, ob die Mutter das Kind gestillt hatte und ob ihr Schwangerschaftsdiabetes mit Insulin behandelt werden musste. Anhand dieser Parameter konnten die Forscher ein Punktesystem einführen, mit dem sie die Wahrscheinlichkeit für einen postpartum Diabetes vorhersagen können. Der genaue Punktestand für den postpartum Diabetes errechnet sich wie folgt: 5 x BMI (in der frühen Schwangerschaft) (falls der Schwangerschaftsdiabetes mit Insulin behandelt wurde) + 44 (bei familiärer Diabetesveranlagung der Mutter) 35 (falls die Mutter ihr Kind gestillt hat) Als niedrig gilt ein Wert von kleiner/gleich 140 und bedeutet rechnerisch ein Risiko von ca. 11%, innerhalb von 5 Jahren postpartum zu erkranken. Ein mittlerer Wert liegt zwischen 141 und 220 und das Risiko liegt bei etwa 29%. Erhöhte Werte ( ) zeigen ein Risiko von 64 Prozent an, und sehr hohe Werte (300 und darüber) bedeuten ein Risiko von etwa 80% für postpartum Diabetes. Original-Publikation: Köhler M, Ziegler AG, Beyerlein A (2015). Development of a simple tool to predict the risk of postpartum diabetes in women with gestational diabetes mellitus, Acta Diabetologica, DOI: /s LAUFENDE STUDIEN AM INSTITUT FÜR DIABETESFORSCHUNG: EIN ÜBERBLICK Das Institut für Diabetesforschung bietet momentan elf verschiedene Studien für unterschiedliche Krankheitsstadien an: Studien zur Typ 1 Diabetes Früherkennung Fr1da-Studie alle Kinder von 2 bis 5 Jahren Deutschlandweites Pilotprojekt zur Tel.: (kostenfrei) in Bayern frühen Diagnose von Typ 1 Diabetes Natural History Study (NHS) Kinder und Erwachsene im Alter von 1 bis 45 Jahren mit einem engen Blutsverwandten mit Typ 1 Diabetes Bestimmung des Erkrankungsrisikos für Typ 1 Diabetes (Bluttest); mögliche Teilnahme an laufenden Präventionsstudien Studien zur Prävention von Typ 1 Diabetes Pre-POINTearly Kleinkinder: Impfstudie mit Insulinpulver im Alter von 6 Monaten und 2 Jahren mit einem erstgradigen Verwandten mit Typ 1 Diabetes (Diagnose vor dem 40. Lebensjahr) - 5 -

6 Studien zur Desensibilisierung und Immunintervention gegen Typ 1 Diabetes ABATACEPT Kinder und Erwachsene von 12 bis 45 Jahren mit Inselautoantikörpern mit Verwandten mit Typ 1 Diabetes Fr1da-Insulin-Interventions-Studie Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Inselautoantikörpern Immunintervention mit Abatacept zur Verhinderung einer überschießenden Immunreaktion Desensibilisierung mit Insulinpulver Studien bei Typ 1 Diabetes Albiglutide volljährige Frauen und Männer bis 30 Jahre maximal 4 Wochen nach Erstdiagnose des Typ 1 Diabetes Behandlung mit Insulin für mindestens 7 Tage DEPICT1 (Dapagliflozin) DIABIL-2 Frauen und Männer im Alter von 18 bis 75 Jahren: mit Typ 1 Diabetes Insulinbehandlung seit mindestens 12 Monaten HbA1c zwischen 7,7 % und 11,0 % C-Peptid-Werte von unter 0,7 ng/ml (< 0,23 nmol/l) BMI über 18,5 kg/m 2 Kinder und Erwachsene: im Alter von 12 bis 35 Jahren mit Typ 1 Diabetes Beginn der Insulinbehandlung vor weniger als 2 Monaten mit mindestens einem Inselautoantikörper DiMelli Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis zum 20. Lebensjahr in Bayern alle Diabetestypen mit Diagnosestellung vor weniger als 6 Monaten Intervention mit Albiglutid zur Stimulierung der glukoseabhängigen Insulinausschüttung Intervention mit Dapagliflozin zur Verbesserung des HbA1c-Wertes Intervention mit Interleukin 2 zum Erhalt der noch funktionstüchtigen Insulin-produzierenden Zellen Register-Studie zur Untersuchung von Häufigkeit und Charakteristika der Diabetestypen in Bayern Tel.: (kostenfrei) Für weitere Informationen stehen wir Ihnen gerne zur Verfügung: Institut für Diabetesforschung Direktorin: Univ.-Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler Helmholtz Zentrum München Ingolstädter Landstraße Neuherberg Tel.: (kostenfrei) aziegler.idf@helmholtz-muenchen.de Internet: