Typ 1 Diabetes Hoffnungsträger Forschung

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1 Typ 1 Diabetes Hoffnungsträger Forschung Anette Gabriele Ziegler Institut für Diabetesforschung Helmholtz Zentrum München Klinikum rechts der Isar Technische Universität München

2 Herausforderungen und Ziele Frühes Krankheitsstadium Umweltfaktoren Ursachen Frühdiagnose Prävention Klinisch manifester T1D Therapie Closed loop Adjuvante Immuntherapie Fortgeschrittenes Stadium Prävention von Komplikationen Transplantation Abstossung

3 Entstehung des Typ 1 Diabetes 100 β-zellmasse (%) 50 Veranlagung Familiäre Belastung HLA DQ/DR Inselautoimmunität Entzündung Blutzucker > Normbereich IAA, IA-2A, GADA, Zn-T8A 0 Alter (Jahre)

4 Die Insel-Entzündung entsteht oft bereits innerhalb der ersten Lebensjahre Frühkindliche Inselautoantikörper Inzidenz Umweltfaktoren Peak im 2. Lebensjahr 25 Islet AAb seroconversion (case per 1,000 person-years) Islet AAb seroconversion (case per 1,000 person-years) Alter (Jahre) Ziegler et al, Diabetologia 2012

5 Umweltfaktoren mit Einfluss auf das Typ 1 Diabetesrisiko Mütterlicher Typ 1 Diabetes Moderate Hyperglykämie in der Schwangerschaft Kaiserschnittgeburt Frühes Getreide vor dem 3. Lebensmonat Multiple Atemwegsinfektionen im ersten Lebensjahr Niedrige Vitamin D Spiegel

6 TrialNet Insulin Schluckimpfung zur Prävention von Typ 1 Diabetes bei Personen mit positiven Inselautoantikörpern

7 Vorläuferstudie: DPT-1 Insulin Schluclimpfung behandelt: 372 Kinder mit ICA und IAA (50% Risiko in 5 Jahren) Placebo oder Insulin (7,5 mg/tag als Pulver oder Kapsel) Berechnet: 10 Jahre Verzögerung der Diabetesmanifestation 1.0 Proportion Free of Diabetes Log-rank P= Hazard Ratio: 0.41 (0.21, 0.80) Years Followed Oral insulin Placebo Skyler J.S. et al., Diabetes Care 2005, 28: Vehik K. et al., Diabetes Care 2011, 34:

8 TrialNet Insulin Schluckimpfung Alter 3-45 Jahre Verwandter mit Typ 1 Diabetes normaler Blutzucker und Zuckerbelastung > 1 Inselautoantikörper + (davon IAA +) Therapie mit 7.5 mg Insulin/d oder Placebo Geplant: N= 415 Derzeit: n= 374

9 Primäres Ziel: Diabetesprävention duch die intranasale Gabe von Insulin (440 IU) an 7 aufeinander folgenden Tagen und danach an einem Tag jede Woche für 12 Monate Einschlußkriterien: 4 30 Jahre Erstgradiger Verwandter > 1 Inselautoantikörper positiv 100 Teilnehmer eingeschlossen; keine weitere Rekrutierung

10 (Primary Oral INsulin Trial) Insulin Schluckimpfung bei gesunden Kindern mit familiärem und genetischen Risiko zur Verhinderung von Inselautoantikörpern Insulin wurde als Pulver in Milch oder Joghurt an Kindern mit Risikogenen und familiärer Belastung im Alter von 2 bis 7 Jahren gegeben in zunehmender Dosierung: 2,5 mg; 7,5mg; 22,5mg; 67,5mg

11 Das Künstliche Pankreas Glucose Sensor: Misst Zucker im s.c. Gewebe Insulin: Kommt über Katheter in den Körper Transmitter: Sendet Werte an Pumpe/Laptop Laptop: Berechnet Insulindosis und steuert Pumpe ohne dass der Patient eingreifen muss Insulin Pumpe: gibt fehlendes Insulin bedarfsgerecht ab Algorithmen für Closed-Loop- Systeme: PID (Proportional, Integral and Derivative) MPC (Model Predictive Control) HPA (Hypoglycemic Predictive Algorithm) MD-Logic Algorithm

12 Das MD-Logic AP System Basiert auf der Logik des Arztes (MD) Benutzt eine sog. Fuzzy Logik Basal / Bolus Prinzip Individualisiertes & selbstlernendes System Konnektivität von mehreren Geräten Sicherheits-Fernkontrolle Atlas E et al, Diabetes Care 33: , 2010 Miller S et al Diabetes Technol Ther 13: , 2011

13 Der erste Closed-Loop über Nacht zu Hause First Home- 17 June 2012, Israel Glucose [mg/dl] Insulin [ Units ] [Units/h] Time [HH:MM]

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15 Home: Patients Characteristics 44 Patients with T1DM (30 Children & Adolescents, 14 Adults) Mean ± SD N=44 Age (years) 18±7.9 Gender (M/F) 22/22 Body Mass Index -SD Score 0.55 ± 1 A1c % (mmol/l) 7.8 ± 0.6 (62.6 ± 7.4) Diabetes Duration (years) 9.4 ± 7 CSII Duration (years) 5.6 ± 4.1 Daily Insulin Dose (U/kg) 0.8 ± 0.26 Nimri R et al, Pediatr Diabetes;14:159-67,2013

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17 Adjuvante Immuntherapie bei Diabetesmanifestation zum Erhalt der Insulin Restsekretion Teplizumab (= anti-cd3-antikörper) Population: Design: 513 neu-diagnostizierte T1D Alter 8-35 Jahre, Diagnose 12 Wochen USA, Kanada, Mexiko, Indien, Israel, Europa randomisiert, doppelblind, 2 Jahre Follow-up 2 Therapiezyklen 6 Tage, hohe Dosis 3 Teplizumab-Gruppen: 14 Tage, niedrige Dosis 14 Tage, hohe Dosis Sherry N. et al., Lancet 2011, 378:

18 Adjuvante Immuntherapie mit Teplizumab Median AUC C-Peptid Änderung zu Baseline (nmol/l pro min) A: Alle Probanden Placebo Teplizumab B: Kinder, Alter 8-11 Jahre C: US-Probanden Anteil Probanden mit HbA1c 7 % Ergebnis: Tägliche Insulindosis (IE/kg) positiver Effekt von Teplizumab auf β-zellfunktion Zeit seit Studienbeginn (Tage) Sherry N. et al., Lancet 2011, 378:

19 Diabetes 2013

20 Adjuvante Immuntherapie mit Abatacept Studienziel: Design: Population: Wirkung von Abatacept in T1D (= CTLA-4Ig, blockiert Costimulation der T- zelle) randomisiert, doppelblind, Placebo vs. Abatacept (10 mg/kg), 30 Infusionen in 2 Jahren 112 neu-diagnostizierte T1D (Alter 6-36 Jahre, Diagnose 100 Tage), USA/Kanada, ab 2008 Placebo Abatacept C-Peptid (nmol/l) HbA1c (%) Zeit seit Studienbeginn (Monate) Zeit seit Studienbeginn (Monate) Ergebnis: positiver Effekt auf β-zellfunktion (AUC C-Peptid) und HbA1c Orban T. et al., Lancet 2011, 378:

21 Pankreas und Inseltransplantation Perspektiven Begrenzte Zahl an Organspendern Langsamer aber zunehmender Verlust der Inselfunktion ach Transplantation Entzündungsreaktionen Autoimmunität Sauerstoffmangel Verkapselung Dauerhafte Immunsuppresion

22 Insel Makro Verkapselung B. Ludwig, S. Bornstein, Technische Universität Dresden ERSTER HEILVERSUCH BEI MENSCHEN Patient 63 Jahre, T1D seit 1957, Keine Komplikationen, derzeit Pumpentherapie Transplantation Makro verkapselte humane Inseln prä peritoneal (2.000 IEQ/kg BW) Keine Immunsuppression Proc Natl Acad Sci U S A ;110(47):

23 Metabolic findings Insel Makro Verkapselung ERSTER HEILVERSUCH BEI MENSCHEN Persistent improvement in glycemic control CGM data pre Tx CGM data 4 weeks post Tx

24 Insel Makro Verkapselung ERSTER HEILVERSUCH BEI MENSCHEN Verbesserung von HbA1c Reduktion der Insulindosis Positives C-peptide Daily Insulin Requirement (mean SD) 50 Intravenous Glucose Tolerance Test Direct evidence for graft function 40 * I.U./day pre-tx 6 months post Tx

25 Inselexplantation nach 10 Monaten: INSEL MAKRO VERKAPSELUNG ERSTER HEILVERSUCH BEI MENSCHEN Kammer und Inseln sind makroskopisch intakt Intakte morphologische Struktur Normale Verteilung von alpha and beta Zellen

26 Zusammenfassung Frühes Krankheitsstadium Umweltfaktoren: erhöhen Empfänglichkeit Frühdiagnose Prävention: Insulinschluckimpfung bei Personen mit Inselautoantikörpern Klinisch manifester T1D Therapie Closed loop Adjuvante Immuntherapie: Teplizumab (anti- CD3) Fortgeschrittenes Stadium Prävention von Komplikationen Transplantation: Makro Verkapselung erspart Immunsuppression