Psychotherapeut. Elektronischer Sonderdruck für Susanne Karch. Neurobiologische Grundlagen psychotherapeutischer Verfahren

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1 Psychotherapeut Elektronischer Sonderdruck für Susanne Karch Ein Service von Springer Medizin Psychotherapeut : DOI /s Springer-Verlag 2012 zur nichtkommerziellen Nutzung auf der privaten Homepage und Institutssite des Autors Susanne Karch Stephan Heinzel Oliver Pogarell Günter Schiepek Neurobiologische Grundlagen psychotherapeutischer Verfahren Methodische Anforderungen und Ergebnisse bei psychiatrischen Störungsbildern

2 Schwerpunkt: Neurowissenschaftliche Befunde bei Psychotherapie Übersicht Psychotherapeut : DOI /s Springer-Verlag 2012 Susanne Karch 1 Stephan Heinzel 2 Oliver Pogarell 1 Günter Schiepek 3 1 Abteilung für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität, München 2 Neuroimaging Center, Charité-Universitätsmedizin Berlin 3 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg, Österreich Redaktion A. Buchheim, Innsbruck M. Cierpka, Heidelberg Neurobiologische Grundlagen psychotherapeutischer Verfahren Methodische Anforderungen und Ergebnisse bei psychiatrischen Störungsbildern Psychiatrische Erkrankungen sind häufig mit neurobiologischen Auffälligkeiten assoziiert. Die möglichen neurobiologischen Veränderungen sind vielfältig; beschrieben sind z. B. Modifikationen der Neurotransmission sowie funktionelle und strukturelle Besonderheiten. Der Einfluss von therapeutischen Verfahren auf neurobiologische Prozesse von psychiatrischen Erkrankungen gerät zunehmend in den Fokus. Die Annahme, dass auch therapeutische Interventionen mit neuronalen Veränderungen einhergehen, ist dabei nicht neu. Methodische Ansätze Grundlagen und Ziele Bereits Sigmund Freud hat die Behandlung seelischer Leidenszustände ursprünglich auf der Basis einer Veränderung von Hirnzuständen konzipiert. Allerdings verfolgte Freud die Bemühungen, das Verständnis und die Behandlung von Neurosen neurobiologisch begründen zu können, später nicht mehr. Zu dieser Entscheidung dürften das zum damaligen Zeitpunkt sehr geringe Wissen über neurobiologische Zusammenhänge und die Begrenztheit der methodischen Möglichkeiten beigetragen haben. Psychotherapeutische Verfahren und Methoden entwickelten sich seitdem weitgehend unabhängig von den Neurowissenschaften. Inzwischen können durch die Weiterentwicklung verschiedener neurobiologischer Methoden u. a. Wahrnehmungsprozesse, höhere kognitive Funktionen (z. B. Handlungsplanung und Gedächtnis) sowie affektive und soziale Prozesse und Emotionalität präzise erfasst werden. Besonderheiten und Veränderungen in diesen Bereichen, die mit klinischen Störungsbildern bzw. mit dem therapeutischen Prozess einhergehen, können nun dargestellt werden. Daneben können zentrale Themen der Psychiatrie und Psychotherapie wie Empathie, emotionale Kompetenz, soziale Intelligenz, Veränderungen des Selbsterlebens oder die Folgen früher Erfahrungen für die Persönlichkeitsentwicklung mit neurobiologischen Ansätzen modelliert werden. Eine prominente Verbindung zwischen neurowissenschaftlicher Grundlagenforschung und Psychoanalyse stellte Eric Kandel her, dessen Arbeiten zur Neurochemie des Lernens und zur Funktionsweise des Gedächtnisses mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden. Der ausgebildete Psychiater und Psychoanalytiker verlieh in mehreren Aufsätzen der Hoffnung und der Notwendigkeit Ausdruck, Psychotherapie neurowissenschaftlich zu begründen (Kandel 1998). Aus seiner Sicht spielt die Genexpression eine zentrale Rolle: Neue und korrigierende Erfahrungen, die z. B. durch Psychotherapie angestoßen werden, könnten sich über den Weg von funktionellen und strukturellen Veränderungen der beteiligten Neurone manifestieren (Plastizität neuronaler Netzwerke). Insgesamt geht man davon aus, dass (psycho-)therapeutische Verfahren zu strukturellen und funktionellen Veränderungen führen können, z. B. Veränderung der Neurotransmission, elektrophysiologischer Reaktionen, Zu- bzw. Abnahme von Konnektivität, Synchronizität und Veränderungen der neuronalen Durchblutung. Neben einer Funktions- und Strukturveränderung von Neuronen und Neuronennetzen dürften psychotherapieinduzierte Lernvorgänge sogar die Entstehung von neuen Neuronen aus Stammzellen anregen. Eine solche Neuro(neo)genese könnte einen bedeutenden Wirkmechanismus der Psychotherapie darstellen und damit zu einem relevanten Forschungsansatz für eine zukünftige Neurobiologie der Psychotherapie werden. Allerdings lassen sich ein entsprechender Nachweis und eine Lokalisation der Neuronenentstehung mit nichtinvasiven (z. B. bildgebenden) Methoden im Humanexperiment noch nicht durchführen. 204 Psychotherapeut

3 Zielsetzung der Untersuchung von neurobiologischen Aspekten der Psychotherapie ist, ein vertieftes Verständnis im Hinblick auf die beteiligten neuronalen Prozesse innerhalb eines biopsychosozialen Gesamtentwurfs von Psychotherapie zu erreichen. Daneben ist ein zentrales Ziel, vor Beginn der Therapie Parameter zu identifizieren, die eine Prädiktion des Therapieerfolgs vereinfachen bzw. zur Wahl zwischen verschiedenen therapeutischen Alternativen beitragen. Sogenannte Neurofeedback-Verfahren ermöglichen darüber hinaus eine direkte Modulation von neurobiologischen Prozessen im Rahmen der Therapie: Patienten können eine Rückmeldung über neurobiologische Parameter erhalten und im Rahmen des therapeutischen Prozesses lernen, diese bewusst zu modulieren. Der neurowissenschaftliche Diskurs hat über die Jahre gezeigte, dass Erfahrungen und Aktivitäten eines Individuums die spezifische neuronale Aktivität und funktionelle Veränderungen neuronaler Netze beeinflussen sowie zu strukturellen und damit in neuronalen und biochemischen Substraten messbaren Veränderungen führen. Auch die Frage, ob bzw. wie sich die Wirkweise sowie deren neurobiologische Konsequenzen von psychotherapeutischen und pharmakologischen Behandlungen unterscheiden, wird zunehmend diskutiert. Experimentelle Paradigmen in der funktionellen Bildgebung Es gibt eine Reihe von Ansätzen, mit deren Hilfe neurobiologische Unterschiede zwischen psychiatrischen Störungsbildern und Gesunden bzw. therapieassoziierte Veränderungen dargestellt werden können. Die Art der Untersuchungsbedingungen und -aufgaben haben dabei einen großen Einfluss auf die Ergebnisse und sind ein Grund für die z. T. ausgeprägte Inkonsistenz zwischen den unterschiedlichen Studienergebnissen. Untersucht wird beispielsweise die neuronale Eigenaktivität des Gehirns, während der Proband nicht auf die Außenwelt fokussiert ist und das Gehirn wach, aber in Ruhe ist. Annahme ist, dass das Ruhenetzwerk zugrunde liegende physiologische Prozesse messbar macht. Nachteil ist allerdings, dass sich der Ruhezustand des Probanden kaum kontrollieren lässt. In anderen Studien wird die Verarbeitung von emotionalen Inhalten untersucht. Hierzu werden emotionale Bilder und Videos bzw. Stimuli präsentiert, die direkt mit dem Störungsbild im Zusammenhang stehen, z. B. emotionale Szenen, die von den Studienteilnehmern vorab selbst formuliert werden, oder individuelle, störungsassoziierte Bilder. Ein weiterer Ansatz besteht in der Messung der neuronalen Aktivität bei der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben. In klinischen Studien werden dabei v. a. Aufgaben eingesetzt, an deren Lösung die für die zu untersuchende Erkrankung spezifischen Hirnregionen beteiligt sind. Mit neueren Ansätzen und Methoden lassen sich jetzt auch interventionsspezifische Effekte und neuronale Mechanismen während eines therapeutischen Prozesses erfassen, z. B. bei der Aufzeichnung neuronaler Reaktionen im Rahmen der Hypnose (Rainville et al. 1999). Mithilfe von (Neuro-)Feedback-Verfahren können periphere physiologische und neuronale Reaktionen dem Patienten zurückgemeldet werden, und dieser kann dann darauf bewusst Einfluss nehmen. Forschungsfelder Folgende Bereiche, in denen strukturelle und funktionelle bildgebende Verfahren in Kombination mit (neuro-)psychologischen Methoden eingesetzt werden,

4 Zusammenfassung Abstract können unterschieden werden (Etkin et al. 2005): - Untersuchungen von kognitiven Störungen als Grundlage für die Entwicklung neuropsychologischer Therapien, - Suche nach Neuroendophänotypen, - Vorhersage von (differenziellen) Therapieeffekten und - neurobiologische Charakterisierung der Wirkung von Psychotherapie. Kognitive Defizite als Grundlage neuropsychologischer Therapien Die Identifikation neuropsychologischer Defizite bei psychischen Störungen soll es ermöglichen, spezielle neuropsychologische Therapien zu entwickeln. Schizophrene Patienten zeigen beispielsweise häufig Auffälligkeiten in den Bereichen Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und exekutive Funktionen; bei Patienten mit Zwangserkrankungen können strategische Kompetenzen bzw. Vorgänge des Planens und Problemlösens gestört sein. Ein neurophysiologisch gesteuertes Training der entsprechenden Fähigkeiten könnte einen positiven Einfluss insbesondere auf die Relevanz der Erkrankung für den Alltag haben. Suche nach Neuroendophänotypen Ziel der Definition von Neuroendophänotypen ist es, psychische Störungsbilder, deren Differenzierung auf phänomenologischen Unterschieden im Verhalten und Erleben von Patienten beruht, auf zugrunde liegende neurobiologische Prozesse zurückzuführen. Bei Neuroendophänotypen handelt sich um neurobiologisch und neuropsychologisch objektivierbare Eigenschaften auf genetischer Grundlage, die eine einheitliche Basis von heterogenen Störungsbildern, von Spektrumsstörungen oder auch von Symptombelastungen im verwandtschaftlichen Umfeld von Patienten darstellen könnten. Ihre Nähe zur Genetik und ihre neurobiologische Messbarkeit sollten die Möglichkeit eröffnen, ätiologische Einheitlichkeit zu erreichen und eine biologisch fundierte Diagnostik zu entwickeln, die therapierelevanter ist als die bisherige phänomenologisch orientierte Diagnostik. Psychotherapeut : Springer-Verlag 2012 Prädiktion von Therapieeffekten DOI /s Susanne Karch Stephan Heinzel Oliver Pogarell Günter Schiepek Neurobiologische Grundlagen psychotherapeutischer Verfahren. Methodische Anforderungen und Ergebnisse bei psychiatrischen Störungsbildern Zusammenfassung Die Untersuchung neurobiologischer Grundlagen von psychotherapeutischen Interventionen hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Therapieassoziierte funktionelle Veränderungen wurden in einer Reihe psychiatrischer Erkrankungen untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass bei Erkrankungen, bei denen Emotionen eine zentrale Rolle spielen (u. a. Depressionen, Angsterkrankungen, Borderline-Persönlichkeitsstörung), häufig Dysfunktionen in den Hirnregionen auftreten, die mit der Regulierung von Emotionen assoziiert werden. Psychotherapeutische Interventionen können zu einer Art Normalisierung der neuronalen Aktivität in diesen Bereichen führen (z. B. Amygdala, ventromedialer präfrontaler Kortex, anteriorer zingulärer Kortex, orbitofrontaler Kortex). Daneben zeigte sich eine therapiebedingte Anpassung der neuronalen Reaktionen auch in Bereichen, die für Aufmerksamkeitsprozesse und die visuelle Wahrnehmung relevant Neurobiological basis of psychotherapeutic approaches. Methodological demands and results for psychiatric disorder patterns Abstract In the last few years the investigation of the neurobiological basis of psychotherapeutic treatments has gained importance. Therapy-associated functional changes have been studied in a number of different psychiatric diseases. It has been shown that diseases with a central role of emotions (e.g. depression, anxiety disorders, borderline personality disorder) often demonstrate dysfunctions in brain areas that are linked to emotional regulation. Psychotherapeutic interventions can lead to a kind of normalization of brain responses in these areas (e.g. amygdala, ventromedial prefrontal cortex, anterior cingulate cortex, orbitofrontal cortex). In addition, therapy-associated transformations were also demonstrated in areas which are related to attention processes and visual perception. sind. Andere Studien hatten zum Ziel, neurobiologische Parameter zu finden, die dazu genutzt werden können, den therapeutischen Erfolg vorherzusagen bzw. die Wahl zwischen verschiedenen therapeutischen Strategien zu vereinfachen. Bei der Depression spielen beispielsweise die Amygdala und der anteriore zinguläre Kortex eine herausragende Rolle. Insgesamt ist das Wissen über neurobiologische Grundlagen von psychotherapeutischen Interventionen noch unzureichend. Eine relativ geringe Zahl an Studien und methodische Probleme (u. a. kleine Stichproben, unzureichende Kontrollbedingungen, große Variabilität der verwendeten Verfahren) erschweren es, zuverlässige Aussagen zu treffen. Schlüsselwörter Gehirn Neurofeedback Psychotherapie Prognose Other studies have aimed at finding neurobiological parameters that can be used to predict a therapeutic outcome or to choose between various therapeutic strategies. For instance, in depression, the amygdala and the anterior cingulate cortex are assumed to play a major role. Altogether, knowledge on the neurobiological basis of psychotherapeutic procedures is limited. A comparatively small number of studies and several methodological problems (e.g. small sample sizes, insufficient control groups, variability of methods used) make it difficult to propose reliable statements. Keywords Brain Neurofeedback Psychotherapy Prognosis Ziel dieses Forschungsansatzes ist es, vor Beginn einer Therapie Parameter zu finden, mit denen sich der Therapieerfolg vorhersagen und sich abschätzen lässt, welche von mehreren therapeutischen Optionen die besten Erfolgswahrscheinlichkeiten hat. Differenzielle Indikationen sollten damit ermöglicht oder erleichtert werden. Die klinische Relevanz dieses Ansatzes ist sehr groß: Bei der Behandlung von psych- 206 Psychotherapeut

5 kationsentscheidungen beitragen. Allerdings sind die Mechanismen der Vermittlung zwischen prätherapeutischen Aktivierungsmustern und Therapieeffekt noch nicht wirklich verstanden. Neurobiologische Effekte von Psychotherapie Abb. 1 8 Hirnaktivität der Follow-up -Untersuchung nach 6 Monaten im Vergleich zur ersten Untersuchung vor Beginn der Therapie bei Patienten mit Spinnenphobie (Vergleich: Präsentation von Spinnen vs. neutrale Bedingung). (Nach Schienle et al. 2009; Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Elsevier Limited) iatrischen Patienten stehen häufig mehrere Methoden und Interventionen zu Verfügung, ohne dass im Einzelfall eine zuverlässige Vorhersage darüber möglich ist, welcher der Ansätze den größten Erfolg verspricht. Dies hat zur Folge, dass teilweise mehrere verschiedene Ansätze bzw. Psychopharmaka langwierig ausprobiert werden müssen, bevor eine zufriedenstellende Besserung erreicht werden kann. Es existieren mehrere Studien in diesem Bereich: Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) besonders ausgeprägte Reaktionen der Amygdala und des ventralen Anteils des anterioren zingulären Kortex ( anterior cingulate cortex, ACC) bei der Präsentation ängstlicher Gesichter (Bryant et al. 2008a) sowie ein geringes Volumen des rostralen ACC (Bryant et al. 2008b) zu Therapiebeginn mit einer geringen Therapie-Response assoziiert waren. Patienten, die auf die Therapie respondierten, wiesen hingegen vor Beginn der Therapie signifikant stärkere Reaktionen im dorsalen ACC auf. Thase et al. (1997) nutzten bei Patienten mit Depressionen das Schlafprofil als Prädiktor für Verlauf und Ergebnis einer interpersonellen Psychotherapie: Patienten mit unauffälligem Schlafprofil [z. B. Rapid-eye-movement (REM)-Latenz, REM-Intensität und Schlafeffizienz] wiesen einen besseren Behandlungsverlauf auf als Patienten mit auffälligem Schlafprofil. In einer Studie von Forbes et al. (2010) erzielten depressive Patienten, die auf die Ankündigung einer Belohnung mit einer ausgeprägten Reaktion im Striatum antworteten, bei einer kognitiven Verhaltenstherapie und bei der medikamentösen Therapie mit Venlafaxin eine größere Reduktion der Angstwerte als Patienten mit geringen striatalen Reaktionen (Forbes et al. 2010). Daneben scheint der ACC scheint eine wichtige Rolle bei der Vorhersagbarkeit des Therapieerfolgs depressiver Patienten zu spielen: Konarski et al. (2009) fanden in einer Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie( 18 FDG-PET)-Studie einen Zusammenhang zwischen ausbleibendem Therapieerfolg und einem Hypermetabolismus im Übergangsbereich von prägenualem (rostralem) zum subgenualem ACC vor Therapiebeginn. Passend hierzu konnten Siegle et al. (2006) einen guten Therapieerfolg der kognitiven Verhaltenstherapie bei depressiven Patienten vorhersagen, die vor Behandlung eine niedrige Aktivität im subgenualen ACC und eine hohe Aktivität im Bereich der Amygdala aufwiesen. In einer anderen Studie zeigte sich hingegen ein reduzierter Metabolismus im rostralen ACC als Prädiktor für einen geringen Therapieerfolg sowohl bei der kognitiven Verhaltenstherapie als auch der Venlafaxintherapie (Kennedy et al. 2007). Insgesamt gibt es Hinweise dafür, dass eine erhöhte Reaktion im rostralen ACC mit einem guten medikamentösen Therapieerfolg korreliert (Mayberg et al. 1997; Pizzagalli et al. 2001). Auch Mayberg et al. (1997) fanden, dass ein hoher Glucosemetabolismus im rostralen ACC vor Beginn der medikamentösen Therapie mit einem guten Therapieerfolg korrelierte. Vor dem Hintergrund dieser Befunde könnten in Zukunft neurobiologische Kennwerte, die vor Behandlungsbeginn erfasst werden, zu differenziellen Indi- Untersuchungen, in denen neurobiologische Parameter vor bzw. nach der Therapie verglichen werden, stellen die Mehrheit der Studien dar, die die Wirkung von psychotherapeutischen Behandlungen nachweisen wollten. Bis 2005 gab es ca. 14 Studien, die sich mit der Erfassung neurobiologischer Effekte psychotherapeutischer Verfahren beschäftigten (Roffman et al. 2005). Wenngleich es in den letzten Jahren zu einer deutlichen Zunahme der Zahl der Untersuchungen kam (Schiepek et al. 2011), ist die Datenlage noch immer relativ schlecht, insbesondere im Vergleich zu umfangreichen Studien zur neurobiologischen Wirkung von psychopharmakologischen Therapien. Im Folgenden wird ein Überblick über die Untersuchungen zu einzelnen Störungsbildern gegeben. Soziale Angst und Phobien Angst ist eine normale Reaktion auf eine bedrohliche Situation. Es handelt sich um eine aversive Emotion, die durch die Aktivierung eines basalen Flucht- und Vermeidungssystems v. a. dazu dient, Gefahren schnellstmöglich zu erkennen und adäquat auf sie zu reagieren (LeDoux 1998). Es ist wahrscheinlich, dass das Furcht-System wenigstens bei einigen Angststörungen involviert ist (Ohman 1992). Neurobiologisch sind verschiedene Regionen mit der Regulierung von Emotionen, der Bewertung potenzieller Gefahrenquellen, der subjektiven Erfahrung von Furcht und mit affektiven Erkrankungen assoziiert. Die Amygdala kann durch bedrohliche oder aversive Stimuli aktiviert werden. Dabei wird angenommen, dass die Amygdala eher bei der Auslösung als der Aufrechterhaltung von Furchtzuständen eine entscheidende Rolle spielt. Der ACC dürfte für die Aufmerksamkeitszuwendung, die kognitive Bewertung bzw. die Emotionsregulierung rele- Psychotherapeut

6 Schwerpunkt: Neurowissenschaftliche Befunde bei Psychotherapie Übersicht Abb. 2 8 a Zwangsassoziierte neuronale Reaktionen vor Beginn der Therapie (Vergleich zwangsassoziierte Bilder vs. neutrale Bilder). b Vergleich der Reaktionen auf zwangsrelevante Inhalte vor Beginn der Therapie und im Therapieverlauf (Vergleich zwangsassoziierte Bilder vs. neutrale Bilder; Schiepek et al. 2009; Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Informa Healthcare) vant sein. Daneben sind der ventromediale PFC und der orbitofrontale Kortex (OFC) an der Hemmung negativer Emotionen beteiligt. Der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC) ist für die Integration von Emotionen und Kognitionen wichtig (Davidson et al. 2000). Die meistens Studien zur Psychotherapie bei Angststörungen wurden zur Spinnenphobie durchgeführt, vermutlich weil diese einfach zu untersuchen und relativ gut behandelbar ist. In der Mehrzahl der Studien zeigte sich bei der Präsentation von störungsrelevanten Bildern oder Filmen (Symptomprovokation) eine Überaktivität v. a. in limbischen Arealen, dem ACC, der Inselregion und visuellen Assoziationskortizes, die nach psychotherapeutischen Interventionen abnahm (u. a. Goossens et al. 2007; Paquette et al. 2003). Schienle et al. (2007; Schienle et al. 2009;. Abb. 1) fanden darüber hinaus eine Zunahme der Reaktionen im OFC, die auch über 6 Monate stabil war und auf eine verbesserte Hemmung negativer Emotionen hinweisen könnte. Furmark et al. (2002) untersuchten den Einfluss therapeutischer Interventionen [kognitive Verhaltenstherapie vs. medikamentöse Therapie mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ( selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) auf Patienten mit sozialer Phobie. Bei der Symptomprovokation (Redesituation vor anderen Personen) zeigte sich in beiden Therapiegruppen eine Reduktion der amygdalären und hippokampalen Reaktionen im Vergleich zur Messung vor der Therapie und im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Therapie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Psychotherapie und Pharmakotherapie zu neurophysiologisch ähnlichen Effekten führen. Einen ähnlichen Zusammenhang zwischen einem reduzierten Angstniveau und einer Reduktion der Aktivität in limbischen Arealen konnte auch bei anderen Angststörungen gezeigt werden (z. B. Sakai et al. 2006). Trotz zahlreicher Übereinstimmungen der Ergebnisse bleibt die Befundlage aber insgesamt uneinheitlich; in einigen Studien findet sich keine therapieassoziierte Aktivitätsabnahme. Dies mag mit der Tendenz der Amygdala, rasch zu habituieren, bzw. mit der Tatsache, dass sich kleine Strukturen mit manchen Methoden nur unzureichend darstellen lassen (z. B. PET), im Zusammenhang stehen. Auch die Befunde zu Aktivitätsveränderungen im PFC unterschieden sich zwischen den Studien deutlich. In einigen Studien wurde von einer therapieinduzierten Aktivitätszunahme berichtet (u. a. Sakai et al. 2006; Schienle et al. 2007), in anderen von einer Aktivitätsabnahme (z. B. Paquette et al. 2003). Für beide Befunde gibt es mögliche Interpretationen. So könnte eine Aktivitätsabnahme mit verringertem katastrophisierenden Denken einhergehen (Paquette et al. 2003). In anderen Arbeiten wurden präfrontale Aktivitätsanstiege mit einer verbesserten Coping -Leistung und kognitiver Restrukturierung emotionaler Reize in Verbindung gebracht (Sakai et al. 2006; Schienle et al. 2007). Möglicherweise spielen bei unterschiedlichen Schweregraden der Erkrankung und Diagnosen unterschiedliche Prozesse eine Rolle (Johanson et al. 2006). Die therapieassoziierte Abnahme der Reaktionen in extrastriären visuellen Kortizes könnte damit einhergehen, dass die initial hypervigilante Verarbeitung von angstrelevanten Reizen durch die Therapie reduziert wird. Depressionen Bei Patienten mit Depressionen führen psychologische Interventionen v. a. zu Veränderungen der Durchblutung im dorsalen, ventralen und medialen PFC, z. T. auch im Hippocampus (u. a. Goldapple et al. 2004; Brody et al. 2001). Ritchey et al. (2011) konnten beispielsweise belegen, dass die Präsentation von emotionalen Bildern mit Minderaktivierungen im ventromedialen PFC und funktionellen Veränderungen im Bereich von Amygdala/Hippocampus/Nucleus caudatus einhergehen. Nach einer kognitiven Verhaltenstherapie konnte eine Angleichung der Blutflussreaktionen der Patienten zu denen gesunder Probanden nachgewiesen werden, am ehesten im Sinne einer Normalisierung. Der Effekt einer psychodynamischen Therapie bei Patienten mit Depressionen wurde von Buchheim et al. (2012) untersucht. Diese konnten zeigen, dass eine zu Beginn der Therapie festgestellt Hyperreaktivität im Amygdala-Hippocampus-Komplex nach der psychodamischen Therapie abgenommen hatte. Die Reduktion der Aktivierung korrelierte mit der Verminderung der Depressivität; medial-präfrontale Reaktionen korrelierten mit einer allgemeinen Abnahme der Symptome. Insgesamt sind die Ergebnisse der einzelnen Studien z. T. gegensätzlich. Allerdings besteht große Konsistenz darüber, welche Regionen relevant sind: Sowohl die Psychotherapie als auch die psycho- 208 Psychotherapeut

7 pharmakologische Therapie gehen mit einem verändertem Metabolismus im DLPFC (z. B. Mayberg et al. 2000) bzw. einer Abnahme der Aktivität im Hippocampus und subgenualen ACC einher. Dies unterstreicht die Bedeutung dieser Areale für die Erkrankung, ohne aber eine Erklärung für die z. T. widersprüchlichen Resultate zu liefern. In einem weiteren Ansatz wurden therapieassoziierte Veränderungen der CREB-bedingten Genexpression (CREB: cyclic AMP response element binding protein ) untersucht: Annahme ist, dass sich eine erfolgreiche Therapie in einer Veränderung der CREB-bedingten Genexpression auswirkt. In einer Studie von Koch et al. (2009) wiesen Patienten mit unipolarer Depression, die mit einer interpersonalen Therapie behandelt wurden, zu Beginn der Therapie einen signifikanten Anstieg der CREB-Phosphorylierung (pcreb) als möglichen Indikator für einen frühen Therapieeffekt auf. Geprüft wird nun in Nachfolgestudien, inwieweit der Anstieg des pcreb als Indikator für Neuroplastizität gewertet werden kann. Zwangsstörung Zwangsstörungen sind psychische Störungen, bei denen sich den Patienten Gedanken und Handlungen aufdrängen, die zwar als Ich-dyston empfunden werden, aber dennoch umgesetzt werden müssen. Es besteht zumindest zeitweise Einsicht, dass die Zwangsgedanken oder -handlungen übertrieben sind. Dysfunktionen finden sich bei Patienten mit Zwangsstörungen v. a. in frontothalamostriatalen Regelkreisen und darüber hinaus u. a. auch in parietalen und limbischen Strukturen sowie dem Cerebellum (u. a. Kwon et al. 2009; Menzies et al. 2008). In funktionell-bildgebenden Studien waren die syndromassoziierten Dysfunktionen in kortikalen und subkortikalen Bereichen im Verlauf einer erfolgreichen Psychotherapie rückläufig, u. a. in OFC, ACC und Nucleus caudatus (z. B. Nakatani et al. 2003; Schiepek et al. 2009). Der Rückgang der neuronalen Reaktionen korrelierte mit der Abnahme der Symptomatik. Ähnliche Effekte zeigen sich bei pharmakologischer Therapie mit SSRI (z. B. Baxter et al. 1992). Auffallend war die große Heterogenität zwischen den Patienten, teilweise auch zwischen den einzelnen Studien (. Abb. 2). Patienten, die besonders gut auf eine Verhaltenstherapie ansprachen, wiesen zu Beginn der Therapie erhöhte Aktivitäten im OFC auf. Niedrige OFC-Reaktionen waren hingegen mit dem besseren Ansprechen auf eine psychopharmakologische Therapie assoziiert (Brody et al. 1998). Möglicherweise lässt sich aus diesen Ergebnissen eine Indikationsaussage ableiten: Bei initial starker Reaktion im Bereich des OFC könnte eine Psychotherapie sinnvoll sein. Borderline-Persönlichkeitsstörung Bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPD) handelt es sich um ein tiefgreifendes Muster von Instabilität in den zwischenmenschlichen Beziehungen, im Selbstbild und in den Affekten, oft verbunden mit erhöhter Impulsivität. Der Beginn liegt im frühen Erwachsenenalter bzw. in der Pubertät und manifestiert sich in verschiedenen Lebensbereichen (American Psychiatric Association 2000). Psychotherapeutische Verfahren gelten derzeit als Mittel der Wahl in der Behandlung der BPD (Lieb et al. 2004). Bei den meisten Arbeiten zu neurobiologischen Aspekten der Therapie von Patienten mit BPD handelt es sich um Einzelfallbeschreibungen oder kleine Fallserien. Schnell u. Herpertz (2007) untersuchten den Einfluss der dialektisch-behavioralen Therapie (DBT) auf funktionelle Reaktionen. Die Präsentation von negativen emotionalen Bildern führte zu verminderten Reaktionen im anterioren und posterioren Cingulum sowie temporal und in der linken Inselregion. Daneben zeigten Patienten, die auf die Therapie respondierten, verminderte Reaktionen in der linken Amygdala und im Hippocampus. Unabhängig davon gibt es Hinweise auf erhöhte frontale Reaktionen nach erfolgreicher Therapie, die möglicherweise eine effizientere Modulation subkortikaler Areale belegen könnten (Lai et al. 2001). Die Untersuchung von dissoziativen Phänomenen legte nahe, dass unabhängig von den genannten Hirnregionen weitere Bereiche für die BPD relevant sind: Die Induktion von dissoziativen Phänomenen bei nichtmedizierten BPD-Patienten mithilfe von autobiografischen Scripts resultierte in Aktivierungen im DLPFC sowie in einer negativen Korrelation des Dissoziationsgrads mit dem temporalen Gyrus (Ludaescher et al. 2010). Relevant sind dissoziative Zustände u. a. deshalb, weil sie mit Defiziten im Bereich der klassischen Konditionierung einhergehen (Ebner- Priemer et al. 2009). Dies lässt die Vermutung zu, dass die Aktivierung dissoziativer Phänomene während der Therapie mit hoher Wahrscheinlichkeit emotionale Lernprozesse behindert (Bohus et al. 2011). Insgesamt ist eine zuverlässige Aussage über therapieassoziierte neurobiologische Veränderungen in Anbetracht der geringen Studienzahl aktuell nicht möglich. Posttraumatische Belastungsstörung Die Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) kann nach einem oder mehreren traumatischen Ereignissen auftreten, welche die individuellen Verarbeitungsmöglichkeiten übersteigen. In vielen Fällen kommt es zum Gefühl der Hilflosigkeit und durch das traumatische Erleben zu einer Erschütterung des Selbst- und Weltverständnisses. Es können Intrusionen, Flashbacks, Vermeidungsverhalten und emotionale Taubheit auftreten (AWMF online). Es existiert eine Reihe von Studien zu traumaspezifischen neurobiologischen Veränderungen. Eine Metaanalyse von Etkin u. Wagner (2007) ergab bei Patienten mit PTBS eine reduzierte Beteiligung des ACC und des ventromedialen PFC. Überaktivierungen zeigten sich hingegen in der Amygdala und der Insel. Strukturelle Veränderungen finden sich insbesondere im Hippocampus. Die Volumenreduktion korreliert dabei mit der Schwere der Erkrankung (Karl et al. 2006). Die Messung von traumaassoziierter neuronaler Aktivität vor und nach Psychotherapie ergab eine Normalisierung des zerebralen Blutflusses in den Bereichen der Amygdala, des Nucleus accumbens und des rostralen ACC (u. a. Felmingham et al. 2007). Andere Studien weisen auf eine Veränderung der Reaktionen in lateral-frontalen und temporalen Hirnregionen hin (Lindauer et al. 2008). Psychotherapeut

8 Schwerpunkt: Neurowissenschaftliche Befunde bei Psychotherapie Übersicht Daneben zeigten sich strukturelle Veränderungen offenbar aufgrund eines positiven Einflusses auf die Neurogenese. Ein bei PTBS häufig feststellbares vermindertes Volumen des Hippocampus kann nach psychopharmakologischer Therapie (Santarelli et al. 2003) und nach Psychotherapie (Letizia et al. 2007) wieder zunehmen. Möglicherweise führen die starke Reagibilität der Amygdala und das damit assoziierte Ansprechen des Angstnetzwerks zu einer Veränderung des arousal. Die präfrontale Kontrolle bzw. Bewertungen sind eventuell weniger stark, sodass die traumatische Wahrnehmung auf Ebene der limbischen Verarbeitung bleibt (Flatten 2001). Bei Persistenz der Stressreaktion kann es zu Störungen der Gedächtnisbildung kommen (u. a. im Hippocampus). Schizophrenie Es gibt unterschiedliche psychotherapeutische Behandlungsansätze für Patienten mit Schizophrenie; häufig geht es bei psychotherapeutischen Interventionen v. a. um die Beeinflussung des krankheitsspezifischen und emotionalen Erlebens. Darüber hinaus kann eine neuropsychologische Therapie positiven Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit haben. Erste Fallbeschreibungen weisen darauf hin, dass eine intensive neurokognitive Rehabilitation auch mit einer Veränderung des Glucosemetabolismus einhergeht. Allerdings führten unterschiedlichen Strategien der Patienten zu verschiedenen Aktivierungsmustern (Wykes 1998). Neuropsychologische Therapie resultierte bei Patienten unter stabiler antipsychotischer Medikation in signifikant erhöhten neuronalen Reaktionen v. a in frontokortikalen Bereichen, verbunden mit verbesserten Leistungen bei einer Gedächtnisaufgabe (Wexler et al. 2000; Wykes et al. 2002). Allerdings profitierten nicht alle Patienten von dem Training. Die Studie zeigte, dass sich die Hirnaktivität auch bei deutlich beeinträchtigten Patienten durch neuropsychologische Therapie verändern lässt (Wykes et al. 2002). Zuverlässige Aussagen über die neurobiologischen Folgen einer kognitiven Therapie sind auf Basis der bisherigen Daten jedoch noch nicht möglich. Methodenkritik und Ausblick Neben der z. T. auffälligen Divergenz der Ergebnisse zwischen verschiedenen Studien lässt sich andererseits zeigen, dass bei verschiedenen Störungsbildern teilweise die gleichen Hirnregionen beteiligt sind: Verschiedene Abschnitte von ACC, Amygdala und Hippocampus, Bereiche des Thalamus, OFC sowie dorsale und ventrale präfrontale Areale sind mit Angsterkrankungen, u. a. der sozialen Phobie, mit Depressionen und mit Zwangsstörungen assoziiert. Angesichts dieser geringen Spezifität stellt sich die Frage, ob die beteiligten Hirnareale nicht genau genug lokalisiert sind, also die räumliche Auflösung der Messung von Subarealen, Teilstrukturen oder einzelnen Neuronenpopulationen unzureichend ist. Es kann vermutet werden, dass bei diesen Erkrankungen die Regulation von Emotionen gestört ist; eine geringere hemmende bzw. modulierende Funktion durch verschiedene frontale Bereiche (u. a. OFC, ACC) geht evtl. mit einer erhöhten Reagibilität der Amygdala einher (Davidson et al. 2000). Für diese Annahme könnten die engen Verbindungen zwischen Amygdala und dem prä- und subgenualen zingulären Kortex sowie dem OFC und ventromedialen PFC sprechen. Vorgänge der wechselseitigen Einflussnahme der beteiligten Strukturen sind bisher kaum untersucht. Die Konnektivität bzw. Interaktionen zwischen den einzelnen Strukturen sollten in Zukunft stärker thematisiert werden. Die z. T. widersprüchlichen Ergebnisse lassen sich möglicherweise wenigstens teilweise auf die sehr unterschiedlichen Methoden und Paradigmen zurückführen, die in den Studien verwendet wurden. Problematisch ist außerdem, dass häufig sehr kleine Stichproben untersucht, keine geeigneten Kontrollgruppen (z. B. Gesunde, Wartelistekontrollgruppe, Patienten mit anderer Therapie) aufgenommen wurden und Komorbiditäten der Patienten nicht immer ein Ausschlusskriterium für die Aufnahme in die Studie darstellten. Außerdem wurde aus ethischen Gründen selten eine Zufallszuweisung zu den einzelnen Gruppen vorgenommen. In manchen Studien wurden aufgrund der geringen Probandenzahl pharmakologisch und psychotherapeutisch behandelte Patienten einer gemeinsamen Datenanalyse unterzogen, sodass keine Aussagen über spezifische Effekte möglich waren. Aus methodischer Sicht sollte in neueren Studien darauf geachtet werden, dass die Patienten nicht zusätzlich eine psychopharmakologische Behandlung erhalten, um mögliche Effekte nicht zu vermengen. Allerdings wird diese Überlegung, die aus methodischer Sicht sinnvoll erscheint, auch in Zukunft nur teilweise umsetzbar sein. Eine weitere Schwierigkeit bei der Beurteilung der Studienergebnisse besteht darin, dass die Art sowie v. a. die Dauer und Intensität der therapeutischen Interventionen zwischen den Studien stark variierten. Katamnestische Untersuchungen zur Beurteilung der Nachhaltigkeit von Therapieeffekten fehlen weitgehend. Auch gibt es keinen systematischen und direkten Vergleich der neuronalen Korrelate unterschiedlicher psychotherapeutischer Ansätze. Die bisherige Forschung zu neurobiologischen Prozessen der Psychotherapie beschränkt sich aktuell v. a. auf einen Vergleich von Parametern zu Beginn und nach Ende der Therapie. Veränderungsprozesse selbst wurden bisher kaum untersucht. Ebenso wie in der psychologischen Psychotherapieforschung steht die engmaschige Erfassung von Prozessmustern erst am Anfang, obwohl sie zur Untersuchung der Veränderungsmechanismen von Psychotherapie essenziell wäre. Auch gehen die Untersuchungen implizit oder explizit von einem linearen Input-output -Modell von Therapiewirkungen aus: Die durchgeführte Behandlung erzeugt demgemäß den Therapieeffekt, sowohl auf der Ebene subjektiver und Verhaltensparameter als auch auf der Ebene neuronaler Aktivierungs- und Funktionsmuster. Die Studien sind daher meist darauf angelegt, konfundierende Größen auszuschalten oder minimal zu halten. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass Symptomverbesserungen z. T. diskontinuierlich sind und sich einstellten, noch bevor entscheidende Interventionen stattfanden (z. B. Hayes et al. 2007; Schiepek 2009). Möglicherweise ist es sinnvoll, die Psychotherapie als nichtlinearen, selbstorganisierenden Prozess zu konzipieren (Haken u. Schiepek 2010). Diese Annah- 210 Psychotherapeut

9 me findet eine gute Übereinstimmung in Modellen, die davon ausgehen, dass auch das Gehirn ein komplexes, selbstorganisiertes System darstellt, das ohne zentrale Schaltstelle darauf spezialisiert ist, mithilfe von Feedback-Mechanismen Milliarden von Neuronen zu organisieren. Verlaufsdynamiken, die in erfolgreichen Therapien stattfinden, könnten z. B. mithilfe eines internetbasierten Verfahrens zur Prozesserfassung (synergetisches Navigationssystem, SNS) charakterisiert werden. Die Prozessforschung mit neurobiologischen Methoden steht noch am Anfang. Eine erste Studie von Schnell u. Herpertz (2007) zur DBT von BPD setzte wiederholt Funktionelle-Magnetresonanztomographie(fMRT)-Untersuchungen ein, um den Therapieverlauf der dabei auftretenden neuronalen Aktivierungsmuster zu dokumentieren. Festgestellt wurden eine kontinuierliche Reduktion der Aktivität im Amygdala-Hippocampus-Komplex sowie eine Aktivitätsabnahme im kaudalen Bereich des anterioren Cingulums, in Bereichen des temporalen Kortex und in der linken Inselregion. In Zukunft erscheint es sinnvoll, den Aspekt der Prozessforschung stärker in die Analyse von Psychotherapie einzubeziehen. Auch die Dokumentation von Langzeitverläufen und Follow-up -Messungen sollten stärker berücksichtigt werden. Die Verwendung von individualisierten Materialien bietet außerdem den Vorteil einer direkten individuellen Bedeutsamkeit für jeden Patienten und verspricht möglicherweise die Messung von spezifischeren Veränderungen. Neue Untersuchungsmöglichkeiten ergeben sich durch die Kombination einzelner Verfahren (z. B. EEG und fmrt); hierdurch lassen sich unterschiedliche Aspekte neurophysiologischer Veränderungen zuverlässig abbilden. Daneben bieten neue Analyseverfahren weitere Möglichkeiten der Erfassung therapieassoziierter Veränderungen. Insbesondere die Anwendung von (Neuro-)Feedback-Verfahren ermöglicht die Darstellung von Veränderungen, die sich auf bestimmte Therapieprozesse beziehen, bzw. bietet die Möglichkeit, dass der Patient eigene neurobiologische Reaktionen bewusst beeinflusst. Auch sollte die lokalisatorische Betrachtung neuroanatomischer Strukturen und ihrer Reaktivität durch die Analyse struktureller und funktioneller Konnektivität und von Interaktionen zwischen verschiedenen Regionen bzw. Reaktionen ergänzt werden. Die Anwendung des dynamic causal modelling würde darüber hinaus eine Möglichkeit bieten, spezielle Hypothesen über die Vernetzung von Hirnarealen und Neuronenpopulationen sowie deren Veränderung im Therapieprozess zu testen. Fazit Nur eine begrenzte Zahl an Studien hat sich bisher mit dem Thema der neurobiologischen Grundlagen von psychotherapeutischen Verfahren beschäftigt. Viele Studien weisen methodische Probleme auf; die Stichprobengrößen sind gering. Trotz dieser Einschränkungen konnte gezeigt werden, dass sich psychotherapeutische Effekte auch neurobiologisch darstellen lassen. Diese Effekte sind teilweise mit denen einer erfolgreichen psychopharmakologischen Therapie vergleichbar. Allerdings finden sich auch Diskrepanzen, deren Ursachen und Folgen bisher noch nicht ausreichend erklärt werden können. In Zukunft erscheint u. a. die Untersuchung von unterschiedlichen Wirkfaktoren bzw. Techniken innerhalb der Psychotherapie bedeutsam. Weitere Erkenntnisse zur Therapieprädiktion könnten den therapeutischen Prozess maßgeblich beeinflussen. Korrespondenzadresse Dr. Susanne Karch Abteilung für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians- Universität Nussbaumstr. 7, München Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur American Psychiatric Association (2000) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM- IV-TR (4th edition, Text Revision). American Psychiatric Association, Washington Baxter LR, Schwartz JM, Bergman KS et al (1992) Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 49: Bohus M, Schmahl C, Mauchnik J (2011) Borderline- Persönlichkeitsstörungen. In: Schiepek G (Hrsg) Neurobiologie der Psychotherapie. Schattauer, Stuttgart, S Brody AL, Saxena S, Stoessel P et al (2001) Regional brain metabolic changes in patients with major depression treated with either paroxetine or interpersonal therapy: preliminary findings. Arch Gen Psychiatry 58: Brody AL, Saxena S, Schwartz JM et al (1998) FDG-PET predictors of response to behavioral therapy and pharmacotherapy in obsessive compulsive disorder. 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10 Schwerpunkt: Neurowissenschaftliche Befunde bei Psychotherapie Übersicht Goossens L, Sunaert S, Peeters R et al (2007) Amygdala hyperfunction in phobic fear normalizes after exposure. Biol Psychiatry 62: Haken H, Schiepek G (2010) Synergetik in der Psychologie. Selbstorganisation verstehen und gestalten. Hogrefe, Göttingen Hayes AM, Laurenceau JP, Feldman GC et al (2007) Change is not always linear: the study of nonlinear and discontinuous patterns of change in psychotherapy. Clin Psychol Rev 27: Johanson A, Risberg J, Tucker DM, Gustafson L (2006) Changes in frontal lobe activity with cognitive therapy for spider phobia. Appl Neuropsychol 13:34 41 Kandel E (1998) A new intellectual framework for psychiatry. Am J. Psychiatry 155: Karl A, Schaefer M, Malta L et al (2006) A meta-analysis of structural brain abnormalities in PTSD. 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