Klinisch-pathologische Formen peripherer T- und NK-Zell-Lymphome

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1 Pathologe : Springer-Verlag 2000 Übersicht H.-D. Foss S.E. Coupland H. Stein Konsultations- und Referenzzentrum für Lymphknotenund Hämatopathologie Berlin, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin Klinisch-pathologische Formen peripherer T- und NK-Zell-Lymphome Zusammenfassung Maligne Lymphome, die sich von peripheren T- oder Natural-Killerzellen ableiten, sind in unseren Breiten seltene Erkrankungen und machen maximal 10% aller Fälle von malignen Lymphomen aus. In der vorliegenden Arbeit werden die wesentlichen Merkmale der häufiger vorkommenden Entitäten, die von peripheren T/NK-Zellen abstammen, dargestellt. Nasale NK/T-Zell-Lymphome treten bevorzugt in Nase und Nasennebenhöhlen auf und zeigen morphologisch häufig (aber nicht immer) ein angiozentrisches Wachstumsmuster mit der Folge von Koagulationsnekrosen. Die Tumorzellen exprimieren nahezu konstant CD56, CD2 und die EBER-Moleküle des Epstein-Barr-Virus. Die häufig fehlende klonale Umlagerung von T-Zell-Rezeptorgenen spricht für eine Abstammung von NK-Zellen. Das intestinale T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp tritt bevorzugt bei Patienten mit einheimischer Sprue auf und geht mit einer schlechten Prognose einher. Immunhistologisch beobachtet man eine Expression von T-Zell-Antigenen, CD103 sowie auch zytotoxischer Moleküle bei CD4-Negativität; etwa 20% der Fälle exprimieren CD56 meist in Kombination mit CD8. Neuere Untersuchungen haben zur Identifikation einer rein intraepithelialen Frühform dieses Tumors geführt. Diese ähnelt histologisch der einheimischen Sprue, zeigt jedoch im Gegensatz zu dieser oft einen Antigenverlust der intraepithelialen Lymphozyten (fehlende Expression von CD8 und aller Ketten des T-Zell-Rezeptors) und molekularpathologisch eine klonale Umlagerung der T-Zell-Rezeptorgene. Klinisch äußert sich diese Frühform als therapierefraktäre Sprue oder ulzerative Jejunitis. Die Prognose ist ungünstig, wobei die Patienten häufig entweder an den Folgen der Malabsorption oder an der Entwicklung eines tumorbildenden T-Zell-Lymphoms versterben. Das angioimmunoblastische T-Zell- Lymphom ist durch charakteristische morphologische Befunde (Auftreten atypischer lymphatischer Zellen teils mit hellem Zytoplasma, verzweigte hochendotheliale Venolen und ausgedehnte FDC-Maschenwerke) sowie klinische Merkmale (Allgemeinsymptome, Zeichen der dysregulierten Immunreaktion u. a.) definiert. Periphere T-Zell- Lymphome, die keiner distinkten Entität zugeordnet werden können, werden in der REAL- und WHO-Klassifikation als nicht subtypisierbare ( unspecified ) periphere T-Zell-Lymphome eingeordnet. Diese Gruppe weist ein breites morphologisches Spektrum auf (T-Zell-Lymphome unterschiedlicher Zellgröße, Lennert-Lymphom und T-Zonen-Lymphom der Kiel-Klassifikation), klinisch sind diese Tumore mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet. Schlüsselwörter T-Zell-Lymphom NK-Zell-Lymphom Peripheres T-Zell-Lymphom Epstein-Barr-Virus Molekularpathologie Periphere T-Zell-Lymphome und NK- Zell-Lymphome machen in Europa und den Vereinigten Staaten weit weniger als 1% aller Tumorerkrankungen aus, während sie im Orient und in Asien deutlich häufiger vorkommen [1, 11, 23] Dies hat zufolge, dass sie schlechter charakterisiert sind als die häufigeren B-Zell-Neoplasien. Die Klassifikation dieser Tumore erfolgt in der REAL- und in der neuen WHO-Klassifikation unter Berücksichtigung klinischer, morphologischer, immunphänotypischer und genetischer Gesichtspunkte. Das Konzept weicht hier wesentlich von der Kiel-Klassifikation ab, die die peripheren T- und NK-Zell-Lymphome nach der Zytologie der Tumorzellen unter Berücksichtigung des Begleitinfiltrats kategorisiert. Die REAL- und neue WHO-Klassifikation erkennt lediglich klar definierte, klinisch-pathologische Erkrankungen als eigene Entitäten an, eine Einteilung von nodalen T-Zell- Lymphomen nach der Zellgröße, nach der Beimischung von Epitheloidzellen (Lennert-Lymphom) oder nach der Ausbreitung (sog. T-Zonen-Lymphom) ist nicht vorgesehen, da nicht klar ist, ob es sich hierbei um Varianten einer Entität oder um verschiedene distinkte klinisch-pathologische Krankheiten handelt. Diese verschiedenen Formen von T-Zell-Lymphomen werden unter der Rubrik nicht subtypisierbares T-Zell- Lymphom (peripheral T-cell lymphoma unspecified) subsummiert. Die in der REAL- [17] und neuen WHO-Klassifikation erkannten Entitäten sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die in Priv.-Doz. H.-D. Foss Konsultations- und Referenzzentrum für Lymphknoten- und Hämatopathologie Berlin (gefördert von der Deutschen Krebshilfe), Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin&/fn-block:&bdy: Der Pathologe

2 Pathologe : Springer-Verlag 2000 H.-D. Foss S.E. Coupland H. Stein Clinico-pathological forms of peripheral T- and NK-cell lymphomas Summary Malignant lymphomas, originating from peripheral T or NK cells, are rare tumours in Europe and account for less than 10% of all malignant lymphomas. In this review, the salient features of the more frequently occurring entities derived from T or NK cells will be presented. Nasal NK/T cell lymphoma is mainly found in the nose and paranasal sinuses and often, but not always, display an angiocentric growth pattern leading to coagulation necrosis.the tumor cells consistently express CD56, CD2 and the EBER molecules encoded by the Epstein-Barr virus. Clonal T cell receptor gene rearrangements are often absent indicating, in the majority of cases, a derivation of these tumors from NK cells. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphomas often arise in patients with celiac disease and have a dismal prognosis. The tumour cells express T cell antigens, CD103 and cytotoxic molecules, but are negative for CD4. Approximately 20% of the cases display CD56 mostly in combination with CD8. Recently, an early purely intraepithelial form of this tumour was identified. Histologically these cases resemble celiac disease, however the intraepithelial lymphocytes often exhibit an abnormal immunophenotype with absent CD8 and T-cellreceptor protein expression, and, they are clonal by molecular analysis. Clinically, the patients suffer from refractory sprue or ulcerative jejunitis.the prognosis is bad with the patients often dying from malnutrition or an invasive tumour-forming T-cell lymphoma. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma is defined by characteristic morphological findings (atypical lymphoid cells in part with pale cytoplasm, arborizing high endothelial venules and large FDC-meshworks) as well as clinical features (systemic symptoms, signs of a dysregulated immune response). Peripheral T-cell lymphomas, that do not fit into a distinct entity, are classified in the REAL and the new WHO classifications as peripheral T-cell lymphomas unspecified. These display a broad morphological spectrum (including the T-cell lymphomas of different cell sizes, Lennert s lymphoma and T-zone lymphoma of the Kiel-classification) and in general are clinically aggressive. Übersicht Key words T-cell lymphoma NK-cell-lymphoma Epstein-Barrvirus Molecularpathology Europa und Nordamerika häufiger vorkommenden Erkrankungen sind durch Fettdruck hervorgehoben. In der vorliegenden Arbeit sollen an Beispielen morphologische Merkmale und klinische Charakteristika einiger häufiger vorkommender T- bzw. NK-Zell- Lymphomentitäten aufgezeigt werden. Bezüglich extrem seltener, aber sehr distinkter Entitäten wie das hepatosplenische T-Zell-Lymphom und das subkutane pannikulitisartige T-Zell-Lymphom verweisen wir auf die entsprechende Literatur [8, 12, 14, 22, 26]. Ebenso verzichten wir auf die Darstellung vornehmlich leukämischer T-Zell-Neoplasien (T-Zell-prolymphozytäre Leukämie, T-Zell-Leukämie vom azurgranulierten Typ), da diese in der täglichen Diagnostik des Pathologen keine wesentliche Rolle spielen. Dem relativ häufigen anaplastischen großzelligen Non-Hodgkin-Lymphom ist ein eigenes Kapitel gewidmet. Nasales NK/T-Zell-Lymphom und NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ Diese malignen Lymphome leiten sich zumindest in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle von natürlichen Killer- (NK-)Zellen ab. Da allerdings in einem Teil dieser Fälle Hinweise für eine Abstammung von T-Zellen bestehen, werden sie in der REAL- und WHO- Klassifikation unter dem Begriff NK/T-Zell-Lymphom geführt [19, 20]. Klinik: Diese Tumoren treten ganz überwiegend extranodal (außerhalb des Lymphknotens), bevorzugt in der Nase, im Nasopharynx und in paranasalen Sinus auf [19, 32, 33]. Seltener kommen maligne Lymphome mit ähnlicher Morphologie und Immunphänotyp in der Haut, im Weichgewebe, im Gastrointestinaltrakt, im Hoden oder in den okulären Adnexen vor [9, 13] und werden dann als NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ bezeichnet. Während sie in unseren Breiten insgesamt selten, aber regelmäßig anzutreffen sind, stellen sie in Asien, Mexiko sowie Zentral- und Südamerika häufigere Erkrankungen dar [9, 20]. Betroffen sind v. a. Erwachse- Tabelle 1 Periphere T-Zell und NK-Zell-Neoplasien der REAL-/WHO- Klassifikation a Mit bevorzugter leukämischer (disseminierter) Präsentation Prolymphozytäre Leukämie der T-Zell-Reihe T-Zell-Leukämie vom azurgranulierten Typ Aggressive NK-Zell-Leukämie Sezary-Syndrom Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom Mit bevorzugter nodaler Präsentation Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom Peripheres nicht subtypisierbares T-Zell-Lymphom ( unspecified ) Adulte T-Zell-Leukämie/artiges T-Zell-Lymphom Anaplastisches großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom Varianten: kleinzellig, lymphohistiozytisch Mit bevorzugter extranodaler Präsentation Nasales NK/T-Zell-Lymphom und NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ Mycosis fungoides Varianten: pagetoide Retikulose, MF-assoziierte follikuläre Muzinose Primär kutanes anaplastisches großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom Intestinales T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp a In unseren Breiten häufiger vorkommende Entitäten sind durch Fettdruck hervorgehoben 138 Der Pathologe

3 Abb. 1a d. NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (a,c) bzw. nasales NK/T-Zell-Lymphom (b.d). Dichtes Infiltrat teils kleiner bis mittelgroßer, teils auch größerer lymphatischer Zellen sowie Nekrosen, früher angiozentrischer Gefäßbezug (a). In einem anderen Fall (b) finden sich ausgedehntere Koagulationsnekrosen (häufiger Befund). Die Tumorzellen exprimieren in typischer Weise kräftig CD56 (c) und die EBER-Moleküle des Epstein-Barr-Virus (d) phomen vom nasalen Typ befinden sich bei Erstdiagnose häufig in einem fortgeschrittenen Stadium und haben eine sehr schlechte Prognose (2-Jahres Überlebensrate von 10%; [9, 20]). Wiederum treten vorwiegend extranodale Tumormanifestationen auf, im Rahmen einer disseminierten Erkrankung können jedoch auch Lymphknoten, Knochenmark und das periphere Blut befallen werden. Morphologie: Bei diffuser Ausbreitung des Lymphominfiltrats zeigen diese Tumoren häufig, jedoch keinesfalls immer, ein angiozentrisches und angiodestruktives Wachstumsmuster sowie ausgedehnte Koagulationsnekrosen (Abb. 1a,b). Zytologisch kann ein breites Spektrum von kleinen über mittelgroße bis hin zu großen oder anaplastischen Tumorzellen beobachtet werden, ne und bevorzugt Männer. In einem Teil der Fälle findet sich begleitend ein hämophagozytisches Syndrom. Bei Auftreten im Bereich der Nase oder der Nasennebenhöhlen kann entweder eine tumoröse Raumforderung oder eine Destruktion des Mittelgesichts beobachtet werden. Nach initial bevorzugt lokalem Wachstum disseminieren nasale NK/T-Zell-Lymphome oft schnell und manifestieren sich dann wiederum v. a. extranodal (z. B. Haut, Gastrointestinaltrakt und Hoden). Hingegen ist ein sekundärer Befall von Lymphknoten deutlich seltener. Die Prognose dieser Tumore ist schlecht vorherzusagen, ein Teil der Patienten spricht gut auf eine entsprechende Therapie an, andere sterben an einer disseminierten Erkrankung trotz aggressiver Therapie (5-Jahres-Überlebensrate: 25% bis über 50%). Patienten mit NK/T-Zell-Lymwobei unklar ist, ob diese zytologischen Formen (Grading) eine prognostische Bedeutung haben. Am häufigsten beobachtet man Fälle mit mittelgroßen Zellen oder einer Mischung aus kleinen und großen Zellen. Die oft irregulär geformten Kerne besitzen meist ein granuläres Chromatin und unauffällige Nukleolen. Das Zytoplasma ist mäßig entwickelt und üblicherweise hell oder blass. In Tupfpräparaten oder mittels Elektronenmikroskopie können Granula im Zytoplasma der Tumorzellen nachgewiesen werden,ein Befund,der für ihre Herkunft von zytotoxischen Zellen spricht. Gelegentlich (v. a. bei nasalen Fällen) kann ein dichtes Infiltrat reaktiver Zellen (Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und eosinophile Granulozyten) hinzukommen. Diese Fälle können dann leicht als entzündliche Erkrankung fehlgedeutet werden (wie es früher regelmäßig der Fall war). Der Immunphänotyp der Tumorzellen spielt bei der Diagnose dieser Erkrankung eine essenzielle Rolle. Die neoplastischen Zellen exprimieren Der Pathologe

4 Übersicht Tabelle 2 Steckbrief nasales NK/T-Zell-Lymphom und NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ Lokalisation: Nase, Nasopharynx, paranasale Sinus, Haut,Weichgewebe, Gastrointestinaltrakt, Hoden Geographische Verteilung: Vor allem Asien, Mexiko sowie Zentral- und Südamerika Klinische Präsentation: Erwachsene, v. a. Männer Tumoröse Raumforderung, Destruktion des Mittelgesichts Prognose: 5-Jahres-Überlebensrate: 25% bis über 50% (nasales NK/T-Zell-Lymphom) 2-Jahres-Überlebensrate: <10% (NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ) Morphologie: Angiozentrisches Wachstumsmuster, Koagulationsnekrosen Zytologisch: Breites Spektrum, meist mittelgroße bis große Zellen Immunphänotyp: CD56 + CD2 +, CD3ε+zytoplasmatisch, zytotoxische Moleküle +,CD4, CD8 Molekulare Pathologie: EBV + (EBER in situ Hybridisierung), meist keine TCR-Gen-Umlagerung Ursprungszelle: Natürliche Killerzellen, seltener zytotoxische T-Zellen konstant CD56 (Abb. 1c), CD2, zytoplasmatisch die ε-kette des CD3-Moleküls und in nahezu allen Fällen zytotoxische Moleküle wie Granzym B, TIA-1/GMP17 und Perforin [17]. Andere T- oder NK- Zell-Antigene (z. B. CD4, CD8, β-kette des T-Zell-Rezeptors, CD16 und CD57) werden meist nicht exprimiert. Dieser Phänotyp und hierbei insbesondere die Expression von CD56 spiegelt die Abstammung dieser Tumore von NK-Zellen wider. Eine Expression von CD56 ist für sich allein genommen allerdings wenig spezifisch und wird auch in einem Teil der peripheren T-Zell-Lymphome, Plasmozytome und bei akuten myeloischen Leukämien sowie in neuroendokrinen Karzinomen und sogar in mesenchymalen Tumoren, etwa Rhabdomyosarkomen, beobachtet. Somit kann eine Expression dieses Antigens nur im Zusammenhang mit anderen linienspezifischen Markern wie CD2 oder CD3 bei der Lymphomdiagnostik verwendet werden. Molekulare Pathologie: In der ganz überwiegenden Mehrheit der Fälle sind die Tumorzellen mit dem Epstein-Barr-Virus infiziert [7]. Diese kann am sensitivsten mit der EBER-in-situ-Hybridisierung nachgewiesen werden (Abb. 1d; [30]). Die EBV-Infektion tritt üblicherweise in einer klonalen, episomalen Form auf. Die Mehrzahl der Fälle zeigt keine klonale Umlagerung der Gene der verschiedenen Ketten des T-Zell-Rezeptors (TCR; [9, 20]). Dieser Befund passt wie die immunphänotypischen Befunde zu einer Abstammung von NK-Zellen, da NK-Zellen im Gegensatz zu T-Zellen keine Umlagerungen dieser Gene aufweisen. Allerdings finden sich in einigen Fälle klonale TCR-Gen-Umlagerungen, ein Befund, der für eine Ableitung dieser Fälle von T-Zellen spricht. Differentialdiagnose: Bei starker Beimischung von Entzündungszellen muss dieses Lymphom von einem inflammatorischen Prozess abgegrenzt werden. Neben zytologischen Merkmalen (zelluläre Atypien) helfen hier v. a. immunhistologische und molekularpathologische Befunde. CD56-positive lymphati- sche Zellen (außer Plasmazellen) sind in entzündlichen Prozessen nur selten in nennenswerter Quantität anzutreffen, sodass eine deutliche Vermehrung solcher Zellen hochgradig verdächtig auf das Vorliegen dieser Lymphomerkrankung ist. Die Diagnose kann dann durch den gleichzeitigen Nachweis des Epstein-Barr-Virus mittels der EBER-insitu-Hybridisierung gesichert werden. Die Abgrenzung von den übrigen Formen von peripheren T-Zell-Lymphomen erfolgt durch eine Kombination von klinischen Merkmalen (extranodaler Befall, z. B. Nase) sowie wiederum immunphänotypischen und molekularpathologischen Befunden (Nachweis von CD56 und des Epstein- Barr-Virus). Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass in der Nase auch nicht subtypisierbare periphere T-Zell- Lymphome auftreten können. Andere NK/T-Zell-Neoplasien Das sehr seltene blastoide NK-Zell- Lymphom [9] zeigt histologisch ein Bild wie eine lymphoblastische oder myeloische Leukämie. Im Gegensatz zum nasalen NK/T-Zell-Lymphom weisen die Tumorzellen keine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus auf. Auch diese Erkrankung befällt häufig ganz verschiedene Regionen unter Einschluss der Haut. Die Diagnose eines blastoiden NK-Zell-Lymphoms erfordert den Ausschluss von myeloischen Neoplasien und von lymphoblastischen Lymphomen der T- und B-Zell-Reihe durch umfangreiche immunhistologische und molekularpathologische Untersuchungen. Aggressive NK-Zell-Leukämie/Lymphom Diese Tumore [9] zeigen einen ähnlichen Phänotyp wie das nasale NK/T- Zell-Lymphom und sind in den meisten Fällen mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert. Im Gegensatz zum nasalen NK/T-Zell-Lymphom bzw. NK/T-Zell- Lymphom vom nasalen Typ weisen Patienten mit aggressiver NK-Zell-Leukämie/aggressivem NK-Zell-Lymphom allerdings nahezu immer einen Befall des Knochenmarks und des peripheren Blutes sowie eine (Hepato)splenomegalie auf, hingegen findet sich nur selten eine Hautbeteiligung. Betroffen sind v. a. Teenager und junge Erwachsene. 140 Der Pathologe

5 Abb. 2a e. Intestinales T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp (a c). Bei schwacher Vergrößerung erkennt man rechts die dichten Tumorzellinfiltrate, links eine komplette Zottenatrophie der angrenzenden Mukosa (a). Ausgeprägter Epitheliotropismus der Tumorzellen (b). Dieser Befund tritt in der Zytokeratinfärbung besonders deutlich zutage (c). Bei der rein intraepithelialen Form dieses Lymphoms (d,e) findet sich wie bei einheimischer Sprue eine intraepitheliale Vermehrung blander Lymphozyten, die allerdings im Gegensatz zur einheimischen Sprue nur CD3 (d) nicht jedoch CD8 (e) exprimieren Zytologisch beobachtet man ein monotones Bild mit runden Kernen und dichtem Kernchromatin. Die Prognose ist ungünstig mit häufig fulminantem klinischen Verlauf. Intestinales T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp (EP-Typ ITZL) Das intestinale T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp (EP-Typ ITZL) tritt bevorzugt im jejunalen Abschnitt des Dünndarms auf. Häufig werden bei dieser Erkrankung histologische oder klinische Merkmale einer einheimischen Sprue beobachtet. Die Symptome können sich schleichend oder akut entwickeln und umfassen ein Malabsorptionssyndrom, abdominelle Schmerzen und/oder Zeichen eines akuten Abdomens bei intestinaler Perforation. Die Prognose ist in den meisten Fällen ungünstig. Morphologie: Zytologisch reicht das Bild von einer diffusen Proliferation monomorpher kleiner bis mittelgroßer Zellen bis hin zu anaplastisch-großzelligen Tumoren. Die Tumorzellen infiltrieren in typischer Weise das Kryptenepithel, ein Befund, der besonders deutlich in der Zytokeratinfärbung hervortritt (Abb. 2b,c). Wie bei anderen T-Zell- Lymphomen kann ein dichtes entzündliches Infiltrat (v. a. aus Histiozyten und eosinophilen Granulozyten) bestehen. Häufig, jedoch nicht immer, zeigt die umgebende Mukosa eine Zottenatrophie (Abb. 2a), Kryptenhyperplasie und eine Vermehrung von intraepithelialen Lymphozyten sowie ein entzündliches Infiltrat in der Lamina propria. Immunphänotyp: Die Tumorzellen exprimieren typischerweise T-Zell-Antigene wie CD2, CD3, zytotoxische Moleküle wie Perforin, Granzym B und TIA-1/ GMP17 sowie in einem Teil der Fälle CD8, nicht jedoch CD4. Charakteristisch ist insbesondere die Expression des mukosaassoziierten Antigens MLA (CD103), dessen Nachweis allerdings nur an Gefrierschnitten gelingt. Diese Befunde sprechen für eine Herkunft des EP-Typ ITZL von intraepithelialen T-Lymphozyten des Darms, die einen ähnlichen Phänotyp (CD3 +, CD8 +/, CD4,CD103 + ) aufweisen. Ein variabler Prozentsatz der Tumorzellen zeigt in Fällen mit anaplastisch-großzelliger Differenzierung eine Expression des CD30-Moleküls. In etwa 20% der Fälle findet sich eine Expression von CD56. Diese tritt insbesondere in monomorphen klein- bis mittelgroßzelligen Tumoren auf und geht häufig mit einer Expression von Der Pathologe

6 Übersicht Tabelle 3 Steckbrief intestinales T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp Lokalisation: Dünndarm, v. a. Jejunum Geographische Verteilung: Europa, v. a. Irland, USA Klinische Präsentation: Malabsorption, akutes Abdomen bei Perforation Häufige Assoziation mit einheimischer Sprue Prognose: ungünstig Morphologie: Diffuse Ausbreitung, Epitheliotropismus, breites zytologisches Spektrum Zottenatrophie und Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten in der Dünndarmmukosa Immunphänotyp: CD3 +, CD8 /+, CD4, CD103 +, zytotoxische Moleküle +, CD56 + in 20% Molekulare Pathologie: Klonale TCR-Gen-Umlagerungen Ursprungszelle: Intraepitheliale T-Zellen CD8 einher [10]. Bei CD56 + -EP-Typ ITZL findet sich seltener eine einheimische Sprue in der Anamnese der betroffenen Patienten als bei CD56-negativen Tumoren. Diese Befunde legen nahe, dass das EP-Typ ITZL in 2 Gruppen (CD56-positiv und CD56-negativ) zerfällt. Sowohl die Gene der γ- als auch der β-kette des T-Zell-Rezeptors sind klonal umgelagert, oft auch in Fällen, die das CD56-Molekül exprimieren [10]. Diese Befunde belegen die Abstammung von T-Zellen und schließen für die überwiegende Mehrzahl der Fälle eine Abstammung von NK-Zellen aus. fassbar war. Gleichzeitig zeigten die intraepithelialen T-Lymphozyten in der atrophierten Dünndarmschleimhaut dieser Patienten einen abnormen Immunphänotyp mit fehlender Expression von CD8, CD4 und der β-kette des T-Zell-Rezeptors (Abb. 2d,e). Diese Befunde legen nahe, dass viele Fälle von therapierefraktärer Sprue bereits eine frühe intraepitheliale Form eines intestinalen T-Zell-Lymphoms darstellen. Ein Teil dieser Patienten entwickelt ein klinisch manifestes ( invasives ) EP-Typ ITZL in Form einer Raumforderung [4, 5]. Diese invasiven Tumoren weisen dieselben klonalen Umlagerungen der Gene des T-Zell-Rezeptors auf, wie sie bei der initialen Untersuchung der atrophischen Mukosa beobachtet wurden. Auch dieser Befund unterstreicht die neoplastische Natur der klonalen intraepithelialen T-Zell-Proliferation bei Patienten mit therapierefraktärer Sprue. Interessanterweise können ähnliche klonale Proliferationen von intraepithelialen T-Lymphozyten mit abnormem Immunphänotyp auch bei Patienten mit ulzerativer Jejunitis angetroffen werden [2, 3]. Auch bei dieser Erkrankung ist schon seit längerem bekannt, dass die Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines malignen Lymphoms besitzen, weshalb manche Autoren die ulzerative Jejunitis als Prälymphom ansehen, auch wenn in den Ulzera meist keine dysplastischen Zellen nachzuweisen sind [2]. Aufbauend auf diesen Beobachtungen ist das Konzept der Existenz einer Frühform des EP-Typ ITZL entwickelt worden. Dieses weist histologisch die gleichen Merkmale wie die einheimische Sprue auf, unterscheidet sich von dieser jedoch molekularpathologisch durch den Nachweis einer klonalen T-Zell- Population und immunphänotypisch durch den Verlust von T-Zell-Antigenen. Diese T-Zellen mit abnormem Immunphänotyp treten nur rein intraepithelial auf, sind häufig jedoch in der Schleimhaut nahezu des gesamten 142 Rein intraepitheliales EP-Typ ITZL und dessen Beziehung zur Sprue Bereits seit langem ist bekannt, dass Patienten mit einheimischer Sprue ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines intestinalen T-Zell-Lymphoms besitzen. Die genaue Sequenz der malignen Transformation war allerdings lange Zeit unklar. Hier ist in den letzten Jahren ein signifikanter Fortschritt gelungen. Die Arbeitsgruppe um Cellier [6] wies bei Patienten mit therapierefraktärer Sprue (fehlendes Ansprechen auf glutenfreie Diät) klonale T-Zell-Populationen in Dünndarmbiopsien nach, ohne dass allerdings histologisch eine atypische lymphatische Zellpopulation Der Pathologe Tabelle 4 Rein intraepitheliales intestinales T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp Klinische Präsentation: Therapierefraktäre Sprue, ulzerative Jejunitis Morphologie: Wie einheimische Sprue (Zottenatrophie, deutliche Vermehrung zytologisch blander intraepithelialer Lymphozyten) Immunphänotyp: Abnorm: CD3 +, CD8, CD4,βF1 Molekulare Pathologie: Klonale TCR-Gen-Umlagerung Verlauf: Variabel; Übergang in tumorbildendes EP-Typ ITZL möglich

7 Abb. 3a f. Proliferation hochendothelialer Venolen beim angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom (a,b). Bei stärkerer Vergrößerung kann man bei dieser Erkrankung kleine Lymphozyten oder auch atypische mittelgroße Elemente beobachten (b,c). Nachweis von ausgedehnten, unscharf begrenzten Maschenwerken follikulärer dendritischer Zellen in der CD21-Färbung, teils in der Umgebung von kleinen Gefäßen (d). Nachweis von EBER-Molekülen in lymphatischen Blasten (e) und von CD3 in der Tumorzellpopulation (f) gastrointestinalen Trakts (auch in Magen und Dickdarm) anzutreffen. Die genaue Häufigkeit der Entwicklung eines manifesten ( invasiven ) EP-Typ ITZL ist nicht klar, da größere Studien nicht vorliegen. Die Prognose ist allerdings auch unabhängig von der Entwicklung eines invasiven EP-Typ ITZL vergleichsweise ungünstig, da ein Teil der Patienten an den Folgen der Malabsorption oder an einer ulzerativen Jejunitis verstirbt [4, 6]. Mycosis fungoides Die klinischen und histologischen Merkmale dieser Erkrankungen sind an anderer Stelle gut zusammengefasst [18, 31] und sollen hier nicht weiter ausgeführt werden. Die Frühdiagnose dieser Erkrankung und insbesondere deren Abgrenzung von entzündlichen Hauterkrankungen ist problematisch. Neben konventionell-histologischen Kriterien (Epidermotropismus mit Clusterbildung in Form der Pautrier-Mikroabszesse, keine wesentliche Spongiose, Nachweis atypischer lymphatischer Zellen mit zerebriformen Kernen insbesondere in der Epidermis) und immunphänotypischen Merkmalen (deutliche Dominanz CD4- positiver T-Zellen insbesondere im epidermalen Infiltrat, evtl. Antigenverlust) kommt hier dem molekularpathologischen Nachweis einer klonalen Umlagerung der Gene der Ketten des T-Zell-Rezeptors eine wichtige Bedeutung zu. Dies gilt auch für Lymphknotenbiopsate bei dieser Erkrankung, da hier eine nur geringe Tumorinfiltration morphologisch und immunhistologisch oft nicht eindeutig fassbar ist. Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom Klinisch befinden sich Patienten mit angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom bei Diagnose oft in fortgeschrittenem Stadium und weisen in der Regel Allgemeinsymptome wie Fieber und Nachtschweiß auf. Daneben werden häufig ein Hautausschlag mit Pruritus sowie Ödeme, Pleuraergüsse, Arthritiden und auch Aszites beobachtet. Serologisch finden sich Zeichen einer dysregulierten Immunreaktion mit polyklonaler Hypergammaglobulinämie, zirkulierenden Immunkomplexen, Kälteagglutininen mit hämolytischer Anämie sowie Rheumafaktoren und Antikörper gegen glatte Muskelzellen. Der klinische Verlauf ist aggressiv mit einer durchschnittlichen Überlebensrate von weniger als 3 Jahren [24, 29]. Neben dem eigentlichen Tumorleiden spielen hier häufig auch infektiöse Komplikationen eine Rolle [29]. Ein Teil der Patienten entwickelt interessanterweise sekundär großzellige B- Zell-Lymphome, die häufig mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert sind. Der Pathologe

8 Übersicht Tabelle 5 Steckbrief angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom Lokalisation: Lymphknoten Klinische Präsentation: Generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Nachtschweiß Hautausschlag mit Pruritus Zeichen einer dysregulierten Immunreaktion: polyklonale Hypergammaglobulinämie Zirkulierende Immunkomplexe u. a. Prognose: Durchschnittliche Überlebensrate unter 3 Jahren Entwicklung großzelliger B-Zell-Lymphome möglich Auftreten von Infektionskrankheiten Morphologie: Aufgehobene Lymphknotenarchitektur, ausgebrannte Keimzentren Verzweigte Gefäße, atypische lymphatische Zellen (helles Zytoplasma) Reaktives Infiltrat: eosinophile Granulozyten, unreife Plasmazellen, B-Blasten Immunphänotyp: CD3 +, CD4 +, CD8, zytotoxische Moleküle,EBV + In der CD21-Färbung expandierte Maschenwerke follikulärer dendritischer Zellen Molekulare Pathologie: Klonale TCR-Umlagerung in 75%, IgH-Umlagerung in 10% Ursprungszelle: T-Helfer-Zellen Morphologie: In typischen Fällen ist die Lymphknotenarchitektur vollständig oder weitgehend aufgehoben, wobei regressiv abgewandelte Follikel in einem Teil der Fälle noch nachweisbar sein können. Erhaltene Sekundärfollikel sind nicht ein typisches Merkmal dieser Erkrankung, sie können allerdings gelegentlich in den initialen Lymphknotenbiopsaten auftreten. Bei stärkerer Vergrößerung (Abb. 3a c) erkennt man ein gemischtes Infiltrat aus kleinen bis mittelgroßen lymphatischen Zellen, oft mit hellem Zytoplasma und distinkter Zellmembran (sog. Klarzellen). Meist zeigen die lymphatischen Zellen nur minimale zytologische Atypien, in solchen Fällen ist die Abgrenzung von einem reaktiven Geschehen gelegentlich schwierig und erfordert molekularpathologische Untersuchungen (klonale Umlagerung der TCR-Gene). Daneben finden sich eosinophile Granulozyten, Plasmazellen, Histiozyten und in typischer Weise hochendotheliale Venolen, die sich verzweigen und häufig PAS-positive Mäntel aufweisen (Abb. 3a,b). Daneben treten große basophile Blasten auf, die Nach Ausschluss distinkter Entitäten von peripheren T-Zell-Formen verbleibt eine große Gruppe von Fällen v. a. nodaler T-Zell-Lymphome, die keiner solchen Entität zugeordnet werden können. Diese werden in der REALund neuen WHO-Klassifikation als periphere, nicht subtypisierbare T-Zell- Lymphome ( peripheral T-cell lymphoma unspecified) zusammengefasst [17]. Diese Kategorie umfasst die in der Kiel-Klassifikation unterschiedenen T- Zell-Lymphomformen das T-Zonen- Lymphom, das Lennert-Lymphom, pleosich immunhistologisch als der B-Zell- Reihe zugehörig erweisen. Immunphänotyp: Die atypischen Zellen exprimieren T-Zell-Antigene (CD3, CD2) (Abb. 3e) sowie häufig CD4.Allerdings sind in vielen Fällen recht zahlreiche CD8-positive T-Zellen untermischt. Ein sehr charakteristischer immunhistologischer Befund ist der Nachweis von ausgedehnten und unscharf begrenzten Maschenwerken follikulärer dendritischer Zellen (FDC), die üblicherweise hochendotheliale Venolen umgeben (Abb. 3d). Molekularpathologie: Klonale Umlagerung der TCR-Gene findet sich in etwa 75% der Fälle, zusätzlich sind in etwa 10% der Fälle klonale Umlagerungen der Immunglobulingene nachweisbar. Dieser Befund scheint mit der Anwesenheit einer Epstein-Barr-Virus-infizierten B-Zell-Population zu korrelieren. Zytogenetisch können chromosomale Anomalien, insbesondere eine Trisomie 3, Trisomie 5 und ein zusätzliches X-Chromosom auftreten [27, 28]. Das Epstein-Barr-Virus ist in nahezu allen Fällen nachweisbar (Abb. 3f), diese Infektion betrifft sowohl B-Zellen als auch T-Zellen. Ein Teil der bei dieser Erkrankung auftretenden B-Zell-Lymphome zeigt molekularpathologisch Merkmale von atypischen Lymphproliferationen wie sie bei immunsupprimierten Patienten auftreten. Differentialdiagnose: Hier kommen zum einen reaktive Lymphknotenveränderungen, zum anderen nicht subtypisierbare periphere T-Zell-Lymphome in Betracht. Die Abgrenzung von reaktiven Lymphknotenveränderungen gelingt zum einem durch den molekularpathologischen Nachweis einer klonalen Umlagerung der TCR-Gene, zum anderen durch morphologische und immunhistologische Befunde (aufgehobene Lymphknotenarchitektur, Population atypischer T-Zellen in Verbindung mit der kapillären Gefäßproliferation, den ausgedehnten FDC-Maschenwerken und der hohen Proliferationsrate). In einem Teil der Fälle kann diese Diagnose erst im Verlauf der Erkrankung gestellt werden, da die initialen Biopsate nicht diagnostisch sind. Einige histologische Merkmale des angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphoms können auch bei nicht subtypisierbaren peripheren T-Zell-Lymphomen auftreten. Die Diagnose eines angioimmunoblatischen T-Zell-Lymphoms sollte nur gestellt werden, wenn die wichtigsten Merkmale dieser Erkrankung wie Gefäßproliferate und expandierte Maschenwerke follikulärer dendritischer Zellen nachzuweisen sind. Peripheres nicht subtypisierbares T-Zell-Lymphom ( unspecified ) 144 Der Pathologe

9 Tabelle 6 Steckbrief peripheres nicht subtypisierbares T-Zell-Lymphom ( unspecified ) Lokalisation: Lymphknoten, Haut, Leber, Milz, Knochenmark Klinische Präsentation: Vor allem Lymphadenopathie, tumoröse Raumforderung Prognose: Ungünstig Morphologie: Meist diffus ausgebreitet, selten interfollikulärer Befall Zytologisch: breites Spektrum, variables reaktives Infiltrat Immunphänotyp: CD3 +, CD4 + >CD8 +,EBV /+ Molekulare Pathologie: Klonale TCR-Umlagerung Ursprungszelle: Meist T-Helfer-Zellen morphe T-Zell-Lymphome unterschiedlicher Zellgröße und das T-immunoblastische Lymphom [15]. Die Subsummierung dieser T-Zell-Lymphomformen unter dem Oberbegriff peripheres nicht weiter spezifiziertes T-Zell- Lymphom hat 2 Gründe: 1. Es ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht klar, ob es sich bei den Kieler Formen wirklich um distinkte klinisch-pathologische Entitäten handelt. 2. Die Unterscheidung der Kieler Formen ist schlecht reproduzierbar [17]. Klinik: Diese Erkrankung betrifft v. a., aber nicht ausschließlich Erwachsene und tritt meist in generalisierter Form auf. Neben Lymphknoten sind häufig die Haut, Leber, Milz und das Knochenmark befallen. Periphere T-Zell-Lymphome sind meist aggressiver als B- Zell-Lymphome, wobei das Erkrankungsstadium den wichtigsten prognostischen Faktor darstellt. Morphologie: In den meisten Fällen ist die Lymphknotenarchitektur vollständig durch eine diffuse Lymphominfiltration aufgehoben. Selten findet sich eine interfollikuläre Ausbreitung bei erhaltenen B-Zell-Follikeln. Zytologisch treten v. a. mittelgroße bis große lymphatische Zellen mit deutlich pleomorphen Kernen auf, seltener dominiert ei- ne kleinzellige Lymphompopulation das Bild. Gelegentlich werden große Blasten mit der Morphologie von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen beobachtet. Wie beim Morbus Hodgkin kann ein deutlich entwickeltes reaktives Infiltrat aus eosinophilen Granulozyten, Histiozyten und Plasmazellen auftreten. Hochendotheliale Venolen sind meist vermehrt, allerdings in geringerer Ausprägung als beim angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom. Immunphänotyp: Die Tumorzellen exprimieren definitionsgemäß T-Zell-Antigene,v.a.CD3 und häufiger CD4 als CD8. Ein abnormer Phänotyp mit Verlust von T-Zell-Antigenen kann bei der Abgrenzung von einem reaktiven Prozess hilfreich sein. Molekularpathologie: In den allermeisten Fällen finden sich klonale Umlagerungen der T-Zell-Rezeptorgene. Lediglich beim sog. Lennert-Lymphom findet sich ein charakteristischer zytogenetischer Befund (Trisomie 3; [16]). Differentialdiagnose: In typischen Fällen mit vollständig aufgehobener Lymphknotenarchitektur und pleomorphen lymphatischen Infiltraten ist die Diagnose einfach. Hier ist lediglich der immunhistologische Nachweis von T-Zell- Antigenen zur Abgrenzung von B-Zell- Neoplasien erforderlich. Hingegen können bei partiellem Lymphknotenbefall und starker Beimischung reaktiver Zellen Schwierigkeiten in der Abgrenzung von einem reaktiven Geschehen entstehen. Neben zellulärer Pleomorphie können hier immunhistologische Befunde (Nachweis einer atypischen CD4- oder CD8-positiven lymphatischen Population, Antigenverlust) weiterhelfen. In einigen Fällen ist die Diagnose erst mittels molekularpathologischer Untersuchungen (klonale Umlagerung der T-Zell-Rezeptorgene) oder anhand weiterer Lymphknotenbiopsate zu stellen. Eine spezifische Form der reaktiven Lymphoadenopathie, die Kikuchi-Lymphadenitis [21, 25], kann gelegentlich mit einem T- Zell-Lymphom verwechselt werden. Bei dieser Erkrankung können Rasen von stark proliferierenden CD8-positiven T-Zellen auftreten, die für sich allein genommen an ein T-Zell-Lymphom denken lassen.allerdings ist diese Infiltration immer fokal ausgebildet und typischerweise von Massenapoptosen begleitet, beides Befunde, die für ein T- Zell-Lymphom ungewöhnlich sind. Außerdem tritt diese Erkrankung v. a. bei jungen asiatischen Frauen auf, während periphere T-Zell-Lymphome typischerweise bei älteren Patienten anzutreffen sind. Fazit für die Praxis 1. Eine präzise Klassifikation und Diagnostik von peripheren T-Zell-Lymphomen ist nur unter Berücksichtigung morphologischer, immunphänotypischer, molekularpathologischer und klinischer Merkmale möglich. 2. Periphere T-Zell-Lymphome, die keiner spezifischen Kategorie zugeordnet werden können, werden in der REALund WHO-Klassifikation unter der Bezeichnung peripheres nicht subtypisierbares T-Zell-Lymphom subsummiert. 3. Bei partiellem Lymphknotenbefall oder bei dichten reaktiven Infiltraten kann die Diagnose eines T/NK-Zell-Lymphoms erhebliche Schwierigkeiten bereiten, hier helfen immunhistologische und molekularpathologische Analysen (z. B. Nachweis eines Antigenverlusts, einer Klonalität, des EBV). Der Pathologe

10 4. Das frühe, rein intraepitheliale intestinale T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp ist histomorphologisch nicht von einer einheimischen Sprue zu unterscheiden. Diese Abgrenzung gelingt nur durch immunhistologische Untersuchungen (abnormaler Phänotyp der intraepithelialen T-Lymphozyten) und molekularpathologische Analysen (Nachweis einer T-Zell-Klonalität). Literatur 1. The Non-Hodgkin s Lymphoma Classification Project (1997) A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-hodgkin s lymphoma. Blood 89: Ashton-Key M, Diss TC, Pan L, Du MQ, Isaacson PG (1997) Molecular analysis of T-cell clonality in ulcerative jejunitis and enteropathy-associated T-cell lymphoma. Am J Pathol 151: Bagdi E, Diss TC, Munson P, Isaacson PG (1999) Mucosal intra-epithelial lymphocytes in enteropathy-associated T-cell lymphoma, ulcerative jejunitis, and refractory celiac disease constitute a neoplastic population. 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